CN106916116A - 一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法 - Google Patents

一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法，以2,3‑二氯苯酚为原料，经过甲基化保护酚羟基，傅克酰基化，脱甲基保护基，亲核取代、酯水解，羟醛缩合及脱水反应得到中间体5，然后与取代胺肟发生成环反应得到目标产物6r、6s、6u。本发明反应条件温和，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，收率和纯度都较高，易于进行工业化生产。

Description

一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保 制备方法
技术领域
本发明涉及一种高收率的含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
抗肿瘤候选药物含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)是从设计合成的100多个化合物中，筛选出的有苗头的化合物，经过体内抗肿瘤活性研究和初步药物代谢动力学研究，具有良好的成药性，因此很有必要确定一条高收率6r、6s、6u的环保制备路线。
文献Novel Oxadiazole Analogues Derived from Ethacrynic Acid:Design,Synthesis,and Structure-ActivityRelationships in Inhibiting the Activity ofGlutathione S-Transferase P1-1and Cancer CellProliferation.(J.Med.Chem.2010,53,1015–1022.)及中国专利CN101108832A中公开了6r、6s、6u等系列化合物的制备方法。其合成路线如下：
该路线是以含有不同取代基的中间体1为原料羰基临位引入亚甲基得到中间体2，羧基酰化得中间体5，再与含不同取代基的胺肟4成环得目标产物6。此路线引入亚甲基的反应操作繁琐，成环反应收率较低(6r、6s、6u成环反应步骤的收率分别为52.9％、67.2％、51.8％)，并且此两步反应都需要柱层析纯化产品，不利于大量合成。
另外2012年山东大学硕士毕业论文抗肿瘤候选药物L16原料药制备、结构确证及质量研究中公开了6r的合成方法。合成路线如下：
该路线是以2,3-二氯苯酚1为原料，引入甲基保护酚羟基得2，经过傅克酰基化和脱甲基保护基得3，与溴乙酸乙酯经过亲核取代反应和酯的水解得4，经过曼尼希反应及消除反应得5，与二氯亚砜反应得到酰氯中间体6，与乙酰胺肟环合获得目标产物L16，即6r。
经我们实验验证，发现以上路线主要存在以下三个问题：
(1)由中间体2到3的步骤中产生了大量副产物a：丁酸-(4-丁酰基-2,3-二氯苯基)酯；
(2)由中间体4到5的步骤操作繁琐，反应过程中需要用水泵抽真空，不方便操作，不利于大量制备；(3)中间体6和8生成终产物的步骤中使用了吡啶和甲苯做溶剂，沸点分别为115℃和110℃，难以减压蒸除，另外吡啶有强烈的恶臭气味，对环境不友好，对操作者不利，而且收率比较低，约为55.8％，不利于大量制备。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，该工艺路线简捷，反应条件温和，综合收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，步骤如下：
(A)酚羟基的保护：2,3-二氯苯酚(1)与硫酸二甲酯反应得到2,3-二氯苯甲醚(2)；
(B)傅克酰基化、脱甲基保护基：2,3-二氯苯甲醚(2)与正丁酰氯反应再脱酚羟基上的甲基保护基得到2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)；
(C)亲核取代、酯水解：2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)与溴乙酸乙酯反应再水解乙酯得到2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸(4)；
(D)羟醛缩合、脱水：2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸与多聚甲醛发生羟醛缩合反应再脱去一分子的水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)；
(E)中间体取代胺肟的合成：乙腈、苯甲腈、对三氟甲基苯腈分别与盐酸羟胺反应得到中间体乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)。
(F)羧基活化、成环：草酰氯活化2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酰氯，再分别于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)反应生成5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
根据本发明优选的，上述所述步骤(A)中酚羟基保护具体步骤为：将2,3-二氯苯酚放于反应瓶中，加溶剂溶解，加碱，磁力搅拌30min，再用恒压滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3-二氯苯酚、碱、硫酸二甲酯三者的摩尔比为1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol 2,3-二氯苯酚加入溶剂的体积为0.8～1mL，升温至50～60℃回流2.5～3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯体积份数比＝5:1，Rf＝0.8，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，减压蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液各洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯苯甲醚。
进一步优选的，
上述步骤(A)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾，优选为碳酸钾。
上述步骤(A)中，所述的溶剂选自甲苯、丙酮，优选为丙酮。
根据本发明优选的，上述所述步骤(B)中傅克酰基化、脱甲基保护基具体步骤为：将步骤(A)所得的产物2,3-二氯苯甲醚放于反应瓶中，加溶剂二氯甲烷溶解，冰浴降温至0℃，加入催化剂三氯化铝，磁力搅拌0.5h～1h，用恒压滴液漏斗缓慢滴入正丁酰氯，其中2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1～3:1～3，每1mmol2,3-二氯苯甲醚加入二氯甲烷的体积为1～1.5mL，冰浴条件下反应0.5h～1h，升至室温反应2.5h～3h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复蒸除两次；
再加入二氯甲烷做溶剂，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1～3，每1mmol原料加入的二氯甲烷的体积为0.8～1mL，升温至40～50℃反应3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的体积为2～3mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。
进一步优选的，
上述步骤(B)中，所述2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1.05:1.05。
上述步骤(B)中，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1.05。
根据本发明优选的，上述所述步骤(C)中亲核取代、酯水解的具体步骤为：将步骤(B)所得的产物2,3-二氯-4-丁酰基苯酚放于反应瓶中，加丙酮溶解，依次加入碳酸钾、碘化钾，室温下搅拌0.5～1h，滴加溴乙酸乙酯，其中2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1～3:0.1～0.2:1～3，每1mmol2,3-二氯-4-丁酰基苯酚加入丙酮的体积为1.0～1.2mL，升温至50～60℃反应4～5h，蒸除丙酮，加乙酸乙酯，再用水洗涤有机相两次，减压蒸除溶剂，再加乙醇溶解，加水和氢氧化钾，其中原料与氢氧化钾的摩尔比为1:2～4，每1mmol原料加乙醇0.6～0.8mL、水0.6～0.8mL，室温反应2～3h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出有大量沉淀，过滤，干燥得2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸。
进一步优选的，
上述步骤(C)中，所述2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1.1:0.2:1.1。
上述步骤(C)中，所述2,3-二氯-4-丁酰基苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:2。
根据本发明优选的，上述所述步骤(D)中，羟醛缩合、脱水反应的具体步骤为：将步骤(C)所得的产物2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸放于反应瓶中，50％的乙醇水溶液做溶剂，依次入碳酸钾、多聚甲醛，其中2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸、碳酸钾和多聚甲醛三者的摩尔比为1:2～3:2～3，每1mmol原料加溶剂1.5～2mL，80～90℃反应8～10h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出大量沉淀，过滤，干燥，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸。
进一步优选的，
上述步骤(D)中，所述2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸、碳酸钾和多聚甲醛三者的摩尔比为1:2:2。
根据本发明优选的，上述所述步骤(E)的具体步骤为：
乙酰胺肟的合成：将盐酸羟胺放于反应瓶中，加入80％的乙醇水溶液做溶剂，加碳酸钾搅拌至气泡产生完全，加入乙腈，其中盐酸羟胺、碳酸钾、乙腈三者的摩尔比为1:1:0.8～2，每1mmol乙腈加入溶剂0.8～1.0mL，升温至70～80℃，反应8～10h，趁热抽滤，减压蒸除溶剂，再用乙醇重结晶，干燥，得乙酰胺肟(r)；
苯甲酰胺肟的合成：将苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为1.0～1.5mL，升温至60℃反应1～2h，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)；
对三氟甲基苯甲酰胺肟的合成：将对三氟甲基苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中对三氟甲基苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为0.5～0.8mL，室温反应0.5～1h，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(u)。
根据本发明优选的，上述所述步骤(F)的具体步骤为：
将步骤(D)的产物2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸放于反应瓶中，二氯甲烷做溶剂，滴入草酰氯，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、草酰氯的摩尔比为1:1.5～3，每1mmol2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸加入二氯甲烷2.0～3.0mL，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，0.5h后，减压蒸除溶剂，加入丙酮溶解待用；
将步骤(E)所得产物取代胺肟放于反应瓶中，丙酮做溶剂，加入碳酸钾，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、取代胺肟、碳酸钾三者的摩尔比为1:1.1:2，每1mmol取代胺肟加入丙酮1.0～3.0mL，室温搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液，室温下反应2～3h，升温至55～60℃反应5～6h，降至室温，蒸除丙酮，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，分去水相，有机相分别用水、饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得白色固体。用石油醚/乙酸乙酯重结晶得5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
发明详述：
本发明是以2,3-二氯苯酚为原料，经过甲基化保护酚羟基，傅克酰基化，脱甲基保护基，亲核取代、酯水解，羟醛缩合及脱水反应得到中间体5，然后与取代胺肟发生成环反应得到目标产物6r、6s、6u。
(1)2,3-二氯-4-丁酰基苯酚的制备
按照原有方法，会产生大量副产物丁酸-(4-丁酰基-2,3-二氯苯基)酯(a)，经我们分析和实验证明，过量的丁酰氯与产物2,3-二氯-4-丁酰基苯酚发生了取代反应生成了副产物a，因此我们减少加入丁酰氯的量，严格控制2,3-二氯苯甲醚与丁酰氯的摩尔比为1:1.05，另外2,3-二氯苯甲醚与傅克反应的催化剂三氯化铝和脱甲基保护基的三氯化铝的摩尔比由1:3:3调整为1:1.1:1.1，既避免了副产物a的产生，也节省了三氯化铝的用量，产率高后处理简单。(具体实验方法见实施例2)
(2)2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸的制备
按照原有方法，使用了曼尼希反应然后进行消除反应，操作繁琐，反应过程中需要用水泵抽真空，操作起来不方便，不利于大量制备。所以我们采用原料与多聚甲醛发生羟醛缩合经中间体2-(2,3-二氯-4-(2-(羟甲基)丁酰基)苯氧基)乙酸(β羟基化合物)，再脱水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸，乙醇、水做溶剂，无机碱碳酸钾做催化剂，然后用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶，产率高，操作简便易行。(具体实验方法见实施例4)
(3)5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制备
按照原有方法，使用了吡啶和甲苯做溶剂，沸点分别为115℃和110℃，难以减压蒸除，另外吡啶有强烈的恶臭气味，对环境不友好，对操作者不利，收率比较低(约为55.8％)，不利于大量制备。我们首先用草酰氯把2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸的羧基进行活化，变成酰氯，然后分别于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)在溶剂丙酮中以碳酸钾做催化剂得到终产物，再用乙酸乙酯、石油醚重结晶得到高纯度的产品。产率高，产品纯度高，也避免了使用吡啶这种有恶臭气味的溶剂。(具体实验方法见实施例8/9/10)
本发明上述制备方法中所涉及的化合物的结构式及合成路线如下：
本发明的有益效果：
本发明的以2,3-二氯苯酚为原料，经过酚羟基的保护，傅克酰基化、脱酚羟基保护基，亲核取代、酯水解，成环得到6r、6s、6u。反应条件温和，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，易于进行工业化生产，收率和纯度都较高,6r、6s、6u的整体收率分别约为45.2％、50.8％、56.7％，HPLC纯度分别为99.1％、99.2％、99.3％。(具体实验方法见以下实施例)
具体实施方式
实施例1：2,3-二氯苯甲醚(2)的制备
将2,3-二氯苯酚(20.0g，122.7mmol)置于反应瓶中，加丙酮120mL溶解，加碳酸钾(18.7g，135.0mmol)，磁力搅拌0.5h，再用恒压滴液漏斗缓慢滴加硫酸二甲酯(17.0g，135.0mmol)，升温至60℃回流3h，TLC检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.8)，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠各洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯苯甲醚。
2,3-二氯苯甲醚：无色油状物；21.5g，收率99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.89(s,3H).
实施例2：2，3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)的制备
将2,3-二氯苯甲醚(21.2g，120mmol)放于反应瓶中，加二氯甲烷120mL溶解，冰浴降温至0℃，加入三氯化铝(16.8g，126mmol)，磁力搅拌0.5h，用恒压滴液漏斗缓慢滴入正丁酰氯(13.4g，126mmol)，冰浴条件下反应0.5h，升至室温反应2.5h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复减压蒸除两次。再依次加入二氯甲烷120mL、三氯化铝(13.4g，126mmol)，升温至40℃反应3h，TLC检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6)，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水240mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。
2,3-二氯-4-丁酰基苯酚：白色固体；25.1g，收率89.7％；mp:109～112℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),2.87(t,J＝7.1Hz,2H),1.60(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3：2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸(4)的制备
将2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(26.0g，111.5mmol)放于反应瓶中，加丙酮120mL溶解，依次加入碳酸钾(16.9g，122.7mmol)、碘化钾(3.7g，22.3mmol)，磁力搅拌0.5h，滴加溴乙酸乙酯(20.5g，122.7mmol)，升温至60℃反应4h，降至室温，蒸除丙酮，加入水和乙酸乙酯，分离水相，再用水洗有机相两次，减压蒸除溶剂得油状物，再加乙醇80mL溶解，依次加入水80mL、氢氧化钾(12.5g，223.0mmol)，室温反应2h，减压蒸除乙醇，滴加浓盐酸至pH＝1，有大量白色固体析出，过滤，干燥得2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸。
2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸：白色固体；30.8g，收率95.0％；mp：99～102℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,2H),2.89(t,J＝7.1Hz,2H),1.60(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例4：2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)的制备
将2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸(30.0g，103.1mmol)放于反应瓶中，加乙醇100mL、水100mL溶解，依次加入碳酸钾(28.5g，206.2mmol)、多聚甲醛(6.2g，206.2mmol)，90℃反应10h，降至室温，减压蒸除乙醇，滴加浓盐酸至pH＝1，有白色沉淀析出，抽滤，干燥，得2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸粗品，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色粉末。
2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸：白色粉末；25.2g，收率80.5％；mp:121～123℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.57(s,1H),4.86(s,2H),2.37(q,J＝7.3Hz,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5：乙酰胺肟(r)的制备
将盐酸羟胺(10.0g，144.0mmol)放于反应瓶中，加入80％的乙醇水溶液80mL，加碳酸钾(20.0g，144.0mmol)搅拌至气泡产生完全，加入乙腈(5.91g，144.0mmol)，升温至80℃，反应10h，趁热抽滤，减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶得乙酰胺肟(r)。
乙酰胺肟：白色固体；6.12g，收率82.6％；mp:128～132℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),5.34(s,2H),1.62(s,3H).
实施例6：苯甲酰胺肟(s)的制备
将苯甲腈(3.1g，30.0mmol)放于反应瓶中，加入甲醇40mL，依次加入盐酸羟胺(4.2g，60.0mmol)、三乙胺(6.1g，60.0mmol)，升温至60℃反应1h，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分离有机相，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)。
苯甲酰胺肟：白色固体；3.68g，收率90.0％；mp：72～75℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.40–7.33(m,3H),5.81(s,2H).
实施例7：对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)的制备
将对三氟甲基苯甲腈(3.4g，20.0mmol)放于反应瓶中，加入甲醇30mL，依次加入盐酸羟胺(2.8g，40.0mmol)、三乙胺(4.0g，40.0mmol)，室温0.5h，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯得对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)。
对三氟甲基苯甲酰胺肟：白色固体；3.92g，收率96.0％；mp：125-128℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),6.00(s,2H).
实施例8：5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)的制备
将2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(6.1g，20.1mmol)放于反应瓶中，加入二氯甲烷40mL溶解，滴入草酰氯(5.1g，40.2mmol)，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温下0.5h后，减压蒸除溶剂和剩余的草酰氯，得浅黄色油状物，加入丙酮20mL溶解待用；
将乙酰胺肟(1.6g，22.1mmol)放于反应瓶中，加入丙酮20mL溶解，加入碳酸钾(5.5g，40.2mmol)，室温搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室温下反应3h，升温至60℃反应5h，降至室温，蒸除丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分离水相，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水、饱和氯化钠溶剂各洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得终产物6r精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑：类白色粉末；5.53g，收率80.6％；HPLC纯度99.1％；mp:80-82℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.09(t,J＝1.4Hz,1H),5.72(s,2H),5.59(s,1H),2.39(d,J＝3.2Hz,5H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ195.48,174.47,167.67,155.18,149.74,133.72,130.13,130.02,128.01,121.75,112.73,62.39,23.36,12.81,11.54.
实施例9：5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)的制备
将2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(1.0g，3.3mmol)放于反应瓶中，加入二氯甲烷10mL溶解，滴入草酰氯(0.84g，6.6mmol)，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温下0.5h后，减压蒸除溶剂和剩余的草酰氯，得浅黄色油状物，加入丙酮10mL溶解待用；
将苯甲酰酰胺肟(0.49g，3.6mmol)放于反应瓶中，加入丙酮10mL溶解，加入碳酸钾(0.91g，6.6mmol)，室温搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室温下反应3h，升温至60℃反应5h，降至室温，蒸除丙酮，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分离水相，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，水、饱和氯化钠溶液各洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得终产物6s精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑：白色固体；1.11g，收率83.1％；HPLC纯度99.2％；mp：82-84℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.64--7.56(m,3H),7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz,1H)6.09(s,1H),5.84(s,2H),5.60(s,1H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ195.48,175.32,168.29,155.22,149.73,133.83,132.30,130.15,130.05,129.82(2C),128.06,127.57(2C),126.15,121.86,112.91,62.73,23.36,12.81.
实施例10：5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制备
将2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(1.0g，3.3mmol)放于反应瓶中，加入二氯甲烷10mL，滴入草酰氯(0.84g，6.6mmol)，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温下0.5h后，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，加入丙酮10mL溶解待用；
将对三氟甲基苯甲酰胺肟(0.74g，3.6mmol)放于反应瓶中，加入丙酮10mL溶解，加入碳酸钾(0.91g，6.6mmol)，室温下搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室温下反应3h，升温至60℃反应5h，降至室温，蒸除丙酮，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分离水相，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，水、饱和氯化钠溶液各洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得终产物6u精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑：白色固体；1.35g，收率87.0％；HPLC纯度：99.3％；mp：112-114℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz，1H),7.43(d,J＝8.7Hz，1H),6.09(s,1H),5.88(s,2H),5.60(s,1H),2.38(s,2H),1.09(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ195.46,175.88,167.36,155.18,149.74,133.86,132.57,132.25,131.93,131.61,130.14,130.05,130.01,128.47,128.30,128.05,126.86,126.83,126.79,126.75,125.60,122.89,121.85,112.93,62.74,23.35,12.80.

Claims (10)

1.一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，步骤如下：
(A)酚羟基的保护：2,3-二氯苯酚(1)与硫酸二甲酯反应得到2,3-二氯苯甲醚(2)；
(B)傅克酰基化、脱甲基保护基：2,3-二氯苯甲醚(2)与正丁酰氯反应再脱酚羟基上的甲基保护基得到2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)；
(C)亲核取代、酯水解：2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)与溴乙酸乙酯反应再水解乙酯得到2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸(4)；
(D)羟醛缩合、脱水：2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸与多聚甲醛发生羟醛缩合反应再脱去一分子的水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)；
(E)中间体取代胺肟的合成：乙腈、苯甲腈、对三氟甲基苯腈分别与盐酸羟胺反应得到中间体乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)；
(F)羧基活化、成环：草酰氯活化2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酰氯，再分别于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)反应生成5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
2.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中酚羟基保护具体步骤为：将2,3-二氯苯酚放于反应瓶中，加溶剂溶解，加碱，磁力搅拌30min，再用恒压滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3-二氯苯酚、碱、硫酸二甲酯三者的摩尔比为1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol 2,3-二氯苯酚加入溶剂的体积为0.8～1mL，升温至50～60℃回流2.5～3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯体积份数比＝5:1，Rf＝0.8，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，减压蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液各洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯苯甲醚。
3.如权利要求2所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾，优选为碳酸钾；所述的溶剂选自甲苯、丙酮，优选为丙酮。
4.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中傅克酰基化、脱甲基保护基具体步骤为：将步骤(A)所得的产物2,3-二氯苯甲醚放于反应瓶中，加溶剂二氯甲烷溶解，冰浴降温至0℃，加入催化剂三氯化铝，磁力搅拌0.5h～1h，用恒压滴液漏斗缓慢滴入正丁酰氯，其中2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1～3:1～3，每1mmol 2,3-二氯苯甲醚加入二氯甲烷的体积为1～1.5mL，冰浴条件下反应0.5h～1h，升至室温反应2.5h～3h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复蒸除两次；
再加入二氯甲烷做溶剂，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔 比为1:1～3，每1mmol原料加入的二氯甲烷的体积为0.8～1mL，升温至40～50℃反应3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的体积为2～3mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。
5.如权利要求4所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，上述步骤(B)中，所述2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1.05:1.05；上述步骤(B)中，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1.05。
6.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中亲核取代、酯水解的具体步骤为：将步骤(B)所得的产物2,3-二氯-4-丁酰基苯酚放于反应瓶中，加丙酮溶解，依次加入碳酸钾、碘化钾，室温下搅拌0.5～1h，滴加溴乙酸乙酯，其中2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1～3:0.1～0.2:1～3，每1mmol2,3-二氯-4-丁酰基苯酚加入丙酮的体积为1.0～1.2mL，升温至50～60℃反应4～5h，蒸除丙酮，加乙酸乙酯，再用水洗涤有机相两次，减压蒸除溶剂，再加乙醇溶解，加水和氢氧化钾，其中原料与氢氧化钾的摩尔比为1:2～4，每1mmol原料加乙醇0.6～0.8mL、水0.6～0.8mL，室温反应2～3h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出有大量沉淀，过滤，干燥得2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸。
7.如权利要求6所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，上述步骤(C)中，所述2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1.1:0.2:1.1；所述2,3-二氯-4-丁酰基苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:2。
8.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，羟醛缩合、脱水反应的具体步骤为：将步骤(C)所得的产物2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸放于反应瓶中，50％的乙醇水溶液做溶剂，依次入碳酸钾、多聚甲醛，其中2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸、碳酸钾和多聚甲醛三者的摩尔比为1:2～3:2～3，每1mmol原料加溶剂1.5～2mL，80～90℃反应8～10h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出大量沉淀，过滤，干燥，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸；
优选的，上述步骤(D)中，所述2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸、碳酸钾和多聚甲醛三者的摩尔比为1:2:2。
9.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(E)的具体步骤为：
乙酰胺肟的合成：将盐酸羟胺放于反应瓶中，加入80％的乙醇水溶液做溶剂，加碳酸钾搅拌至气泡产生完全，加入乙腈，其中盐酸羟胺、碳酸钾、乙腈三者的摩尔比为1:1:0.8～2，每1mmol乙腈加入溶剂0.8～1.0mL，升温至70～80℃，反应8～10h，趁热抽滤，减压蒸除溶剂，再用乙醇重结晶，干燥，得乙酰胺肟(r)；
苯甲酰胺肟的合成：将苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为1.0～1.5mL，升温至60℃反应1～2h，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)；
对三氟甲基苯甲酰胺肟的合成：将对三氟甲基苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中对三氟甲基苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为0.5～0.8mL，室温反应0.5～1h，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(u)。
10.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(F)的具体步骤为：
将步骤(D)的产物2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸放于反应瓶中，二氯甲烷做溶剂，滴入草酰氯，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、草酰氯的摩尔比为1:1.5～3，每1mmol2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸加入二氯甲烷2.0～3.0mL，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，0.5h后，减压蒸除溶剂，加入丙酮溶解待用；
将步骤(E)所得产物取代胺肟放于反应瓶中，丙酮做溶剂，加入碳酸钾，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、取代胺肟、碳酸钾三者的摩尔比为1:1.1:2，每1mmol取代胺肟加入丙酮1.0～3.0mL，室温搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液，室温下反应2～3h，升温至55～60℃反应5～6h，降至室温，蒸除丙酮，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，分去水相，有机相分别用水、饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得白色固体；用石油醚/乙酸乙酯重结晶得5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
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