CN111978270A - 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑烷基‑[1,3,4]‑噁二唑‑2‑甲酸酯的合成方法，所述方法包括：烷基酰肼与乙醛酸酯经缩合反应，得到酰腙中间体，然后再与卤代试剂在碱存在下发生卤代、关环反应，得到目标产物5‑烷基‑[1,3,4]‑噁二唑‑2‑甲酸酯。本发明的5‑烷基‑[1,3,4]‑噁二唑‑2‑甲酸酯的合成方法，通过对合成路线进行改进，成功避免了剧毒、易爆危险化学原料的使用，所用原料、溶剂价廉易得，操作安全简便，且路线新颖，产品收率、纯度均较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法。
背景技术
5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯（化合物-1）是一类杂环化合物，在医药合成中有重要的用途。如Merck公司申请的国际专利WO2006/060712A2中描述5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯可在乙醇/水中用氢氧化钾水解，得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸钾，该化合物可用于合成HIV整合酶抑制剂（如Raltegravir）。
文献报道5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯（化合物-1）的合成主要有两种方法，一种是5-取代四氮唑脱除氮气、重排得到（路线-1），另一种是N,N’-二酰基肼脱水环合得到（路线-2）。
路线-1是以腈和叠氮化钠或叠氮化铵为起始原料，在高温下反应得到5-取代四氮唑，再用草酰氯单烷基酯对四氮唑环进行酰胺化，然后经脱氮气、重排得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯。叠氮化物为高毒、易爆化学品，四氮唑类化合物也有潜在的爆炸危险，这导致该路线有严重的安全隐患，工业化生产的安全管理成本和风险都很高。
路线-2是以酰肼和草酰氯单烷基酯或酰氯和草酸单烷酯酰肼为起始原料，经缩合反应得到N,N’-二酰基肼，然后脱水环合得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯。该路线在制备N,N’-二酰基肼时，极易产生杂质，且难以去除，会影响目标产物的质量。缩合、环合两步反应均需用到酰氯类化合物，会产生大量酸性气体，易对设备造成腐蚀，环保压力较大，而且反应收率较低，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，该方法操作简单，反应条件温和，产品收率、纯度较高，适合于工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）酰腙中间体（化合物-2）的合成：以烷基酰肼（化合物-3）和乙醛酸酯（化合物-4）为起始原料，在溶剂中经缩合反应得到酰腙中间体。
其中所述酰腙中间体（化合物-2）的结构为
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基；
所述烷基酰肼（化合物-3）的结构为
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基；
所述乙醛酸酯（化合物-4）的结构为
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基；
（2）5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯（化合物-1）的合成：将得到的酰腙中间体在碱存在下与卤代试剂发生卤代、关环反应，得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯。
其中所述5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯（化合物-1）的结构为
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基
上述反应过程如下式所示：
步骤（1）中，烷基酰肼和乙醛酸酯的摩尔比为1.0：0.5~2.0，优选为1.0：0.8~1.2。
烷基酰肼（化合物-3）中的R1为C1-C6的任一烷基，优选为，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基，进一步优选为甲基、异丙基、叔丁基。
乙醛酸酯（化合物-4）中的R2为C1-C6的任一烷基，优选为，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基，进一步优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
步骤（1）中，缩合反应温度为0~100℃，可根据乙醛酸酯、溶剂的选择而变化，进一步优选为20~80℃。反应温度高低对于产品纯度、收率无明显影响，但对反应时间有着显著影响。
步骤（1）中，步骤（1）中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯中的一种或多种。优选为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
步骤（2）中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU（1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯）中的一种或几种组成的混合体系。优选为碳酸钾、三乙胺。
步骤（2）中，卤代试剂为氯胺T、NCS（N-氯代丁二酰亚胺）、溴、三氯异氰尿酸、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种。优选为N-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸。
步骤（2）中，酰腙中间体、碱、卤代试剂的摩尔比为1.0：1.0~3.0：0.8~2.0，优选为1.0：1.3~2.0：0.9~1.5。
步骤（2）中，反应温度为-30~30℃，优选为-10~10℃。
步骤（2）中，溶剂可选自下列之一：乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷，或者几种上述溶剂不同比例组成的混合体系。优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或多种。
所述步骤（2）反应完毕后，需加入还原剂，将过量的卤代试剂去除，所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或保险粉中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，通过对合成路线进行改进，成功避免了剧毒、易爆危险化学原料的使用，所用原料、溶剂价廉易得，操作安全简便，且路线新颖，产品收率较高、纯度可达到99%以上，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将50g乙酰肼加入到400mL乙醇中，搅拌溶解。加入152g 50%乙醛酸乙酯，室温反应过夜，停止反应。减压浓缩至干，加入500mL水，搅拌析晶1小时。过滤，烘干，得白色的酰腙中间体（R1=CH3，R2=C2H5）98.9g，收率92.7%，纯度99.7%。
实施例2
将50g乙酰肼加入到400mL乙醇中，搅拌溶解。加入152g 50%乙醛酸乙酯，升温至回流。反应2小时，停止反应。减压浓缩至干，加入500mL水，搅拌析晶1小时。过滤，烘干，得白色的酰腙中间体（R1=CH3，R2=C2H5）97.8g，收率91.6%，纯度99.7%。
实施例3
将50g乙酰肼加入到400mL乙醇中，搅拌溶解。加入193.5g 50%乙醛酸正丁酯，升温至回流。反应2小时，停止反应。减压浓缩至干，加入500mL水，搅拌析晶1小时。过滤，烘干，得白色的酰腙中间体（R1=CH3，R2=C4H9）114g，收率90.6%，纯度99.6%。
实施例4
将50g酰腙中间体（R1=CH3，R2=C2H5）加入到250mL乙酸乙酯中，降温至-5℃。加入65.4g碳酸钾，分批加入29.4g三氯异氰尿酸，控温-5~5℃保温反应。约1.5小时，反应完毕。加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌反应30分钟。分液，乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物。加入20mL乙酸乙酯、160mL石油醚，搅拌析晶4小时。过滤，烘干，得类白色固体状的5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸乙酯42.5g，收率86%，纯度99.3%。
实施例5
将50g酰腙中间体（R1=CH3，R2=C2H5）加入到250mL二氯甲烷中，降温至-5℃。加入64g三乙胺，分批加入29.4g三氯异氰尿酸，控温-5~5℃保温反应。约1.5小时，反应完毕。加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟，分液，二氯甲烷层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物。加入20mL乙酸乙酯、160mL石油醚，搅拌析晶4小时。过滤，烘干，得类白色固体状的5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸乙酯40.8g，收率82.6%，纯度99.1%。
实施例6
将50g酰腙中间体（R1=CH3，R2=C2H5）加入到250mL乙酸乙酯中，降温至-5℃。加入65.4g碳酸钾，分批加入67.5gN-溴代丁二酰亚胺，控温-5~5℃保温反应。约2小时，反应完毕。加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟，分液，乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物。加入20mL乙酸乙酯、160mL石油醚，搅拌析晶4小时。过滤，烘干，得类白色固体状的5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸乙酯41g，收率83%，纯度99.4%。
Claims (10)
1.一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）酰腙中间体的合成：以烷基酰肼和乙醛酸酯为起始原料，在溶剂中经缩合反应得到酰腙中间体；
其中，所述酰腙中间体的结构式为：
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基；
所述烷基酰肼（化合物-3）的结构式为：
上式中，R1为C1-C6的任一烷基；
所述乙醛酸酯的结构式为：
上式中，R2为C1-C6的任一烷基；
（2）5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成：将得到的酰腙中间体在碱存在下与卤代试剂在溶剂中发生卤代、关环反应，得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯；
其中，所述5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的结构式为：
上式中，R1、R2为C1-C6的任一烷基。
2.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述烷基酰肼和乙醛酸酯的摩尔比为1.0：0.5~2.0。
3.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述缩合反应温度为0~100℃。
4.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯中的一种或多种；优选为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种；优选为碳酸钾、三乙胺。
6.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述卤代试剂为三氯异氰尿酸、氯胺T、N-氯代丁二酰亚胺、溴、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种；优选为N-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸。
7.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述酰腙中间体、碱、卤代试剂的摩尔比为1.0：1.0~3.0：0.8~2.0。
8.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷中的一种或多种；优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应温度为-30~30℃，优选为-10~10℃。
10.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）反应完毕后，需加入还原剂，将过量的卤代试剂去除，所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或保险粉中的一种或多种。
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