ES2924065T3 - Hidroxiestilbenos sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de hidroxiestilbenos sustituidos de fórmula general I que inhiben las actividades de numerosas proteínas quinasas que implican la señalización de citoquinas inflamatorias, por lo tanto, los compuestos pueden usarse para tratar cánceres, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Hidroxiestilbenos sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas
Campo técnico
La presente invención se refiere a los hidroxiestilbenos sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas.
Antecedentes
La respuesta inflamatoria está mediada por citocinas y, a su vez, la actividad y expresión de las citocinas están reguladas por cinasas. La actividad aberrante de cinasas y citocinas juega un papel fundamental en las enfermedades inflamatorias crónicas y agudas. La actividad aberrante de cinasas y citocinas también es la base de enfermedades autoinmunitarias y diferentes tipos de cáncer.
Los inhibidores de la cinasa son una clase establecida de medicamentos contra el cáncer (Chen, J Nat Prod, 2012, 75 (12): 2269-2269) y antiinflamatorios (Wang et al., J Immunol, 2013, 191(3): 1164-1174). Por ejemplo, La cinasa Janus 2 (JAK2) y la cinasa Janus 3 (JAK3) son tirosina cinasas que regulan la transcripción de varios genes diana implicados en el crecimiento y la proliferación (Reiter et al., Cancer Res, 2005, 65(7): 2662-2667; Takemoto et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94(25): 13897-13902). JAK2 y JAK3 también están implicadas en la mediación de la señalización de muchas citocinas inflamatorias implicadas en la inflamación (Wang et al., J Immunol, 2013, 191(3): 1164-1174). Por lo tanto, los inhibidores de JAK2 y JAK 3 son útiles en el tratamiento de cánceres y enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias (Fridman et al., J Invest Dermatol, 2011, 131(9): 1838-1844). p38a (proteína cinasa activada por mitógeno p38 alfa) es una cinasa MAP (proteína activada por mitógeno) que también media en la señalización de muchas citocinas inflamatorias implicadas en la inflamación. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad cinasa de p38a son agentes antiinflamatorios útiles (Daniele et al., Cell Signal, 2015, 27(8): 1609-1629). La glucógeno sintasa cinasa 3 beta (GSK3p) es una serina-treonina cinasa que regula la función de p53 en células en proliferación como las células cancerosas (WO2006/006939) y su inhibición regula a la baja las citocinas inflamatorias (Li et al., Cell Physiol Biochem, 2013, 32(6): 1720-1728). La proteína tirosina cinasa específica de linfocitos (LCK) es una tirosina cinasa Src implicada en la activación y proliferación de linfocitos T (Hanke et al., Inflamm Res, 1995, 44: 357; Bolen et al., Ann Rev Inmunol, 1997, 15: 371). La inhibición de LCK ha tenido éxito en el tratamiento de enfermedades inflamatorias (Brisslert et al., Biochem Biophys Acta, 2014, 1842(11): 2049-2059). La inhibición de la subunidad p de la cinasa IkB (Ik K) del complejo enzimático de la cinasa IKK también se ha asociado con efectos antiinflamatorios (Novoselova et al., Mediators Inflamm, 2014, 2014: 724838). La CLK (cinasa similar a CDC2) juega un papel importante en el corte y empalme de genes y es una diana terapéutica potencial para la enfermedad de Alzheimer (Jain et al., Curr Drug Targets, 2014, 15(5): 539-550).
Las citocinas juegan un papel importante en el inicio y la regulación de las respuestas inmunitarias y, por lo tanto, su inhibición es un enfoque bien establecido para controlar las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias (Kopf et al., Nature Reviews Drug Discovery, septiembre de 2010, 9: 703-718). Los ejemplos de dianas de citocinas incluyen la Interleucina-1p (IL-1p) (Xu et al., Clin Exp Pharmacol Physiol, 2015, 42(10): 1075-83), Interleucina-2 (IL-2) (Roediger et al., J Allergy Clin Immunol, 2015, 136(6): 1653-63), Interleucina-6 (IL-6) (Scheller et al., Biochem Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, mayo de 2011; 1813(5): 878-888), Interleucina-8 (IL-8) (Aghazarian et al., Urology, 2015, 86(l): 52-56), Interferón gamma (IFN-y) (Di Bari, Clin Ter, 2015, 166(3)), Factor de necrosis tumoral alfa (Tn F-a) (Roubille et al., Ann Rheum Dis, 2015, 74(3):480-489), y la Proteína inflamatoria de macrófagos 1a (MIP-1a) (Dapunt, Mediators Inflamm, 2014, 2014: 728619).
Se sabe que la inhibición de la PDE4 mejora el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas (US6649633B2; Keren et al., J Dermatol Sci, Enero de 2015, 77(1):74-76). El documento US 2008/255245 A1 se refiere a hidroxiestilbenos sustituidos, como el 3,5-dihidroxi-4-isopropielstilbeno, para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, como las enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias.
Son deseables compuestos y composiciones novedosos y mejorados para el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos ilustran realizaciones ilustrativas no limitativas de la invención.
La FIG. 1 describe los constituyentes de compuestos según realizaciones de la invención , con la salvedad de que los compuestos con R3 = H no son según la invención.
La FIG. 2 muestra las estructuras de los compuestos según realizaciones de la invención , con la salvedad de que el Compuesto 1 no es según la invención.
La FIG. 3 muestra el proceso de síntesis para fabricar compuestos según realizaciones de la invención.
La FIG. 4 muestra la eficacia de un compuesto según una realización de la invención en el modelo inducido por dextrano sulfato sódico (DSS) de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/colitis en ratones.
Descripción detallada
A lo largo de la siguiente descripción, se exponen detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión profunda de la invención. Sin embargo, la invención puede practicarse sin estos detalles. En otros casos, los elementos bien conocidos no se han mostrado ni descrito en detalle para evitar oscurecer innecesariamente la invención. Por consiguiente, la memoria descriptiva y los dibujos deben considerarse de manera ilustrativa, y no en un sentido restrictivo.
La expresión "enfermedad autoinmunitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a la condición fisiológica en los mamíferos que se caracteriza normalmente por la reacción del sistema inmunitario a dianas inapropiadas tales como tejidos normales. La expresión "enfermedad autoinmunitaria" incluye enfermedad de Addison, espondiloartritis anquilosante, enfermedad celíaca, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo 1, EII, psoriasis, vitÍligo, alopecia areata y vasculitis.
El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a la condición fisiológica en los mamíferos que se caracteriza normalmente por un crecimiento celular no regulado. El término "cáncer" incluye el cáncer de cualquier origen, incluyendo cánceres benignos y malignos, cánceres metastásicos y no metastásicos, y cánceres primarios y secundarios. El término "cáncer" incluye referencias a células cancerosas. Los ejemplos de cánceres incluyen, aunque no de forma limitativa, cánceres de la vejiga, huesos, cerebro/SNC, de mama, cuello uterino, colon, duodeno, esófago, ojos, vesícula biliar, corazón, riñón, laringe, hígado, pulmón, boca, ovario, páncreas, faringe, próstata, recto, estómago, testículo, útero, así como los cánceres relacionados con el SIDA, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple, melanoma, leucemia (incluida la leucemia linfocítica, leucemia de células pilosas y leucemia mielógena aguda), coriocarcinoma, rabdomiosarcoma y neuroblastoma.
El término "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de agente activo suficiente para provocar una respuesta biológica deseada o, de forma equivalente, para inhibir una respuesta biológica no deseada. La cantidad eficaz de un agente activo en particular puede variar dependiendo de factores tales como la respuesta biológica deseada, la gravedad de la enfermedad, la actividad del agente activo a administrar, la vía de administración, la tasa de excreción del agente activo que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales usados en combinación con el agente activo particular empleado, la edad del sujeto, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. En general, una "cantidad eficaz" será la cantidad del agente activo que sea la dosis eficaz más baja para producir la respuesta biológica deseada. Tal "cantidad eficaz" generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. Generalmente, una "cantidad eficaz" variará de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg por kilogramo de peso corporal por día, más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por kg por día. Si se desea, la dosis diaria en una "cantidad eficaz" puede administrarse como una o dos dosis, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias.
La expresión "enfermedad inflamatoria", como se usa en el presente documento, se refiere a la condición fisiológica en los mamíferos que se caracteriza normalmente por una reacción excesiva del sistema inmunitario a dianas inocuas o una reacción a dianas inapropiadas. La expresión "enfermedad inflamatoria" incluye la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunitarias, eccema, enfermedad inflamatoria intestinal, cistitis intersticial, síndrome de intestino irritable, artrosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad periodontal, psoriasis y quemaduras solares.
El término "prospecto" como se usa en el presente documento se refiere a las instrucciones que habitualmente se incluyen en los envases comerciales de medicamentos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones, otros medicamentos a combinar con el producto envasado y/o advertencias sobre el uso de dichos medicamentos, y similares.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más excipientes, estabilizantes, cargas, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes, agentes retardantes de la solución, acelerantes de la absorción, agentes humectantes, absorbentes, lubricantes, agentes colorantes, diluyentes, emulsionantes, conservantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión y similares que son adecuados para su uso con el sujeto expuesto a ellos en las dosis y concentraciones empleadas sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua, tampones de citrato o fosfato, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, glicerol, agar, carbonato de calcio, ácido algínico, carbonato sódico, parafina, compuestos de amonio cuaternario, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, arcilla de caolín y bentonita, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites, alcohol tetrahidrofurílico, ésteres de ácidos grasos, alcoholes isoestearílicos tioxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio y tragacanto, y mezclas de los mismos y otros ingredientes que son bien conocidos por los expertos en la materia.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas toxicológicamente compatibles del agente activo. Las sales de ejemplo incluyen, pero sin limitación, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Si el agente activo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico o similares. Si el principio activo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales orgánicas obtenidas a partir de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La expresión "enfermedad proliferativa" como se usa en el presente documento, se refiere a la condición fisiológica de los mamíferos que se caracteriza por la proliferación excesiva de células y el recambio de la matriz celular. La expresión "enfermedad proliferativa" incluye cáncer, enfermedad de injerto contra huésped, reestenosis, síndromes de hamartoma (por ejemplo, esclerosis tuberosa o síndrome de Cowden), encefalomielitis, artritis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística, hipertensión pulmonar, miocardiopatía hipertrófica, Síndrome de Parkinson-White y degeneración macular húmeda y seca.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un individuo a quien se le va a administrar un agente activo, p. ej., con fines de tratamiento. El término "sujeto" incluye mamíferos, en particular los seres humanos y otros mamíferos, incluidos los animales de compañía, como gatos y perros, animales de ganado tal como vacas, cerdos, caballos, ovejas y cabras, animales de zoológico y animales de investigación, como roedores. El "sujeto" también incluye células cultivadas in vitro.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" como se usan en el presente documento se refieren a un enfoque para obtener los resultados clínicos deseados. Los resultados clínicos deseados pueden incluir, aunque no de forma limitativa, reducción o alivio de al menos un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de al menos un síntoma de la enfermedad, la disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilización del estado de enfermedad, la prevención de la diseminación de la enfermedad, el retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, el alivio de la enfermedad, la disminución de la recurrencia de la enfermedad, la remisión de la enfermedad, la prolongación de la supervivencia con enfermedad, o la erradicación completa de la enfermedad.
Abreviaturas:
AKT1: RAC-alfa serina/treonina-proteína cinasa
CLK4: Cinasa tipo CDC24
DCM: Diclorometano
DMF: Dimetilformamida
DPPE: Difenilfosfinoetano
G-CSF: Factor estimulador de colonias de granulocitos
GM-CSE: Factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos
GSK3p: Glucógeno sintasa cinasa 3 beta
EII: Enfermedad inflamatoria intestinal
IFN-y: Interferón gamma
IKKp: Inhibidor de la subunidad beta de la cinasa del factor nuclear kappa-B
IL-1p: Interleucina-1 beta
IL-2: Interleucina-2
IL-8: Interleucina-8
JAK2: Janus cinasa 2
JAK3: Janus cinasa 3
LCK: Proteína tirosina cinasa específica de linfocitos
MAP: Proteína activada por mitógeno
MIP-1a: Proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa
CMSP: Células mononucleares de sangre periférica
p38a: Proteína cinasa activada por mitógeno p38 alfa
p38p: Proteína cinasa activada por mitógeno p38 beta
PDE4: Fosfodiesterasa 4
PDE4B1: Fosfodiesterasa 4B1
PHA: Fitohemaglutinina
PMA: Forbol 12-miristato 13-acetato
SYK: Tirosina cinasa de bazo
THF: Tetrahidrofurano
TNF-a: Factor de necrosis tumoral alfa
Los aspectos se refieren a un compuesto que tiene la fórmula I:
Figure imgf000005_0001
Fórmula I
donde:
R1 se selecciona de H, halógeno y CN;
R2 se selecciona de H, halógeno y CN;
R3 se selecciona de halógeno y CN;
R4 es H;
R5 se selecciona de H, halógeno y CN; y
R6 es alquilo o cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto puede ser uno de los Compuestos de ejemplo 1 a 27 expuestos en la FIG. 1, en los que R3 no es H. La FIG. 2 muestra la estructura de los Compuestos de ejemplo 1,2, 7, 10, 12, 18, 20, 24 y 27, donde el Compuesto 1 no es según la invención.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener la fórmula I donde R1 se selecciona de H, F y CN; R2 es H o CN; R3 se selecciona de F y CN; R4 es H; R5 es H o F; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener la fórmula I donde R1 es H; R2 es H o CN; R3 se selecciona de F y CN; R4 es H; R5 es H; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener la fórmula I donde R1 es H; R2 es H; R3 es F; R4 es H; R5 es H; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo y ciclopentilo.
En algunas realizaciones, el compuesto puede ser 3-hidroxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno.
En algunas realizaciones, el compuesto que tiene la fórmula I se puede proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable.
Los aspectos se refieren a composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuestos de fórmula I se pueden proporcionar en forma farmacéutica unitaria. Las cantidades de compuestos de fórmula I que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma farmacéutica unitaria serán generalmente la cantidad que produzca un efecto terapéutico. En algunas realizaciones, del cien por cien, esta cantidad variará de aproximadamente el 0,1 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento de principio activo, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento de agente activo, o de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento de agente activo.
Los aspectos se relacionan con composiciones que tienen la fórmula I para su uso en métodos para tratar una afección mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I. Si bien es posible que los compuestos de fórmula I se administren solos, puede ser preferible administrarlos en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables como composición. En algunas realizaciones, los usos comprenden administrar al sujeto al menos un compuesto que tiene la fórmula I solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. Como se demuestra a continuación, los compuestos que tienen la fórmula I inhiben la proliferación celular, inhiben la PDE4, inhiben una variedad de cinasas e inhiben una variedad de citocinas. Como tal, una variedad de enfermedades pueden tratarse con compuestos que tienen la fórmula I. Las enfermedades adecuadas que pueden tratarse incluyen cánceres, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
El sujeto a tratar puede ser cualquier sujeto diagnosticado con una de las afecciones indicadas. El sujeto a tratar puede necesitar tratamiento para una de las afecciones indicadas debido a un diagnóstico de la afección o debido a una evaluación del riesgo de desarrollar la afección. El sujeto puede ser diagnosticado con la afección usando pruebas diagnósticas o clínicas que son bien conocidas. Se pueden usar diferentes pruebas diagnósticas o clínicas para diagnosticar diferentes enfermedades. Las herramientas de diagnóstico incluyen, sin limitación, examen físico, los antecedentes familiares y del paciente, pruebas de cribado, pruebas de laboratorio, herramientas de imagen, pruebas físicas, pruebas cognitivas, y similares.
En algunas realizaciones, la vía de administración de los compuestos de fórmula I, solo o en una composición, en términos de efecto puede ser local o sistémica (enteral o parenteral), y en términos de ubicación puede ser, por ejemplo, bucal, epicutánea, epidural, intraarticular, intracardíaca, intracavernosa, intracerebral, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intrauterina, intravaginal, intravenosa, intravesical, intravítrea, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, sublabial, transdérmica, transmucosa, y similares.
En algunas realizaciones, la administración oral puede ser en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, pastas, polvos, gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas o como enjuagues bucales y similares. En algunas realizaciones, las composiciones en formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares. Las formas farmacéuticas sólidas se pueden ranurar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada de compuestos de fórmula I. En algunas realizaciones, las composiciones en formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. En algunas realizaciones, la administración tópica o transdérmica puede ser en forma de polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches de liberación controlada e inhalantes. En algunas realizaciones, la administración parenteral (por ejemplo, administración intravenosa) puede ser en forma de soluciones en tampones fisiológicamente compatibles.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, en algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I se formulan en formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales.
Los aspectos se refieren a un kit que comprende compuestos de fórmula I y un prospecto que comprende instrucciones para usar compuestos de fórmula I para tratar una afección en un sujeto. Las condiciones adecuadas que pueden tratarse incluyen cánceres, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
Ejemplos
La invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
EJEMPLO 1
La FIG. 3 ilustra un método de síntesis utilizado para preparar compuestos de fórmula I según una realización de la invención. Los compuestos se sintetizan en seis etapas a partir del material de partida comercializado, alcohol 3-metoxibencílico, como se expone a continuación.
Etapa 1: Se bromaron alcohol 3-metoxibencílico con un equivalente molar de N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente para producir alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico.
Etapa 2: El alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico se convirtió en el cloruro de bencilo correspondiente con un exceso de cloruro de tionilo en dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente.
Etapa 3: El cloruro de bencilo de la Etapa 2 se convirtió en 4-bromo-3-metoxibencilfosfonato de dietilo con un exceso de fosfito de trietilo al calentarlo a 150 °C durante 16 horas.
Etapa 4: El 4-bromo-3-metoxibencilfosfonato de dietilo de la Etapa 3 se hizo reaccionar con un exceso de hidruro de sodio y un benzaldehído sustituido en THF para producir el trans-4-bromo-3-metoxiestilbeno sustituido (reacción de Homer-Wadsworth-Emmons).
Etapa 5: El trans-4-bromo-3-metoxiestilbeno sustituido de la Etapa 4 se hizo reaccionar con un reactivo de Grignard alquílico en presencia de una cantidad catalítica de NiCbDPPE (difenilfosfinoetano) en éter dietílico a temperatura ambiente para proporcionar el trans-4-alquil-3-metoxiestilbeno sustituido correspondiente (reacción de acoplamiento cruzado de Kumada catalizada por níquel (II)).
Etapa 6: El trans-4-alquil-3-metoxiestilbeno sustituido de la Etapa 5 se hizo reaccionar con un exceso de tribromuro de boro en diclorometano (DCM) a temperatura ambiente para producir el trans-4-alquil-3-hidroxiestilbeno sustituido.
EJEMPLO 2
El procedimiento sintético para el 3-hidroxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno (Compuesto 2) según una realización de la invención se presenta a continuación. Todos los compuestos de la invención se pueden preparar usando este proceso.
Alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico
A una solución de alcohol 3-metoxibencílico (20,0 g, 145 mmol) en THF (400 ml) se añadió N-bromosuccinimida (26 g, 146 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió éter (500 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (31,2 g, 99 %) que se usó como tal para la siguiente etapa.
4-Bromo-3-metoxibencilfosfonato de dietilo
A una solución de alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico (31,0 g, 143 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (17,5 ml, 241 mmol) en el transcurso de 20 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 24 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarlos al vacío. El residuo se recogió en trietilfosfito (200 ml) y la solución se calentó a 150 °C durante 4 horas. El exceso de trietilfosfito se eliminó al vacío para producir el producto bruto que se purificó por destilación al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro que solidificó al reposar (34,7 g, 72 %).
4-Bromo-5-metoxi-4'-fluoro-(E)-estilbeno
A una solución agitada de (4-bromo-3-metoxibencilo) fosfonato de dietilo (13,50 g, 40,0 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (5,68 g, 40,0 mmol) en THF (125 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 8,0 ml) gota a gota en el transcurso de 30 minutos. La solución resultante se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se purificó por recristalización en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (9,8 g, 80 %).
3-Metoxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno
A una solución de 4-bromo-5-metoxi-4'-fluoro-(E)-estilbeno (1,5 g, 4,9 mmol) en éter (30 ml) se añadió [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel (II) (52 mg, 0,098 mmol). A continuación, se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 2,7 ml, 5,4 mmol) en el transcurso de 5 minutos y la solución resultante se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con éter adicional (60 ml) y la mezcla resultante se lavó primero con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y a continuación con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por recristalización en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo claro (874 mg, 66 %).
3-Hidroxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno
A una solución de 3-metoxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno (500 mg, 1,85 mmol) en DCM (45 ml) se añadió tribromuro de boro (1,4 ml, 15 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se purificó por recristalización en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (327 mg, 69 %).
EJEMPLO 3 - Efectos sobre la viabilidad celular
Las células se cultivaron en RPMI-1640 que contenía FBS al 10 % (Jurkat y THP-1) o DMEM que contenía FBS al 10 % (A549 y MDA-MB-435). El día 1, se sembraron 1-5x104 células por pocillo en 100 j l del medio de cultivo celular que contenía FBS al 0,5 % en una placa de fondo plano de 96 pocillos. El día 2, los compuestos de ensayo se añadieron al cultivo a diferentes concentraciones por triplicado. Los controles incluyen triplicados de tratamiento sin compuesto y medio de cultivo celular sin células. Las células se incubaron en CO2 al 5 % a 37 °C durante 48 horas. El día 4, se añadió el reactivo MTS a cada pocillo y se incubó a 37 °C durante 4 horas. La absorbancia se leyó a 490 nm. Se calculó el porcentaje de inhibición utilizando la fórmula: [1-(lectura de experimento-lectura de fondo)/(lectura de control negativo-lectura de fondo)] x 100. Los valores CI50 de viabilidad celular determinados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1. Valores CI50 de viabilidad celular de los com uestos contra células MB435 Jurkat THP1 A549.
Figure imgf000008_0001
EJEMPLO 4 - Efectos sobre la proliferación celular
Las células se cultivaron en RPMI-1640 que contenía FBS al 10 % (Jurkat) o DMEM que contenía FBS al 10 % (MDA-MB-435). El día 1, se sembraron 1x104 células en un pocillo de una ISOPLATE™ blanca de 96 pocillos con Fb S al 0,5 %. Las células se cultivaron en CO2 al 5 %, 37 °C durante la noche. El día 2, los compuestos de ensayo diluidos se añadieron a cada pocillo en un volumen total de 100 j l de medio de cultivo celular. Para cada línea celular se prepararon tres pocillos que contenían células y solo DMSO diluido como control negativo (vehículo), y tres pocillos sin células pero que contenían el mismo volumen y tipo de medio de cultivo celular como control de fondo. Se incubaron las células en CO2 al 5 % a 37 °C durante 24 horas. El día 3, se añadió 1 j l de [3H]-timidina a cada pocillo y la incubación en CO2 al 5 % y 37 °C se continuó durante otras 24 horas. El día 4, se añadieron 30 j l de TCA al 50 % a cada pocillo y se incubó a 4 °C durante 4 horas. Las placas se lavaron con ddH2O cuatro veces y a continuación se secaron al aire durante 30 minutos, seguido de la adición de 100 j l de líquido de centelleo en cada pocillo. La lectura de radiactividad se realizó con MICROBETA TRILUX™. El porcentaje de inhibición se calculó mediante la fórmula [1-(lectura del experimento-lectura de fondo)/(lectura del control negativo-lectura de fondo)] x 100. Los valores de CI50 anti-proliferación determinados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Valores CI50 anti- roliferación de los com uestos contra MB435 y células Jurkat.
Figure imgf000008_0003
EJEMPLO 5 - Efectos sobre las actividades de la proteína cinasa
El perfilado de cinasa se llevó a cabo usando diferentes dianas de cinasa recombinante contra los compuestos a 5 uM de ATP. Las cinasas analizadas incluyeron AKT1 (RAC-alfa serina/treonina-proteína cinasa 1), JAK2, JAK3, p38a, p38p (proteína cinasa activada por mitógeno p38 beta), GSK3p, SYK (tirosina cinasa de bazo), LCK, IKKa e IKKp y CLK4. Los compuestos de prueba se probaron a 5 jM y 50 jM por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Efectos de los com uestos sobre las actividades de cinasa ensayadas.
Figure imgf000008_0002
continuación
Figure imgf000009_0002
Donde "-" es inferior al 20 % de inhibición, "+" es 20-30 % de inhibición, "++" es 31-50 % de inhibición, "+++" es superior al 50 % de inhibición.
EJEMPLO - 6 Efectos sobre la actividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4)
Los ensayos se realizaron utilizando la enzima PDE4B1 humana recombinante expresada en un sistema baculoviral. El ensayo radiométrico es una modificación del método de 2 etapas de Thompson y Appleman (Biochemistry 10, 1971, 311-316). Las reacciones se realizaron 1 pM de cAMP. Cada uno de los artículos de prueba se analizó a 0,2 pM y 20 |jM por triplicado. Los valores del porcentaje de inhibición para el inhibidor de referencia, rolipram, también se determinaron y compararon con los valores históricos del ensayo para garantizar que estuviera en un intervalo aceptable. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Actividades inhibidoras de la enzima PDE4B1.
Figure imgf000009_0001
Donde "-" es inferior al 15 % de inhibición, "+" es 15-30 % de inhibición, "++" es 31-50 % de inhibición y "+++" es superior al 50 % de inhibición
EJEMPLO 7 - Efectos sobre la producción de citocinas humanas
Se usaron células CMSP comercializadas para probar los efectos de los compuestos en la producción de múltiples citocinas. Alrededor de cien millones de CMSP humanas (1x108) se descongelaron en un baño de agua a 37 °C y se recuperaron cultivando durante 3 horas en RPMI 1640 con suero fetal bovino (FBS) al 10 % a 37 °C en una incubadora de CO2. La producción de citocinas se indujo con una combinación de PMA y PHA 30 minutos después de los tratamientos con compuestos. Las células se trataron con diversas concentraciones de los compuestos durante 24 horas a 37 °C. Para determinar la producción de citocinas secretadas en el medio de cultivo por las células CMSP, los sobrenadantes de cultivo se recogieron de muestras tratadas con fármacos o de control. Para la cuantificación se utilizaron kits ELISA comerciales (QIAGEN™ ELISAarray Kits). Las citocinas analizadas incluyen: IL-1a, IL-1p, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17A, IFN-y, TNF-a, G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), TGF-p 1 y MIP1a. En la Tabla 5 se muestran los efectos de los compuestos sobre aquellas citocinas que se demostró que son estimuladas constantemente por el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) y el ácido graso polihidroxilado (PHA).
Tabla 5. Inhibición de la r i n i in in i r PMA PHA n células CMSP humanas.
Figure imgf000009_0003
Donde "-" es sin inhibición, "+" es >50 % de inhibición a 10 pM, "++" es >50 % de inhibición a 1 pM
EJEMPLO 8 - Efecto sobre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/colitis en ratones
La eficacia del Compuesto 2 se probó en un modelo inducido por dextrano sulfato sódico (DSS) de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/colitis en ratones Balb/c hembra. Rolipram se utilizó como control positivo en este experimento. Se indujo colitis en los ratones proporcionando agua potable que contenía DSS (3,5 %, p.m. 30.000­ 50.000) del Día 0 al Día 8. Los compuestos de prueba se administraron según sus respectivos grupos a niveles de dosis específicos desde el día 0 hasta el día 8. El Compuesto 2 se probó a 10 y 30 mg/kg y el rolipram se probó a 5 mg/kg. La colitis se indujo sistemáticamente en la mayoría de los ratones, con aparición de la enfermedad (consistencia de las heces) a partir del día 2 y reducción drástica del peso corporal, diarrea y sangrado rectal intenso en los días 5­ 7, lo que demuestra la gravedad de la enfermedad. Para la dosificación, el Compuesto 2 se disolvió en vehículo (Cremophor EL al 1,5 %) a 3 mg/ml y 1 mg/ml para las dosis de 30 y 10 mg/kg, respectivamente. El rolipram se disolvió en DMSO al 1 %/PBS al 99 % a 0,5 mg/ml para la dosis de 5 mg/kg. Todas las dosis se administraron por sonda oral.
Hubo un aumento considerable en el índice de actividad de la enfermedad (DAI) (puntuaciones acumuladas de peso corporal, consistencia de las heces y sangrado rectal) en el grupo de control de DSS (24,2 5,7) en comparación con el grupo de control normal (1,9 2,4), lo que indicó una muy buena inducción de la enfermedad. En los grupos de tratamiento, el Compuesto 2 tanto a 10 mg/kg (17,4 12,0) como a 30 mg/kg (15,4 4,9) mostró una muy buena reducción en el DAI en comparación con el grupo de control de DSS (24,2 5,7). El control positivo de rolipram a una dosis de 5 mg/kg (13,8 8,1) demostró una muy buena inhibición en el DAI en comparación con el grupo de control de DSS (24,2 5,7). Los resultados se muestran en la FIG. 4.
EJEMPLO 9 - Eficacia contra los estados inflamatorios de la piel psoriasis y eccema
Se preparó una crema tópica que contenía el Compuesto 2 como sigue: El Compuesto 2 se disolvió en propilenglicol a una concentración del 11,0 % p/p y esta solución se mezcló a continuación con la cantidad adecuada de crema base Glaxal para obtener una crema al 1,0 % p/p del Compuesto 2.
Para probar la eficacia de esta crema contra las afecciones inflamatorias de la piel, la psoriasis y el eccema, 10 sujetos con psoriasis y 5 sujetos con eccema fueron tratados con la crema dos veces al día durante un período de 2 a 12 semanas. Entre los 10 sujetos con psoriasis, 8 de ellos mostraron una reducción significativa en el grosor de la piel (induración), eritema y descamación después de 8 semanas de tratamiento. La mayoría de las lesiones del sujeto desaparecieron después de 12 semanas de tratamiento. Los 5 sujetos con eccema respondieron al tratamiento con una reducción significativa de la inflamación de la piel y el prurito que comenzó tan pronto como después de 2 semanas de tratamiento.
Como apreciarán los expertos en la materia, los métodos y usos descritos en el presente documento son solo ejemplos de muchas afecciones en las que se puede aplicar la invención para producir un beneficio terapéutico. Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con el o los agentes activos particulares y/o el o los vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleados, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan en conformidad con la práctica de la presente invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula general I, la fórmula general I se muestra a continuación
Figure imgf000011_0001
donde R1 se selecciona de H, halógeno y CN; R2 se selecciona de H, halógeno y CN; R3 se selecciona de halógeno y CN; R4 es H; R5 se selecciona de H, halógeno y CN; y R6 es alquilo o cicloalquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de H, F y CN; R2 es H o CN; R3 se selecciona de F y CN; R4 es H; R5 es H o F; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es H; R2 es H o CN; R3 se selecciona de F y CN; R4 es H; R5 es H; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es H; R2 es H; R3 es F; R4 es H; R5 es H; y R6 se selecciona de isopropilo, ciclopropilo y ciclopentilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-hidroxi-4-isopropil-4'-fluoro-(E)-estilbeno.
6. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la enfermedad se selecciona de un grupo que consiste en una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la enfermedad proliferativa es un cáncer.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis o eccema.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la enfermedad se caracteriza por una mayor actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en JAK2, JAK3, p38a, p38p, GSK3p, LCK, IKKp y CLK4.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde la enfermedad se caracteriza por una mayor expresión de una o más citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-1p, IL-2, IL-6, IFN-y, TNF-a y MIP-1A, o la enfermedad se caracteriza por una mayor actividad de PDE4.
13. Un kit que comprende un agente activo que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un prospecto que comprende instrucciones para usar el agente activo para tratar una enfermedad en un sujeto.
14. El kit de acuerdo con la reivindicación 13, donde la enfermedad se selecciona de un grupo que consiste en una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa.
15. Un método para fabricar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: i) se broma alcohol 3-metoxibencílico con un equivalente molar de N-bromosuccinimida en THF a temperatura ambiente para producir alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico;
ii) el alcohol 4-bromo-3-metoxibencílico se convierte en el correspondiente cloruro de bencilo con un exceso de cloruro de tionilo en DMF a temperatura ambiente;
iii) el cloruro de bencilo de la etapa ii) se convierte en 4-bromo-3-metoxibencilfosfonato de dietilo con un exceso de fosfito de trietilo al calentar a 150 °C durante 16 horas;
iv) el 4-bromo-3-metoxibencilfosfonato de dietilo de la etapa iii) se hace reaccionar con un exceso de hidruro de sodio y un benzaldehído sustituido en THF para producir un trans-4-bromo-3-metoxiestilbeno sustituido (reacción de Horner-Wadsworth-Emmons);
v) el trans-4-bromo-3-metoxiestilbeno sustituido de la etapa iv) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard alquílico en presencia de una cantidad catalítica de NiCbDPPE en un éter dietílico a temperatura ambiente para producir un trans-4-alquil-3-metoxiestilbeno sustituido (reacción de acoplamiento cruzado de Kumada catalizada por níquel (II));
vi) el trans-4-alquil-3-metoxiestilbeno sustituido de la etapa v) se hace reaccionar con un exceso de tribromuro de boro en DCM a temperatura ambiente para producir el trans-4-alquil-3-hidroxiestilbeno sustituido.
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