CN113929612B

CN113929612B - 一种依托度酸中间体的制备方法

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Publication number: CN113929612B
Application number: CN202010609157.XA
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 张乃华; 鲍广龙
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-06-29
Filing date: 2020-06-29
Publication date: 2024-05-14
Anticipated expiration: 2040-06-29
Also published as: CN113929612A

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依托度酸中间体的制备方法，本发明以7‑乙基吲哚为起始物料与2‑((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯反应后经还原剂还原制得依托度酸重要中间体7‑乙基色醇，不仅避免由于采用2,3‑二氢呋喃或其活性前体3‑乙氧基四氢呋喃作为4‑羟基丁醛的供体，造成生产成本较高的问题，也可避免Fischer Indole合成法制备目标产品，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题，适于工业化生产。

Description

一种依托度酸中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依托度酸中间体的制备方法。

背景技术

依托度酸(Etodolac)是一种强效非甾体抗炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨关节炎等症，具有耐受性好、毒副作用轻、镇痛作用强等特点，本品胃肠道不良反应少，尤其适用于老年患者。该药由美国的AHP Wyeth-Ayesrt公司开发，于1985年首次在英国上市，其化学结构式如下：

目前已经报道的依托度酸的合成方法较多，如美国专利US4585877A及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工,2004,18(5),22-23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005,56(8),1536-1540都以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2,3-二氢呋喃在1,4-二氧六环中回流反应制得7-乙基色醇后，7-乙基色醇再与3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯或3-氧代戊酸甲酯环化制得依托度酸甲酯，最后在碱性条件下水解制得依托度酸，路线如下：

因此，7-乙基色醇作为合成依托度酸的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。对于7-乙基色醇的合成方法目前已有较多的报道，如美国专利US4062869A、US2006166947A1以及文献《7-乙基-1H-吲哚的合成》.江苏化工,1993,21(1),17-19、《7-乙基吲哚的合成》.中国药物化学杂志,1997,7(1),57-59、Heterocycles,2018,96(1),67-73报道以工业生产氯霉素中间体对硝基乙苯的副产物邻硝基乙苯或其下游中间体为原料，经锡粉/盐酸还原得邻乙基苯胺，然后与水合氯醛、盐酸羟胺在酸性条件下形成肟基乙酰胺衍生物，再在浓硫酸中环合得7-乙基吲哚满酮后，用氢化铝锂还原得7-乙基吲哚，最后与草酰氯反应，再经酯化、硼氢化钠还原制得：

但上述工艺不仅合成路线较长，操作不便，整体收率较低，不适宜工业化生产。

中国专利申请CN1740153A及文献《7-乙基色醇的合成新工艺》.高校化学工程学报,2010,24(1),127-131则是先在酸性条件下水解2,3-二氢呋喃得到4-羟基丁醛后，采用“一锅法”与邻乙基苯肼盐反应生成4-羟基丁醛邻乙基苯腙，最后在浓硫酸或乙二醇醚类溶剂条件下Fischer成环后减压蒸馏或通过环己烷重结晶制备得到目标产物：

但上述工艺仍然难以避免Fischer Indole强酸性条件及产品杂质较多的缺陷。

文献Heterocycles,2003,60(5),1095-1110则采用2,3-二氢呋喃的活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，同样无法避免生产成本较高的问题：

文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,Vol.XIV,No.3,1978,411-425则改变策略，在3-取代-7乙基吲哚引入氰基后再水解还原制备：

但该工艺应用剧毒品KCN，操作危险性较大，同时所得氰基取代中间体存在2-位异构体杂质，所得产品纯度较低，难于工业化放大生产。

综上，目前7-乙基色醇的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产7-乙基色醇的反应路线仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有7-乙基色醇制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的7-乙基色醇的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：

一种7-乙基色醇的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤1：室温，将化合物SM-1即7-乙基吲哚、化合物SM-2即2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯、氧化剂加入反应溶剂中，控温回流至反应结束后经后处理制得中间体化合物II；

步骤2：室温，将中间体II加入反应溶剂中，控温加入还原剂，控温至反应结束经后处理得7-乙基色醇。

优选方案，步骤1中所述的氧化剂为过氧化双十二酰(DLP)，过氧化氢，过氧化二异丙苯，过氧化叔丁醇(TBHP)，过氧化二叔丁基(DTBP)中的一种或其组合，其中特别优选过氧化双十二酰。

优选方案，步骤1中所述的反应溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、三氯乙烯、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选1,2-二氯乙烷。

优选方案，步骤1中所述的SM-1、SM-2、氧化剂的投料摩尔比为1：1.2～2.2：1.2～2.0，其中特别优选1：1.6：1.6。

在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，步骤1中所述的后处理步骤为：将反应液降温至室温，加入纯化水，二氯甲烷萃取，有机相经饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体II。

优选方案，步骤2中所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。

优选方案，步骤2中所述还原剂为四氢铝锂、三乙基硼氢化锂、硼氢化钠/ZnCl₂、二异丁基氢化铝中的一种或其组合，其中特别优选四氢铝锂。

优选方案，步骤2中所述的中间体I与还原剂的投料摩尔比为1：1.0～2.0，其中特别优选1：1.2。

优选方案，步骤2中所述的加入还原剂时控制的温度为0～10℃；所述反应温度为20～50℃。

优选方案，在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，步骤2中所述的后处理步骤为：1、以四氢铝锂为还原剂的将反应液降温至0～10℃，加入预冷0～10℃的饱和氯化铵水溶液，搅拌0.5～1h后过滤，滤液二氯甲烷萃取，有机相经纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品；2、其他还原剂将反应液降至室温，加入二氯甲烷萃取，有机相经纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品。

本发明的有益效果：

1.本发明提供了一种新的依托度氨酸中间体7-乙基色醇的制备方法，以7-乙基吲哚为起始物料与2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯反应后经还原剂还原制得7-乙基色醇，不仅避免由于采用2,3-二氢呋喃或其活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，造成生产成本较高的问题，也可避免Fischer Indole合成法制备目标产品，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题；

2.同时也有效避免危险性较高的剧毒品KCN的使用，提高了操作安全性，并且目标产品不需要减压分馏操作提纯，简化了生产操作，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

本发明采用HPLC测定7-乙基色醇的纯度，色谱条件如下：

色谱柱：Hypersil BDS-C₁₈柱(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱；

流动相：流动相A：0.1％(ml/ml)磷酸溶液，流动相B：乙腈：甲醇(95：5)，梯度洗脱；

柱温：25℃；

检测波长：210nm；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μl；

洗脱梯度如表1所示，其中，7-乙基色醇的保留时间约在26.343min左右。

表1洗脱梯度表

对本发明得到的7-乙基色醇化合物结构确证如下：

ESI-HRMS(m/z)：190.1234[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.51(s,1H),7.36～7.25(m,1H),7.20(s,1H),7.17～7.01(m,2H),3.76(t,J＝7.6Hz,2H),3.03～2.62(m,4H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ140.05,128.83,128.16,124.02,119.34,119.30,118.06,112.27,61.34,30.58,27.40,13.43.

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

化合物II的制备

实施例1

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，33.17g，0.16mol)、过氧化双十二酰(DLP，63.78g，0.16mol)加入1,2-二氯乙烷(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率98.6％，HPLC纯度99.89％。

实施例2

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，24.87g，0.12mol)、过氧化氢(35％，15.54g，0.16mol)加入1,2-二氯乙烷(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率95.3％，HPLC纯度99.78％。

实施例3

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，45.82g，0.22mol)、过氧化二异丙苯(43.26g，0.16mol)加入1,2-二氯乙烷(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率93.6％，HPLC纯度99.72％。

实施例4

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，20.83g，0.1mol)、过氧化叔丁醇(14.42g，0.16mol)加入1,2-二氯乙烷(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率86.6％，HPLC纯度99.65％。

实施例5

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，49.99g，0.24mol)、过氧化二叔丁基(23.40g，0.16mol)加入1,2-二氯乙烷(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率84.5％，HPLC纯度99.60％。

实施例6

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，33.17g，0.16mol)、过氧化双十二酰(DLP，47.83g，0.12mol)加入氯仿(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)提取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率95.4％，HPLC纯度99.78％。

实施例7

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，33.17g，0.16mol)、过氧化双十二酰(DLP，79.72g，0.2mol)加入四氢呋喃(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)、加入二氯甲烷(200ml×2)，分液取有机相，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率94.6％，HPLC纯度99.72％。

实施例8

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，33.17g，0.16mol)、过氧化双十二酰(DLP，39.86g，0.1mol)加入三氯乙烯(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，加入二氯甲烷(200ml×2)，分液取有机相，合并有机相，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率86.1％，HPLC纯度99.65％。

实施例9

室温，将7-乙基吲哚(SM-1，14.52g，0.1mol)、2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯(SM-2，33.17g，0.16mol)、过氧化双十二酰(DLP，87.70g，0.22mol)加入1,4-二氧六环(250ml)中，控温回流反应至结束后，将反应液降温至室温，加入纯化水(500ml)，加入二氯甲烷(200ml×2)，分液取有机相，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I，收率84.5％，HPLC纯度99.55％。

化合物I的制备

实施例10

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温0～10℃加入LiAlH₄(4.55g，0.12mol)，加毕，控温30～35℃至反应结束后，将反应液降温至0～10℃，加入预冷0～10℃的饱和氯化铵水溶液(100ml)，搅拌0.5～1h后垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率96.5％，HPLC纯度99.92％。

实施例11

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入2-甲基四氢呋喃(200ml)中，控温0～10℃加入LiAlH₄(3.04g，0.1mol)，加毕，控温30～35℃至反应结束后，将反应液降温至0～10℃，加入预冷0～10℃的饱和氯化铵水溶液(100ml)，搅拌0.5～1h后垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率93.2％，HPLC纯度99.82％。

实施例12

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入异丙醚(200ml)中，控温0～10℃加入LiAlH₄(7.59g，0.2mol)，加毕，控温30～35℃至反应结束后，将反应液降温至0～10℃，加入预冷0～10℃的饱和氯化铵水溶液(100ml)，搅拌0.5～1h后垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率91.2％，HPLC纯度99.72％。

实施例13

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入甲基叔丁基醚(200ml)中，控温0～10℃加入LiAlH₄(8.35g，0.22mol)，加毕，控温30～35℃至反应结束后，将反应液降温至0～10℃，加入预冷0～10℃的饱和氯化铵水溶液(100ml)，搅拌0.5～1h后垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率85.5％，HPLC纯度99.62％。

实施例14

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温0～10℃加入三乙基硼氢化锂(12.71g，0.12mol)，加毕，控温20～25℃至反应结束后，加入二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率92.2％，HPLC纯度99.84％。

实施例15

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温0～10℃加入三乙基硼氢化锂(12.71g，0.12mol)，加毕，控温20～25℃至反应结束后，加入二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率91.2％，HPLC纯度99.84％。

实施例16

室温，将中间体II(23.13g，0.1mol)，ZnCl₂(16.36g，0.12mol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温0～10℃加入硼氢化钠(4.54g，0.12mol)，ZnCl₂(13.63g，0.1mol)加毕，控温45～50℃至反应结束后，将反应液降温至室温，加入二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相经纯化水(100ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率89.3％，HPLC纯度99.74％。

Claims

1.一种依托度酸中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

步骤1：室温，将化合物SM-1即7-乙基吲哚、化合物SM-2即2-((乙氧基碳硫基)硫基)乙酸乙酯、氧化剂加入反应溶剂中，控温回流至反应结束后经后处理得中间体化合物II；

步骤2：室温，将中间体II加入反应溶剂中，控温0~10℃加入还原剂，控温20~50℃至反应结束，经后处理得7-乙基色醇；

其合成路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的氧化剂为过氧化双十二酰，过氧化氢，过氧化二异丙苯，过氧化叔丁醇，过氧化二叔丁基中的一种或其组合。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的SM-1、SM-2、氧化剂的投料摩尔比为1：1.2~2.2：1.2~2.0。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应溶剂为氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、1,4-二氧六环中的一种或其组合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述还原剂为四氢铝锂、三乙基硼氢化锂、硼氢化钠/ZnCl₂、二异丁基氢化铝中的一种或其组合。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的中间体II与还原剂的投料摩尔比为1：1.0~2.0。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或其组合。