CN115124447A

CN115124447A - 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN115124447A
Application number: CN202211037069.2A
Authority: CN
Inventors: 谭光明; 曹燕; 杨柳; 王胜; 尹晓录; 李沛琳
Original assignee: Shandong Chengchuang Blue Sea Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shandong Chengchuang Blue Sea Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-08-29
Filing date: 2022-08-29
Publication date: 2022-09-30

Abstract

本发明提供了一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。

Description

一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

3-氮杂环丁酮是一种在医药合成中有重要用途的杂环化合物，可被用来合成抗癌药物芳基磺酰胺类丙酮酸激酶M2、JAK抑制剂（如巴瑞克替尼）、抗抑郁药物3-氨基氮杂环丁烷及其衍生物、高效杀虫剂螺环异噁唑啉衍生物、抗菌性氨基糖苷类似物等诸多药物，市场应用前景广阔。

因3-氮杂环丁酮性质较活泼，游离态不稳定，一般将其制备成比较稳定的盐酸盐，文献报道3-氮杂环丁酮盐酸盐的合成主要有两种方法：

路线-1：以苄胺或二苯甲胺为起始原料，与环氧氯丙烷反应，然后关环得到N-取代-3-氮杂环丁醇，再用钯碳催化加氢脱除取代基，并与二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）反应，得到N-Boc-3-氮杂环丁醇，然后用三氧化硫/吡啶体系或DMSO/草酰氯体系进行氧化，得到N-Boc-3-氮杂环丁酮，最后用氯化氢脱除Boc保护基，得到3-氮杂环丁酮盐酸盐。该路线有以下缺点：1、在脱除氮原子上的保护基时一般需用钯碳催化加氢，钯碳价格高昂，导致路线成本较高，且催化加氢操作危险性较高，不利于工业化生产；2、氮杂环丁醇氧化步骤需用到三氧化硫/吡啶体系或DMSO/草酰氯体系，气味较大，有较大环保压力；3、在氮杂环丁醇氧化前，为防止氮被氧化，使用了Boc保护基，后续又进行脱除，反应路线较长，增加了生产成本；

路线-2：以1,3-二卤代丙酮为起始原料，先用醇对羰基进行保护，得到缩酮，然后再与胺（如苄胺、氨基甲酸叔丁酯）反应，得到含氮的四元环结构，再脱除氮上的取代基，并使缩酮水解为羰基，即可得到3-氮杂环丁酮盐酸盐。该路线所用起始原料，1,3-二溴丙酮价格较高，且供应商较少，无大规模工业化生产；1,3-二氯丙酮为管制品，属于极高毒性物品，不易采购，且使用时安全风险较大。因此该路线也不适合大规模工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

（1）N-取代-3-氮杂环丁醇的合成：以苄胺（或二苯甲胺）为起始原料，先与环氧氯丙烷进行反应，然后关环得到N-取代-3-氮杂环丁醇；

（2）N-取代-3-氮杂环丁酮的合成：步骤（1）得到的N-取代-3-氮杂环丁醇和氧化试剂经过氧化反应得到N-取代-3-氮杂环丁酮；

（3）3-氮杂环丁酮盐酸盐合成：步骤（2）得到的N-取代-3-氮杂环丁酮与氯甲酸酯反应脱除保护基，得到3-氮杂环丁酮盐酸盐；

上述反应过程如下式所示：

R为氢原子或苄基，当R为氢原子时，则起始原料为苄胺，后续的N-取代基为苄基；当R为苄基时，则起始原料为二苯甲胺，后续的N-取代基为二苯甲基；

步骤（1）中所述苄胺（或二苯甲胺）与环氧氯丙烷反应时，需加入缚酸剂，吸收产生的氯化氢，以促进反应的进行。该缚酸剂可选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等；

步骤（1）中所述苄胺（或二苯甲胺）与环氧氯丙烷反应时，一般需使用溶剂，溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或几种的混合物；

步骤（2）中所述氧化试剂，可选用氯气/氢氧化钠体系、次氯酸钠、次溴酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；

步骤（2）中氧化反应完毕后，需加入还原剂将剩余的氧化试剂去除，避免在后续处理过程中导致产品变质，所述还原剂可选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种；

步骤（3）中所述氯甲酸酯，可选用氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、1-氯乙基氯甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、2-三甲基硅乙基氯甲酸酯中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，通过对合成路线进行改进，成功避免了催化加氢的操作，所用原料、溶剂价廉易得，操作安全简便，未使用剧毒品，有利于环保；制备的产品收率、纯度均较高，适于工业化生产。

具体实施例

下面结合本发明的具体实施例，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整的描述。实施例中的内容不应理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1 以苄胺为起始原料合成3-氮杂环丁酮盐酸盐

步骤（1）N-苄基-3-氮杂环丁醇的合成

向280mL异丙醇中加入70g苄胺、41.6g碳酸钠，搅拌，降温至0~5℃。滴加64.2g环氧氯丙烷，加毕，0~5℃保温反应1小时。升温至回流，反应24小时。过滤，滤液减压蒸干，加入190mL异丙醚，升温至55~60℃，搅拌2小时。降温至0~5℃搅拌析晶2小时。过滤，鼓风烘干，得白色固体97.3g，收率91.2%，纯度99.51%，单杂0.21%；

步骤（2）N-苄基-3-氮杂环丁酮的合成

向450mL乙酸乙酯中加入90g上步所得的N-苄基-3-氮杂环丁醇、0.88g TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物），搅拌，加入695g 10%碳酸氢钠溶液，加毕，降温至0~5℃。滴加878g 10%次氯酸钠溶液，加毕，保温反应5小时。滴加487g 10%亚硫酸钠溶液，加毕，保温反应30分钟。过滤，静置分液，水相用550mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄褐色油状物83.7g，收率94.2%，纯度99.17%，单杂0.31%。直接用于下一步反应；

步骤（3）3-氮杂环丁酮盐酸盐的合成

向350mL 1,2-二氯乙烷中加入70g上步所得的N-苄基-3-氮杂环丁酮，搅拌溶解。控温25~30℃，滴加62.1g1-氯乙基氯甲酸酯，加毕，升温至回流反应6小时。停止反应，减压浓缩至干。加入280mL甲醇，回流反应3小时。停止反应，减压浓缩至干。加入210mL乙酸乙酯，回流2小时。降温至0~5℃，搅拌析晶2小时。过滤，减压烘干，得白色固体42.1g，收率90.1%，纯度99.54%，单杂0.15%。

实施例2 以苄胺为起始原料合成3-氮杂环丁酮盐酸盐

步骤（1）N-苄基-3-氮杂环丁醇的合成

500L反应釜中加入210kg异丙醇、70kg苄胺、42kg碳酸钠，搅拌，降温至0~5℃。滴加64kg环氧氯丙烷，加毕，0~5℃保温反应1小时。升温至回流，反应24小时。过滤，滤液减压蒸干，加入140kg异丙醚，升温至55~60℃，搅拌2小时。降温至0~5℃搅拌析晶2小时。离心过滤，鼓风烘干，得白色固体99.3kg，收率93.1%，纯度99.73%，单杂0.16%；

步骤（2）N-苄基-3-氮杂环丁酮的合成

3000L反应釜中加入400kg乙酸乙酯、99kg N-苄基-3-氮杂环丁醇、1kg TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物），搅拌，加入695kg 10%碳酸氢钠溶液，加毕，降温至0~5℃。滴加878kg 10%次氯酸钠溶液，加毕，保温反应5小时。滴加487kg 10%亚硫酸钠溶液，加毕，保温反应30分钟。过滤，静置分液，水相用500kg乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄褐色油状物92.4kg，收率94.2%，纯度99.31%，单杂0.33%。直接用于下一步反应；

步骤（3）3-氮杂环丁酮盐酸盐的合成

500L反应釜中加入500kg 1,2-二氯乙烷、92kg N-苄基-3-氮杂环丁酮，搅拌溶解。控温25~30℃，滴加81.6kg 1-氯乙基氯甲酸酯，加毕，升温至回流反应6小时。停止反应，减压浓缩至干。加入290kg甲醇，回流反应3小时。停止反应，减压浓缩至干。加入250kg乙酸乙酯，回流2小时。降温至0~5℃，搅拌析晶2小时。离心过滤，减压烘干，得白色固体55.1kg，收率89.8%，纯度99.73%，单杂0.08%。

实施例3 以二苯甲胺为起始原料合成3-氮杂环丁酮盐酸盐

步骤（1）N-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的合成

向360mL异丙醇中加入120g二苯甲胺、41.6g碳酸钠，搅拌，降温至0~5℃。滴加64.2g环氧氯丙烷，加毕，0~5℃保温反应1小时。升温至回流，反应24小时。过滤，滤液减压蒸干，加入280mL异丙醚，升温至55~60℃，搅拌2小时。降温至0~5℃搅拌析晶2小时。过滤，鼓风烘干，得白色固体141.6g，收率90.4%，纯度99.42%，单杂0.23%；

步骤（2）N-二苯甲基-3-氮杂环丁酮的合成

向520mL乙酸乙酯中加入130g上步所得的N-二苯甲基-3-氮杂环丁醇、0.87gTEMPO，搅拌，降温至0~5℃。滴加684g 10%碳酸氢钠溶液，加毕，保温反应15分钟。滴加865g 10%次氯酸钠溶液，加毕，保温反应5小时。滴加480g 10%亚硫酸钠溶液，加毕，保温反应30分钟。过滤，静置分液，水相用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄褐色油状物。加入195mL正己烷，搅拌溶解，降温至0~5℃搅拌析晶2小时。过滤，减压烘干，得白色固体108.2g，收率83.9%，纯度99.25%，单杂0.36%；

步骤（3）3-氮杂环丁酮盐酸盐的合成

向500mL 1,2-二氯乙烷中加入100g上步所得的N-二苯甲基-3-氮杂环丁酮，搅拌溶解。控温25~30℃，滴加60.3g1-氯乙基氯甲酸酯，加毕，升温至回流反应6小时。停止反应，减压浓缩至干。加入400mL甲醇，回流反应3小时。停止反应，减压浓缩至干。加入250mL乙酸乙酯，回流2小时。降温至0~5℃，搅拌析晶2小时。过滤，减压烘干，得白色固体40.6g，收率89.6%，纯度99.57%，单杂0.14%。

实施例4 以二苯甲胺为起始原料合成3-氮杂环丁酮盐酸盐

步骤（1）N-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的合成

1000L反应釜中加入300kg异丙醇、120kg二苯甲胺、42kg碳酸钠，搅拌，降温至0~5℃。滴加64kg环氧氯丙烷，加毕，0~5℃保温反应1小时。升温至回流，反应24小时。过滤，滤液减压蒸干，加入200kg异丙醚，升温至55~60℃，搅拌2小时。降温至0~5℃搅拌析晶2小时。离心过滤，鼓风烘干，得白色固体142.8kg，收率91.2%，纯度99.72%，单杂0.13%；

步骤（2）N-二苯甲基-3-氮杂环丁酮的合成

3000L反应釜中加入500kg乙酸乙酯、142kg N-二苯甲基-3-氮杂环丁醇、1kgTEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物），搅拌，加入750kg 10%碳酸氢钠溶液，加毕，降温至0~5℃。滴加950kg 10%次氯酸钠溶液，加毕，保温反应5小时。滴加525kg 10%亚硫酸钠溶液，加毕，保温反应30分钟。过滤，静置分液，水相用400kg乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄褐色油状物124.4kg，收率88.3%，纯度99.37%，单杂0.35%。直接用于下一步反应；

步骤（3）3-氮杂环丁酮盐酸盐的合成

1000L反应釜中加入750kg 1,2-二氯乙烷、124kg N-二苯甲基-3-氮杂环丁酮，搅拌溶解。控温25~30℃，滴加75kg 1-氯乙基氯甲酸酯，加毕，升温至回流反应6小时。停止反应，减压浓缩至干。加入390kg甲醇，回流反应3小时。停止反应，减压浓缩至干。加入225kg乙酸乙酯，回流2小时。降温至0~5℃，搅拌析晶2小时。离心过滤，减压烘干，得白色固体50.8kg，收率90.4%，纯度99.78%，单杂0.07%。

Claims

1.一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）反应物A与环氧氯丙烷在缚酸剂下进行反应得到N-取代-3-氮杂环丁醇；

（2）步骤（1）得到的N-取代-3-氮杂环丁醇和氧化试剂反应得到N-取代-3-氮杂环丁酮粗品，进一步还原剂除杂；

（3）步骤（2）得到的N-取代-3-氮杂环丁酮与氯甲酸酯反应脱除保护基，得到3-氮杂环丁酮盐酸盐；

其中R为氢原子或苄基，上述反应过程如下式所示。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中缚酸剂选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中氧化试剂，可选用氯气/氢氧化钠体系、次氯酸钠、次溴酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中还原剂可选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种的混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述氯甲酸酯，可选用氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、1-氯乙基氯甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、2-三甲基硅乙基氯甲酸酯中的一种或多种。