CN101108832A - 五元杂环化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及五元杂环化合物，结构如通式(I)所示，其中，X为氮或氧；Y为氧或氮；Z为氮或碳；R1为氢、甲基或氯；R2为甲基、氯或溴；R3为甲基或乙基；R4为甲基或苯基。本发明还涉及通式(I)五元杂环化合物的制备方法。该类化合物具有抑制GST P1－1活性、抑制HL－60细胞生长作用和诱导HL－60细胞凋亡活性，用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种五元杂环化合物、制备方法及其应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是主要治疗手段，肿瘤细胞多药耐药性(multi-drug resistance，MDR)的产生是化疗失败的主要原因。MDR是肿瘤细胞防止外界各种具有不同结构和不同作用机制的药物侵犯的一种保护性机制，由一种药物诱发但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的药物产生交叉耐药。谷胱甘肽转移酶(glutathione S-transferases，GSTs)介导的多药耐药是肿瘤MDR产生的一个重要的机制。
GSTs是一个II相代谢解毒酶家族，广泛存在于生物体内，其功能是保护细胞大分子免受活性亲电底物的进攻，尤其是催化还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)与多种内源性和外源性亲电化合物(包括多种化疗药物)结合形成复合物，这些复合物活性小、水溶性大、易于被III相代谢酶代谢失活。GSTs通常被分为细胞溶质家族、线粒体家族和MAPEG(membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione)家族，参见：Hayes JD，FlanaganJU，Jowsey IR.Glutathione transferases[J].Annual Review of Pharmacology and Toxicology，2005，45：51-88。人细胞溶质GSTs具有高度多态性，基于生物化学和免疫性质、氨基酸序列、X-衍射晶体结构可分为六个亚型：Alpha(α)、Mu(μ)、Omega(ω)、Pi(π)、Theta(θ)和Zeta(ξ)。在许多耐药的肿瘤细胞中发现三种高表达的GSTs(α、μ、π)，其中，GSTπ(GSTP1-1)是与肿瘤耐药最密切相关的同工酶，在人结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高表达的GSTP1-1。
GST P1-1在MAPK(mitogen-activated protein kinase)信号转导途径起调节作用。MAPK途径通过蛋白质-蛋白质的相互作用调节真核细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即参与细胞的生存和死亡的信号传导。MAPK信号转导途径中的c-Jun氮末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)是一个涉及细胞应激反应、细胞凋亡和细胞增殖的关键酶，GSTP1-1是JNK的内源性抑制剂，通过与JNK形成JNK-GST P复合物阻止JNK及其下游激酶的相互作用。紫外线照射、过氧化氢或特异性GST P1-1抑制剂可使JNK-GST P复合物解离，使被抑制的JNK活性逆转，从而诱导细胞凋亡，参见：Zhao GS，Wang XB.Advancein antitumor agents targeting glutathione-S-transferase[J].Current Medicinal Chemistry，2006，13(12)：1461-1471。
总之，GSTs一方面作为II相代谢酶，另一方面作为MAPK通路的调节因子在肿瘤耐药性产生过程中起重要作用。因此，GST P1-1是研究开发抗肿瘤药物的新颖靶点，有望发现新的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的技术任务在于提供一种具有抗肿瘤活性的五元杂环化合物。
本发明的另一任务在于提供一种含五元杂环化合物的制备方法。
本发明还提供一种五元杂环化合物的制药用途。
发明综述
α，β-不饱和酮类化合物是有效的GST P1-1抑制剂，参见2005.12.14公开的CN1285561C，中国专利ZL 200510043573.3。本发明对α，β-不饱和酮类化合物进行结构优化，设计、合成了含五元杂环的α，β-不饱和酮类化合物，活性实验结果表明，该类化合物具有抑制GST P1-1活性、抑制HL-60细胞生长作用和诱导HL-60细胞凋亡活性。
发明详述
本发明的五元杂环化合物，结构如通式(I)所示：
其中，X为氮或氧；Y为氧或氮；Z为氮或碳；R1为氢、甲基或氯；R2为甲基、氯或溴；R3为甲基或乙基；R4为甲基或苯基。
上述通式(I)表示的五元杂环化合物的制备，化学合成反应式如下：
试剂与反应条件：(i)多聚甲醛，二甲胺盐酸盐，HAc，100℃；(ii)10％NaHCO3溶液，回流，HCl；(iii)SOCl2，甲苯，90～100℃；(iv)丙炔胺，Et3N，甲苯；(v)Hg(OAc)2，HAc，120～130℃；(vi)乙酰胺肟或苯甲酰胺肟，吡啶，100℃。
本发明涉及的五元杂环化合物的制备方法，步骤如下：
(1)将[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5∶0.06～1.0混合均匀，加热至100℃，减压，反应1.5h，冷却，加水使溶解，用10％wt的NaHCO3调pH 7～9，加热回流0.5h，冷却，用浓盐酸调酸化至不再有沉淀生成，过滤，用柱层析纯化，石油醚∶丙酮＝3∶1体积比，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酸2；
(2)将上述中间体2和氯化亚砜按摩尔比1∶1～1.5加入无水甲苯中，每1摩尔中间体2用甲苯5升，加热至90～100℃，反应4h，冷却，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯3的甲苯溶液，直接用于下步反应；
(3)将上述中间体3、丙炔胺和三乙胺按摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5加入甲苯溶剂中，10-20℃反应2h，过滤，减压蒸除甲苯溶剂，加入冰醋酸使溶解，再加入醋酸汞，中间体3和醋酸汞按摩尔比1∶0.03～0.04，加热至120～130℃反应3～5h，减压蒸除冰醋酸，用2mol/L的碳酸钾溶液溶解、二氯甲烷提取，减压蒸除二氯甲烷，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶丙酮＝6∶1体积比，得目标产物2-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑4；
(4)将中间体3和胺肟类化合物按摩尔比1∶1～1.5在甲苯和吡啶溶液中，90～110℃反应1～2h，冰浴冷却，倾出上清液，用二氯甲烷洗涤固体，合并上清液和洗液，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1体积比，得目标产物5-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-3-取代-1，2，4-噁二唑5。
优选的，步骤(1)中所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸为[3-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[3-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸或[3-溴-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸。
优选的，步骤(1)所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.2∶1.1∶0.09。
优选的，步骤(1)所述的pH为8
优选的，步骤(3)所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯、丙炔胺和三乙胺的摩尔比为1∶1∶1。
优选的，步骤(4)中所述的胺肟类化合物为乙酰胺肟或苯甲酰胺肟。
优选的，步骤(4)中所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯与胺肟类化合物摩尔比为1∶1。
本发明合成的五元杂环化合物具有抑制GST P1-1活性、抑制HL-60细胞生长及诱导肿瘤细胞凋亡的活性，可用于制备抗肿瘤药物。
化合物活性测定
化合物对GST P1-1的抑制活性测定方法详见CN 1285561C(中国专利ZL200510043573.3)。
化合物对HL-60细胞生长抑制的活性测定，采用文献报道的方法进行，具体参见：Zhao GS，Liu C，Wang R，et al.The synthesis of α，β-unsaturated carbonyl derivatives with theability to inhibit both glutathione S-transferase P1-1 activity and the proliferation of leukemiacells[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2007，15：2701-2707。
化合物诱导肿瘤细胞凋亡活性测定，利用常规的吖啶橙(AO)和溴化乙啶(EB)双染荧光实验考察凋亡细胞的形态学变化。
化合物活性实验结果见下表。
表1.目标化合物活性测定结果
实验结果显示，本发明报道的五元杂环化合物具有明显的GST P1-1抑制活性，对HL-60细胞的生长抑制活性以及诱导HL-60细胞细胞凋亡活性优于先导化合物依他尼酸(EA)。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酸2的制备
将[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸(1，9.6mmol)置50mL烧瓶中，加入多聚甲醛(0.38g，11.5mmol)、盐酸二甲胺(0.91g，10.4mmol)和冰醋酸(0.05mL)，混匀，加热至100℃，减压，反应1.5h，冷却，加水(80mL)使溶解，用10％NaHCO3调pH值至8.0，加热回流0.5h，冷却，用浓盐酸酸化至不再有沉淀析出，过滤，用柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝3∶1，体积比)，得产物2。
2a：[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率83.5％，mp：112.1～114.1℃，TLC Rf＝0.22(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.25(d，J＝8.47Hz，1H，Ar-H)，6.79(d，J＝2.36Hz，1H，Ar-H)，6.68(dd，J1＝2.54Hz，J2＝8.48Hz，1H，Ar-H)，5.99(s，1H，＝CH)，5.44(s，1H，＝CH)，4.72(s，2H，OCH2)，2.23(s，3H，Ar-CH3)，1.94(s，3H，CH 3C).
2b：[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率74.5％，mp：119.5～121.3℃，TLC Rf＝0.38(丙酮/石油醚，1∶2，v/v).1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.0(s，1H，COOH)，7.05(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.74(d，J＝9.00Hz，1H，Ar-H)，6.02(s，1H，＝CH)，5.46(s，1H，＝CH)，4.73(s，2H，OCH2)，2.15(s，3H，Ar-CH3)，2.10(s，3H，Ar-CH3)，1.95(s，3H，CH 3C).
2c：[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率34.3％，mp：107.4～109.5℃，TLC Rf＝0.45(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.33(d，J＝8.53Hz，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝2.44Hz，1H，Ar-H)，6.97(dd，J1＝2.45Hz，J2＝8.50Hz，1H，Ar-H)，6.10(s，1H，＝CH)，5.51(s，1H，＝CH)，4.80(s，2H，OCH2)，1.94(s，3H，CH 3C).
2d：[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率28.3％，mp：123.5～124.4℃，TLC Rf＝0.44(丙酮/石油醚，1∶2，v/v).1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.15(s，1H，COOH)，7.32(d，J＝9.00Hz，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝1.80Hz，1H，Ar-H)，7.02(dd，J1＝2.40Hz，J2＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.11(s，1H，＝CH)，5.50(s，1H，＝CH)，4.80(s，2H，OCH2)，1.94(s，3H，CH 3C).
实施例2.[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯3的制备
将实施例1的产物(2，2mmol)置圆底烧瓶中，加入无水甲苯(10mL)、氯化亚砜(0.15mL，2mmol)，加热至90～100℃，反应4h，冷却，得产物3的甲苯溶液，直接用于下步反应。
3a：[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；
3b：[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；
3c：[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；
3d：[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酰氯；
3e：[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；
实施例3.2-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑4的制备
将实施例2的产物(3，2mmol)的甲苯溶液缓慢滴入含丙炔胺(0.14mL，2mmol)和三乙胺(0.28mL)的甲苯(5mL)溶液中，冷却维持在20℃以下，滴毕，过滤，减压蒸除溶剂，加入冰醋酸(8mL)溶解后加入醋酸汞(46mg)，120～130℃反应4h，减压蒸除溶剂，加入2mol/L的碳酸钾溶液(10mL)溶解，用二氯甲烷(10mL×2)提取，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚/丙酮＝3∶1和石油醚∶丙酮＝6∶1，体积比)，得目标产物4。
4a：2-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑，黄色油，收率7.4％，TLC Rf＝0.40(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.28(d，J＝7.36Hz，1H，Ar-H)，6.87(s，1H，Ar-H)，6.84(d，J＝8.32Hz，1H，Ar-H)，6.78(s，1H，＝N-C-H)，5.91(s，1H，＝CH)，5.55(s，1H，＝CH)，5.10(s，2H，OCH2)，2.35(s，3H，-CH3)，2.33(s，3H，Ar-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C16H17NO3；MS(calcd/found)(M++1)：271.3/272.6.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3090.7；υCH：2958.3，2926.0；υC＝O：1655.7；υC＝C：1602.4，1570.3；υC-O：1242.2，γ＝CH2：1124.5，819.9.
4b：2-[2，3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑，黄色油，收率4.4％，TLC Rf＝0.40(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.06(d，J＝9.00Hz，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.75(s，1H，＝N-C-H)，5.92(s，1H，＝CH)，5.57(s，1H，＝CH)，5.09(s，2H，OCH2)，2.33(s，3H，-CH3)，2.18(s，6H，Ar-CH3)，2.03(s，3H，CH 3C).MF：C17H19NO3；MS(calcd/found)(M++1)：285.3/286.3.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3091.2；υCH：2955.2，2925.7；υC＝O：1656.3；υC＝C：1590.2；υC-O：1263.4，γ＝CH2：1086.6，798.8.
4c：2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑，黄色油，收率6.9％，TLCRf＝0.32(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.24(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.94(d，J＝9.00Hz，1H，Ar-H)，6.76(s，1H，＝N-C-H)，5.97(s，1H，＝CH)，5.58(s，1H，＝CH)，5.10(s，2H，OCH2)，2.34(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C15H14ClNO3；MS(calcd/found)(M++1)：291.7/292.5.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3089.2；υCH：2926.0；υC＝O：1664.1；υC＝C：1599.2；υC-O：1227.6，γ＝CH2：1058.2.
4d：2-[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑，黄色油，收率1.3％，TLCRf＝0.44(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.25(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.21(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.99(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.76(s，1H，＝N-C-H)，5.97(s，1H，＝CH)，5.57(s，1H，＝CH)，5.10(s，2H，OCH2)，2.34(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C15H14BrNO3；MS(calcd/found)(M++1)：337.1/338.4.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3088.6；υCH：2958.7，2925.4；υC＝O：1664.8；υC＝C：1595.8；υC-O：1223.5，γ＝CH2：1011.0.
实施例4.5-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-3-取代-1，2，4-噁二唑5的制备
将实施例2的产物(3，2mmol)的甲苯溶液缓慢滴入含胺肟类化合物(2mmol)的吡啶(5mL)溶液中，滴毕，加热至100℃反应1h，冷却，倾出上清液，用二氯甲烷(10mL)洗涤固体，合并上清液和洗液，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝3∶1和石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，体积比)，得目标产物5。
5a：5-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑，黄色粉末，收率57.0％，mp：60.3～61.5℃，TLC Rf＝0.61(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.28(d，J＝8.30Hz，1H，Ar-H)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.79(d，J＝8.42Hz，1H，Ar-H)，5.92(s，1H，＝CH)，5.55(s，1H，＝CH)，5.28(s，2H，OCH2)，2.45(s，3H，-CH3)，2.33(s，3H，Ar-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C15H16N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：272.3/273.4.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3060.5；υCH：2978.0，2954.7，2924.0；υC＝O：1644.3；υC＝C：1605.9；υC-O：1249.3，γ＝CH2：1131.8，803.1.
5b：5-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率51.3％，mp：56.7～57.9℃，TLC Rf＝0.42(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：8.09(d，J＝7.80Hz，2H，Ar-H)，7.51(m，3H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.89(s，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.92(s，1H，＝CH)，5.55(s，1H，＝CH)，5.37(s，2H，OCH2)，2.33(s，3H，Ar-CH3)，2.03(s，3H，CH 3C).MF：C20H18N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：334.4/335.7.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3088.1，3076.4；υCH：2955.0，2922.6；υC＝O：1646.1；υC＝C：1605.9；υC-O：1242.0，γ＝CH2：1126.1，717.1，693.1.
5c：5-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑，黄色粉末，收率40.4％，mp：68.7～69.9℃，TLC Rf＝0.58(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.08(d，J＝8.42Hz，1H，Ar-H)，6.74(d，J＝8.44Hz，1H，Ar-H)，5.95(s，1H，＝CH)，5.58(s，1H，＝CH)，5.29(s，2H，OCH2)，2.46(s，3H，-CH3)，2.24(s，3H，Ar-CH3)，2.20(s，3H，Ar-CH3)，2.05(s，3H，CH 3C).MF：C16H18N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：286.3/287.5.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3097.7；υCH：2984.2，2954.8，2925.3，2861.8；υC＝O：1656.3；υC＝C：1592.4；υC-O：1295.7，γ＝CH2：1086.3，801.3.
5d：5-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率64.6％，mp：77.2～78.3℃，TLC Rf＝0.47(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：8.09(d，J＝6.60Hz，2H，Ar-H)，7.52(m，3H，Ar-H)，7.07(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.78(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.93(s，1H，＝CH)，5.56(s，1H，＝CH)，5.37(s，2H，OCH2)，2.25(s，3H，Ar-CH3)，2.19(s，3H，Ar-CH3)，2.03(s，3H，CH 3C).MF：C21H20N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：348.4/349.5.IR(KBr，cm-1)υCH：2990.6，2961.4，2927.9，2862.2；υC＝O：1651.8；υC＝C：1598.4；υC-O：1256.2，γ＝CH2：1131.2，721.5.
5e：5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率20.5％，TLC Rf＝0.40(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.26(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.91(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.98(s，1H，＝CH)，5.58(s，1H，＝CH)，5.29(s，2H，OCH2)，2.45(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C14H13ClN2O3；MS(calcd/found)(M++1)：292.7/293.4.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3088.0；υCH：2980.3，2926.7；υC＝O：1664.7；υC＝C：1599.5；υC-O：1228.9，γ＝CH2：1060.8.
5f：5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率55.3％，mp：56.2～57.2℃，TLC Rf＝0.55(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：8.10(m，2H，Ar-H)，7.51(m，3H，Ar-H)，7.27(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝2.40Hz，1H，Ar-H)，6.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，5.98(s，1H，＝CH)，5.59(s，1H，＝CH)，5.38(s，2H，OCH2)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C19H15ClN2O3；MS(calcd/found)(M++1)：354.8/355.5.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3071.1；υCH：2924.8；υC＝O：1664.1；υC＝C：1599.6；υC-O：1229.0，γ＝CH2：1060.0，721.0.
5g：5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率52.9％，mp：78.5～79.4℃，TLC Rf＝0.37(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.15(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.96(s，1H，＝CH)，5.60(s，1H，＝CH)，5.38(s，2H，OCH2)，2.47(q，J＝7.80Hz，2H，CH3CH 2)，2.45(s，3H，-CH3)，1.15(t，J＝7.20Hz，3H，CH 3CH2).MF：C15H14Cl2N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：340.0/341.4.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3104.3；υCH：2970.7，2945.4，2883.2；υC＝O：1667.9；υC＝C：1599.0；υC-O：1278.9，γ＝CH2：1063.0，802.5.
5h：5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率67.2％，mp：93.2～93.8℃，TLC Rf＝0.45(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：8.08(m，2H，Ar-H)，7.52(m，3H，Ar-H)，7.16(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.03(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.95(s，1H，＝CH)，5.60(s，1H，＝CH)，5.47(s，2H，OCH2)，2.45(q，J＝7.20Hz，2H，CH3CH 2)，1.14(t，J＝7.20Hz，3H，CH 3CH2).MF：C20H16Cl2N2O3；MS(calcd/found)(M++1)：402.0/403.5.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3184.6；υCH：2969.3，2938.2；υC＝O：1670.29；υC＝C：1586.2；υC-O：1281.1，γ＝CH2：1070.4，722.2.
5i：5-[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率38.6％，mp：63.5～64.5℃，TLC Rf＝0.45(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：7.23(m，2H，Ar-H)，6.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.40Hz，1H，Ar-H)，5.99(s，1H，＝CH)，5.57(s，1H，＝CH)，5.28(s，2H，OCH2)，2.45(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，CH 3C).MF：C14H13BrN2O3；MS(calcd/found)(M++1)：336.0/337.5.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3087.8；υCH：2979.5，2925.7；υC＝O：1664.5；υC＝C：1596.6；υC-O：1225.3，γ＝CH2：1050.3.
5j：5-[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑，白色粉末，收率45.1％，mp：52.3～53.5℃，TLC Rf＝0.51(丙酮/石油醚，1∶3，v/v).1H-NMR(CDCl3-d)δ(ppm)：8.09(d，J＝6.60Hz，2H，Ar-H)，7.51(m，3H，Ar-H)，7.29(s，1H，Ar-H)，7.24(s，1H，Ar-H)，7.01(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，5.99(s，1H，＝CH)，5.58(s，1H，＝CH)，5.38(s，2H，OCH2)，2.05(s，3H，CH 3C).MF：C19H15BrN2O3；MS(calcd/found)(M++1)：400.0/401.3.IR(KBr，cm-1)υ＝CH：3070.2；υCH：2979.3，2924.4；υC＝O：1664.1；υC＝C：1596.6；υC-O：1225.5，γ＝CH2：1048.8，720.9。
Claims (9)
1.五元杂环化合物，结构如通式(I)所示：
其中，X为氮或氧；Y为氧或氮；Z为氮或碳；R1为氢、甲基或氯；R2为甲基、氯或溴；R3为甲基或乙基；R4为甲基或苯基。
2.权利要求1所述的五元杂环化合物的制备方法，步骤如下：
(1)将[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5∶0.06～1.0混合均匀，加热至100℃，减压，反应1.5h，冷却，加水使溶解，用10％wt的NaHCO3调pH 7～9，加热回流0.5h，冷却，用浓盐酸调酸化至不再有沉淀生成，过滤，用柱层析纯化，石油醚∶丙酮＝3∶1体积比，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酸2；
(2)将上述中间体2和氯化亚砜按摩尔比1∶1～1.5加入无水甲苯中，每1摩尔中间体2用甲苯5升，加热至90～100℃，反应4h，冷却，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯3的甲苯溶液，直接用于下步反应；
(3)将上述中间体3、丙炔胺和三乙胺按摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5加入甲苯溶剂中，10-20℃反应2h，过滤，减压蒸除甲苯溶剂，加入冰醋酸使溶解，再加入醋酸汞，中间体3和醋酸汞按摩尔比1∶0.03～0.04，加热至120～130℃反应3～5h，减压蒸除冰醋酸，用2mol/L的碳酸钾溶液溶解、二氯甲烷提取，减压蒸除二氯甲烷，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶丙酮＝6∶1体积比，得目标产物2-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑4；
(4)将中间体3和胺肟类化合物按摩尔比1∶1～1.5在甲苯和吡啶溶液中，90～110℃反应1～2h，冰浴冷却，倾出上清液，用二氯甲烷洗涤固体，合并上清液和洗液，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1体积比，得目标产物5-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-3-取代-1，2，4-噁二唑5。
3.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸为[3-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[3-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸或[3-溴-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸。
4.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.2∶1.1∶0.09。
5.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的pH为8。
6.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯、丙炔胺和三乙胺的摩尔比为1∶1∶1。
7.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的胺肟类化合物为乙酰胺肟或苯甲酰胺肟。
8.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯与胺肟类化合物摩尔比为1∶1。
9.权利要求1所述的五元杂环化合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。
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