CN1706789A - α,β－不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ的活性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的α，β－不饱和酮类化合物。其中R1代表氢，甲基，氯，氟之一；R2代表氢，甲基，溴之一；R3代表氢，甲基之一；R4代表甲基，乙基之一。本发明还涉及该化合物的制备方法，即以取代苯酚(IV)为原料，与2－氯羧酸反应后，经酸化得2－(2，3－取代苯氧基)羧酸，再与酰氯进行傅克反应，得2－[2，3－取代－4－(1－氧－取代基)苯氧基]羧酸，再与甲醛反应，得2－[2，3－取代－4－(2－亚甲基－1－氧－取代基)苯氧基]羧酸。本发明还涉及该化合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成与医药应用领域，尤其涉及α，β-不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ的活性。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是主要治疗手段，肿瘤细胞多药耐药性(multidrug resistance，MDR)的产生是化疗失败的主要原因。人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药(natural resistance)和获得性耐药(acquired resistance)；根据耐药谱又分为原药耐药(primary drugresistance，PDR)和多药耐药(multidrug resistance，MDR)。PDR只对诱导的原药产生耐药，而对其它药物不产生交叉耐药，多药耐药性则是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药，参见：《国外医学临床生物化学与检验学分册》2001，22：30，肿瘤耐药性研究的新进展，魏寿江。
谷胱甘肽S转移酶(glutathione S transferases，GSTs)是一个同源二聚体酶的超基因家族，属II相代谢酶系，广泛分布于各种生物体内。在哺乳类动物各组织中均含有不同种类的GSTs，其含量和活性亦各不相同。GSTs又可分为膜结合微粒体家族和胞质家族两大类。人微粒体GSTs在人内源性物质白三烯和前列腺素的代谢中起重要作用。人胞质GSTs具有基因多态性，它们根据基因结构的不同又具体分为α，μ，ω，π，θ，ζ六类。细胞内的谷胱甘肽(glutathione，GSH)系统是抑制细胞生长的药物的解毒作用的关键因素。谷胱甘肽S转移酶的π亚型(GSTπ)参与GSH分子上硫原子对各种内源性和外源性底物(包括各种抗癌药物)的亲核进攻，催化GSH与底物的结合，形成一种水溶性更高、更易排泄的复合物，使底物利于从胆汁中或经肾脏排泄，所以当GSTπ表达增加或活性增强时，药物的排泄也随之增加，从而引发耐药性的产生，参见：《生物化学杂志》2000，65(1)：95，斯他罗丝克亚，(Stavrovskaya AA.Cellular Mechanismsof Multidrug Resistance of Tumor Cells[J].Biochemistry(Mosc)，2000，65(1)：95.)。
促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路通过蛋白质—蛋白质的相互作用来参与细胞的生存和死亡的信号传导。谷胱甘肽S转移酶(特别是GSTπ)就是通过抑制JNK1(c-JunN-terminal kinase 1)和ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)来调节此通路的。当GSTπ表达增加时，JNK1和ASK1等诱导细胞调亡的通路即被抑制，从而产生耐药性，参见：《肿瘤基因》2003，22(47)：7369，汤森德等，(Townsend DM，Tew KD.The role of glutathione S-transferase in anti-cancer drug resistance[J].Oncogene，2003，22(47)：7369.)。
由此看出，肿瘤细胞对药物的耐受性与GSTπ的表达有着密切的关系，而且研究发现在人的结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高水平的GSTπ，因此GSTπ已经成为肿瘤耐药逆转研究中一个新颖的靶点，研究开发出新型GSTπ抑制剂，能有效的逆转肿瘤的耐药性，大大提高抗肿瘤药物的治疗指数。
迄今为止发现的GSTπ抑制剂种类很多，主要包括一些α，β-不饱和酮类化合物如依他尼酸(EA)、丙稀醛、肉桂醛、枸橼醛、巴豆醛、姜黄素以及反式-2-己烯醛等，参见：《化学与生物学相互影响》1996，102(2)：117，埃塞尔等，(Iersel ML，Ploemen JP，Struik I，et al.Inhibition of glutathioneS-transferase activity in human melanoma cells by alpha，beta-unsaturatedcarbonyl derivatives.Effects of acrolein，cinnamaldehyde，citral，crotonaldehyde，curcumin，ethacrynic acid，and trans-2-hexenal.Chem BiolInteract，1996，102(2)：117.)，另外还有一些谷胱甘肽的复合物，参见：《化学与生物学相互影响》1997，105(1)：17，木尔德等，(Mul der GJ，Ouwerkerk-Mahadevan S.Modulation of glutathione conjugation in vi vo：howto decrease glutathione conjugation in vivo or in intact cellular systemsin vitro.Chem Biol Interact，1997，105(1)：17.)。
其中，α，β-不饱和酮类化合物依他尼酸是一个有效的GSTπ抑制剂，在体内和体外都表现出较好的GSTπ抑制活性，参见：《生化药理》1990，40(7)：1631，波罗门等，(Ploemen JH，van Ommen B，van Bladeren PJ.Inhibition of ratand human glutathione S-transferase isoenzymes by ethacrynic acid and itsglutathione conjugate.Biochem Pharmacol，1990，40(7)：1631.)，其与替塞派合用治疗晚期肿瘤曾进入I期临床，但是它严重的利尿、耳毒性、高血糖、低钙血症和低镁血症等毒副作用，严重影响和制约了其临床应用。
经检索，目前国内外以依他尼酸为先导化合物，对其进行结构改造和修饰，设计、合成了一系列α，β-不饱和酮类衍生物，以改善依他尼酸活性低、毒副作用大等缺点的研究与应用，尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是对依他尼酸进行结构改造和修饰，提供一种α，β-不饱和酮类化合物及其制备方法与用途。
本发明的α，β-不饱和酮类化合物用下述通式(I)表示：
其中：R1是氢，甲基，氯，氟之一；R2是氢，甲基，溴之一；R3是氢，甲基之一；R4是甲基，乙基之一。
其中：R1优选是氢，甲基，氯之一；R2优选是氢，甲基，溴之一；R3优选是氢，甲基之一；R4优选是甲基，乙基之一。
其中：R1更优选是氢，甲基之一；R2更优选是氢，甲基之一；R3更优选是氢，甲基之一；R4更优选是甲基，乙基之一。
其中：R1最优选是甲基；R2最优选是氢，甲基之一；R3最优选是氢，甲基之一；R4最优选是甲基。
本发明涉及的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，由如下步骤实现：
(1)将氢氧化钠溶于水，加到圆底烧瓶中，22～27℃搅拌，加入取代苯酚，在40℃下，滴加2-氯羧酸，85～90℃反应2小时后，冷却，加入水，过滤，滤液用浓盐酸调至pH1.7～2.5，产生棕色油状物，用乙醚提取，乙醚液用5％NaHCO3提取，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH1.7～2.5，有沉淀析出，过滤，抽于，得2-(2-甲基苯氧基)丙酸；
(2)将2-(2-甲基苯氧基)丙酸加到CS2中，22～27℃搅拌，分批加入无水三氯化铝粉末，再缓慢滴加酰氯，产生黄色粘稠物，55～60℃反应4小时后，冷却，将CS2倾出，加入添加有浓盐酸的冰水，搅拌，产生油状物，用乙醚提取，乙醚液用5％NaHCO3提取，将NaHCO3提取液用浓盐酸调至pH1.7～2.5，产生沉淀，过滤干燥即得2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸；
(3)将2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸溶于乙醇，加入30％甲醛，摇匀；另将K2CO3溶于水∶乙醇为1.5～2∶1的混合溶液，再将这两种溶液同时缓慢的加到回流的乙醇中，85～90℃反应3小时，冷却，将产物倾入盐酸溶液中，产生淡黄色油状物，用乙醚提取，减压蒸除乙醚，柱层析分离，得到目标化合物2-[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸。
其中，步骤(1)中所述的取代苯酚是间溴苯酚、邻甲苯酚、邻氯苯酚、邻氟苯酚、2，3-二甲基苯酚之一。
其中，步骤(1)中所述的2-氯羧酸是2-氯乙酸、2-氯丙酸之一。
其中，步骤(2)中所述的酰氯是丙酰氯、丁酰氯之一。
其中，步骤(1)或(2)中所述的pH是2.0。
上述通式(1)表示的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，也可由如下化学合成的反应式表述：
上述反应式中合成(I)的中间体是：2-(2，3-取代苯氧基)羧酸类化合物(III)和2-[2，3-取代-4-(1-氧-取代基)苯氧基]羧酸类化合物(II)，其具有如下结构通式：
其中：R1＝氢，甲基，氯，氟之一；R2＝氢，甲基，溴之一；R3＝氢，甲基之一；R4＝甲基，乙基之一。
本发明合成的α，β-不饱和酮类化合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用，经试验测定，具有显著的GSTπ抑制活性，其中2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]丙酸、[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸、[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸活性较好，对GSTπ的抑制率分别为81.4％、89.5％、94.6％、89.9％，其中化合物2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸活性最好，其对GSTπ的抑制率高于依他尼酸(93.5％)。在医药技术领域有及其重要的应用前景。
GSTπ在体内能催化还原型谷胱甘肽(GSH)与各种亲电子疏水性化合物的结合，参见：《生物化学杂志》2000，65(1)：95，斯他罗丝克亚，(Stavrovskaya AA.Cellular Mechanisms of Multidrug Resistance of Tumor Cells[J].Biochemistry(Mosc)，2000，65(1)：95.)。
GSTπ抑制活性：体外测定化合物对GSTπ的抑制作用，采用下列方法进行，GST具有催化1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)与还原型谷胱甘肽(GSH)结合的能力，其结合产物在340nm处有一吸收峰，测定其在340nm处吸光度，以消光系数计算产物GS-DNB的生成量，以每分钟生成产物1μmol/min的酶活力定为1 IU，即可计算其酶活性及抑制GSTπ的能力。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：首次设计并化学合成了α，β-不饱和酮类化合物，其制备方法简单，原料易得，收率较高，成本低，有利于工业化生产。本发明的α，β-不饱和酮类化合物具有显著的GSTπ抑制活性，作为肿瘤多药耐药逆转剂，在医药技术领域有极好的应用前景。
具体实施方式
实施例1. 2-(2-甲基苯氧基)丙酸(III)的制备
将氢氧化钠(15g，375mmol)溶于20ml水，加到250ml圆底烧瓶中，室温搅拌，加入邻甲苯酚(10.8，100mmol)，在40℃下，滴加2-氯丙酸(18.4g，170mmol)，85～90℃反应2小时，冷却，加入水200ml，过滤，滤液用浓盐酸酸化至pH2.0，产生棕色油状物，用乙醚提取(100ml×2)，乙醚液用5％NaHCO3提取(75ml×2)，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH2.0产生固体，过滤干燥，得2-(2-甲基苯氧基)丙酸，黄色粉末，收率32.2％，mp：86～89℃，TLC Rf＝0.49(正己烷/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.9(s，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(q，J＝6.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)。
同法制得：
(2-甲基苯氧基)乙酸，白色粉末，收率48.2％，mp：148～151℃，TLC Rf＝0.51(正己烷/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.9(s，1H)，7.13(t，＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.19(s，3H)。
2-(2，3-二甲基苯氧基)丙酸，黄色粉末，收率51.5％，mp：114～117℃，TLCRf＝0.37(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(s，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.73(q，J＝6.7Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H)。
(2，3-二甲基苯氧基)乙酸，黄色粉末，收率66.7％，mp：95～97℃，TLC Rf＝0.72(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.9(s，1H)，6.99(t，＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)。
(3-溴苯氧基)乙酸，白色粉末，收率38.2％，mp：116～118℃，TLC Rf＝0.56(石油醚/丙酮1∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.1(s，1H)，7.30(t，J＝8.1 Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.99(m，1H)，4.78(s，2H)。
(2-氯苯氧基)乙酸，白色粉末，收率60.1％，mp：143～146℃，TLC Rf＝0.47(石油醚/丙酮3∶2).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.1(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，2H)。
2-(2-氯苯氧基)丙酸，白色粉末，收率64.0％，mp：108～111℃，TLC Rf＝0.52(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO～d6)δ：13.1(s，1H)，7.42(d，＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.91(q，J＝6.8Hz，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。
(2-氟苯氧基)乙酸，白色粉末，收率61.8％，mp：135～138℃，TLC Rf＝0.53(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.07(s，1H)，7.21(m，1H)，7.07(m，2H)，6.94(m，1H)，4.76(s，2H)。
2-(2-氟苯氧基)丙酸，白色粉末，收率86.4％，mp：89～91℃，TLC Rf＝0.56(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.06(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，6.95(m，1H)，4.89(q，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例2. 2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸(II)的制备
将2-(2-甲基苯氧基)丙酸(4.3g，24mmol)加到CS2(70ml)中，室温搅拌，分批加入无水三氯化铝粉末(10g，75mmol)，再缓慢滴加丙酰氯(2.6ml，30mmol)，产生黄色粘稠物，55～60℃反应4小时，冷却，将CS2倾出，加入含有3ml浓盐酸的100g冰水，搅拌，产生油状物，用乙醚提取(100ml×2)，乙醚液用5％NaHCO3提取(50ml×2)，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH2.0，产生沉淀，过滤干燥，得2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率72.7％，mp：129～131℃，TLC Rf＝0.33(正己烷/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.05(s，1H)，7.84(m，2H)，6.92(m，1H)，5.01(q，J＝6.7Hz，1H)，3.00(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.61(d，J＝6.7Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
同法制得：
[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率83.4％，mp：114～118℃，TLC Rf＝0.48(石油醚/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.06(s，1H)，7.84(m，2H)，6.92(m，1H)，4.80(s，2H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-[2-甲基-4-(1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率82.4％，mp：88～90℃，TLC Rf＝0.42(石油醚/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.07(s，1H)，7.78(m，2H)，6.85(m，1H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.60(m，2H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
2-[2，3-二甲基-4-(1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率79.7％，mp：113～115℃，TLC Rf＝0.34(石油醚/丙酮4∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.00(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝6Hz，1H)，4.88(q，J＝6.7Hz，1H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.7Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率88.0％，mp：103～106℃，TLC Rf＝0.58(石油醚/乙酸乙酯2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.00(s，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率86.7％，mp：135～138℃，TLC Rf＝0.42(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.00(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，4.88(q，J＝6.7Hz，1H)，2.84(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。
[3-溴-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率69.0％，mp：96～98℃，TLCRf＝0.51(石油醚/丙酮1∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.12(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
[2-氯-4-(1-氧-丁基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率87.7％，mp：115～118℃，TLC Rf＝0.67(石油醚/丙酮1∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.10(s，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，1.61(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
[2-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率59.8％，mp：117～119℃，TLC Rf＝0.59(正己烷/乙酸乙酯2∶3).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.99(q，J＝7.1Hz，2H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-[2-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率70.3％，mp：75～78℃，TLC Rf＝0.44(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.19(s，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，5.09(q，J＝6.7Hz，1H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57(d，J＝8Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-[2-氯-4-(1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率80.5％，TLC Rf＝0.66(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(q，J＝6.8Hz，1H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
[2-氟-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率88.8％，mp：104～106℃，TLC Rf＝0.45(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.20(s，1H)，7.76(m，2H)，7.19(m，1H)，4.89(s，2H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-[2-氟-4-(1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率72.5％，TLC Rf＝0.47(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.04(s，1H)，7.78(m，2H)，6.85(m，1H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-[2-氟-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率88.2％，TLC Rf＝0.47(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.26(s，1H)，7.82(m，2H)，7.16(m，1H)，5.15(q，J＝6.8Hz，1H)，3.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
[2-氟-4-(1-氧-丁基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率39.3％，mp：102～05℃，TLC Rf＝0.58(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.40(s，1H)，7.82(m，2H)，7.23(m，1H)，4.92(s，2H)，2.99(t，J＝7.1Hz，2H)，1.67(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例3. 2-[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸(I)的制备
将2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸(4.0g，17mmol)溶于乙醇(34ml)，加入30％甲醛(1.7ml，17mmol)，摇匀，将K2CO3(2.3g，17mmo1)溶于水(17ml)和乙醇(10ml)的混合溶液，再将这两种溶液同时缓慢的加到回流的乙醇(24ml)中，85～90℃反应3小时，冷却，将产物倾入盐酸溶液(5ml浓盐酸，340ml水)，产生淡黄色油状物，用乙醚提取(150ml×2)，减压蒸除乙醚，柱层析分离，洗脱剂石油醚∶氯仿∶甲醇＝10∶10∶1，得2-[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，棕色油，收率28.6％，TLC Rf＝0.54(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.06(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.47(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)，1.06(s，3H)；MS：m/z＝249.5(M++1)；IR(KBr)υmax：3435，3060，2979，2938，2911，1731，1711，1669，1599，1498cm-1.GSTπ抑制率：40.9％。
同法制得：
[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率39.0％，mp：112～114℃，TLC Rf＝0.17(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.07(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.69(s，2H)，2.29(s，3H)，1.06(s，3H)；MS：m/z＝234.8(M+)；IR(KBr)υmax：3398，3059，2972，2939，1743，1658，1599，1502 cm-1.GSTπ抑制率：2.2％。
2-[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率21.8％，TLCRf＝0.26(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.46(s，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，1H)，3.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：m/z＝263.3(M++1)；IR(KBr)υmax：3373，2966，2937，2877，1669，1614，1513 cm-1.GSTπ抑制率：0。
2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率83.7％，mp：115～118℃，TLC Rf＝0.57(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.86(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.47(s，1H)，4.86(q，J＝6.8Hz，1H)，2.39(q，J＝7.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：m/z＝277.4(M++1)；IR(KBr)υmax：2962，2938，2878，1726，1708，1650，1591，1578，1482 cm-1.GSTπ抑制率：81.4％。
[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率51.6％，mp：112～114℃，TLC Rf＝0.42(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.88(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.48(s，1H)，4.74(s，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(s，3H)；MS：m/z＝249.4(M++1)；IR(KBr)υmax：3090，2972，2930，1742，1641，1589，1576 cm-1.GSTπ抑制率：89.5％。
2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色粉末，收率82.0％，mp：125～128℃，TLC Rf＝0.53(石油醚/丙酮2∶1).1HNMR(DMSO-d6)δ：12.84(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.46(s，1H)，4.86(q，J＝6.7Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(s，3H)，1.54(d，J＝6.7Hz，3H)；MS：m/z＝263.3(M++1)；IR(KBr)υmax：3402，2976，2926，1727，1645，1627，1590，1578cm-1.GSTπ抑制率：94.6％。
[3-溴-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率40.1％，mp：124～126℃，TLC Rf＝0.44(石油醚/丙酮1∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.96(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.50(s，1H)，4.80(s，2H)，1.96(s，3H)；MS：m/z＝299.4(M+)；IR(KBr)υmax：3430，3086，3060，2984，2920，1737，1657，1626，1593，1562cm-1.GSTπ抑制率：89.9％。
[2-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸，黄色油，收率22.7％，TLCRf＝0.24(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ∶7.94(d，J＝6.7Hz，1H)，7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.62(s，2H)，3.62(q，J＝7.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：m/z＝268.3(M+)；IR(KBr)υmax：3365，2964，2934，2876，1671，1623，1593，1566，1498cm-1.GSTπ抑制率：26.4％。
[2-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色油，收率31.7％，TLCRf＝0.26(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.86(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.43(s，2H)，3.66(s，2H)，1.04(s，3H)；MS：m/z＝255.1(M+)；IR(KBr)υmax：3441，2972，2935，2878，1672，1614，1594，1566，1499 cm-1.GSTπ抑制率：18.8％。
2-[2-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率33.4％，TLCRf＝0.32(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，＝8.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.50(s，1H)，3.64(q，J＝6.9Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)；MS：m/z＝268.5(M+)；IR(KBr)υmax：3441，3071，2977，2939，2877，1734，1676，1660，1592，1498cm-1.GSTπ抑制率：19.7％。
2-[2-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率34.5％，TLCRf＝0.36(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.94(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.51(q，J＝6.2Hz，1H)，1.90(s，2H)，1.51(d，J＝6.1Hz，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：m/z＝283.2(M++1)；IR(KBr)υmax：3362，2965，2936，2876，1672，1592，1565，1497cm-1.GSTπ抑制率：10.2％。
[2-氟-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸，黄色粉末，收率31.4％，mp：113～115℃，TLC Rf＝0.28(石油醚/丙酮1∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.91(s，2H)，3.69(s，2H)，1.06(s，3H)；MS：m/z＝238.6(M+)；IR(KBr)υmax：3456，3067，2986，2921，1740，1674，1613，1584，1518 cm-1.GSTπ抑制率：0。
2-[2-氟-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率28.4％，TLCRf＝0.42(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.01(s，2H)，2.83(q，J＝6.5Hz，1H)，1.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：m/z＝266.3(M+)；IR(KBr)υmax：3374，2964，2935，2876，1713，1666，1599，1501cm-1.GSTπ抑制率：14.2％。
2-[2-氟-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色油，收率38.1％，TLCRf＝0.26(石油醚/氯仿/甲醇5∶5∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.63(s，2H)，3.43(q，J＝4.9Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.02(d，J＝5.1Hz，3H)；MS：m/z＝253.2(M++1)；IR(KBr)υmax：3346，3075，2978，2938，2878，1674，1610，1582，1514cm-1.GSTπ抑制率：18.6％。
[2-氟-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸，灰色粉末，收率51.9％，mp115～117℃，TLC Rf＝0.46(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.75(s，2H)，2.92(s，2H)，1.63(q，J＝7.3Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：m/z＝253.5(M++1)；IR(KBr)υmax：3424，3080，2964，2936，2876，1747，1679，1650，1614，1583，1519 cm-1.GSTπ抑制率：10.7％。
实施例4. 2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸的制备
将氢氧化钠(15g，375mmol)溶于20ml水，加到250ml圆底烧瓶中，室温搅拌，加入2，3-二甲基苯酚(12.2g，100mmol)，在40℃下，滴加2-氯丙酸(18.4g，170mmol)，85～90℃反应2小时，冷却，加入水200ml，过滤，滤液用浓盐酸酸化至pH2.0，产生棕色油状物，用乙醚提取(100ml×2)，乙醚液用5％NaHCO3提取(75ml×2)，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH2.0产生固体，过滤干燥，得2-(2，3-二甲基苯氧基)丙酸[黄色粉末10g，收率51.5％，mp：114～117℃，TLC Rf＝0.37(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(s，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.73(q，J＝6.7Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H)]。
将2-(2，3-二甲基苯氧基)丙酸加入到CS2(150ml)中，室温搅拌，分批加入无水三氯化铝粉末(20.0g，150mmol)，再缓慢滴加丙酰氯(5.2ml，60mmol)，产生黄色粘稠物，55～60℃反应4小时，冷却，将CS2倾出，加入含有6.0ml浓盐酸的200g冰水，搅拌，产生油状物，用乙醚提取(100ml×2)，乙醚液用5％NaHCO3提取(75ml×2)，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH2.0，产生沉淀，过滤干燥，得2-[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸[黄色粉末10g，收率86.7％，mp：135～138℃，TLC Rf＝0.42(石油醚/丙酮2∶1).1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.00(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，4.88(q，J＝6.7Hz，1H)，2.84(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)]。
将2-[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸加入乙醇75.8ml，溶解后，加入30％甲醛(3.8ml，37.9mmol)，摇匀，将K2CO3(5.23g，37.9mmol)溶于水(38ml)和乙醇(23ml)的混合溶液，再将这两种溶液同时缓慢的加到回流的乙醇(54ml)中，85～90℃反应3小时，冷却，将产物倾入盐酸溶液(11ml浓盐酸，600ml水)，产生淡黄色油状物，用乙醚提取(150ml×2)，减压蒸除乙醚，柱层析分离，洗脱剂石油醚∶氯仿∶甲醇＝10∶10∶1，得2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸，黄色粉末8.57g，收率82.0％，mp：125～128℃，TLC Rf＝0.53(石油醚/丙酮2∶1).1HNMR(DMSO-d6)δ：12.84(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.46(s，1H)，4.86(q，J＝6.7Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(s，3H)，1.54(d，J＝6.7Hz，3H)；MS：m/z＝263.3(M++1)；IR(KBr)υmax：3402，2976，2926，1727，1645，1627，1590，1578 cm-1。
实施例5.体外GSTπ抑制活性测试
细胞培养：实验采用人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)。HL-60细胞培养于含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.2％NaHCO3的RPMI-1640培养液中。细胞在上述培养液中于37℃，5％CO2的培养箱内培养。
孵育管(a管)：将3.4ml0.1MNa3PO4缓冲液(含1mmol/L EDTA，PH6.5)，100μl药品溶液，100μlGSH(40mmol/L)及200μl细胞破碎上清液一同转移至5ml离心管中，密封，于37℃水浴孵育30分钟或2小时。
空白孵育管(b管)：将3.4ml 0.1M Na3PO4缓冲液(含1mmol/L EDTA，PH6.5)，100μl双蒸水，100μlGSH(40mmol/L)及200μl细胞破碎上清液一同转移至5ml离心管中，与测定孵育管同时置于37℃水浴孵育30分钟或2小时。
分别从a管和b管中取出2.850ml待测混合液转移至药物测定管和空白调零管中，同时向两管中加入150μLCDNB，即各管测定混合液总体积为3ml。于340nm处(1cm石英比色皿)测定空白调零管与药物测定管的吸光度。每分钟记录一次二者吸光度，连续记录5分钟。受试药与酶孵育30分钟后，若不见受试药对酶活性的抑制作用，则将孵育时间延长至2小时。
以消光系数计算产物GS-DNB的生成量，以每分钟生成产物1μmol/min的酶活力定为1 IU。
GST(IU/L)＝(ΔA340×105×tv)/(ε×d×δv)
其中ΔA340代表每分钟药物测定管与空白调零管吸光度之差，以消除GSH与CDNB之间的非酶反应。
ΔA340/min＝A340(t2)-A340(t1)/(t2-t1)
其中A340(t2)代表340nm处于t2时间点的吸光度。
A340(t1)代表340nm处于t1时间点的吸光度。
ε代表代表结合产物GS-DNB在340nm处的摩尔消光系数。
tv代表代表反应液总体积(ml)。δv代表代表待测酶体积(ml)。
d代表比色皿厚度(cm)。
测试结果见下表：
Claims (10)
1.下述通式(I)的α，β-不饱和酮类化合物：
其中：R1是氢，甲基，氯，氟之一；R2是氢，甲基，溴之一；R3是氢，甲基之一；R4是甲基，乙基之一。
2.按照权利要求1所述的α，β-不饱和酮类化合物，其中R1是氢，甲基，氯之一；R2是氢，甲基，溴之一；R3是氢，甲基之一；R4是甲基，乙基之一。
3.按照权利要求2所述的α，β-不饱和酮类化合物，其中R1是氢，甲基之一；R2是氢，甲基之一；R3是氢，甲基之一；R4是甲基，乙基之一。
4.按照权利要求3所述的α，β-不饱和酮类化合物，其中R1是甲基；R2是氢，甲基之一；R3是氢，甲基之一；R4是甲基。
5.权利要求1～4之一所述的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，该方法步骤如下：
(1)将氢氧化钠溶于水，加到圆底烧瓶中，22～27℃搅拌，加入取代苯酚，在40℃下，滴加2-氯羧酸，85～90℃反应2小时后，冷却，加入水，过滤，滤液用浓盐酸调至pH1.7～2.5，产生棕色油状物，用乙醚提取，乙醚液用5％NaHCO3提取，将NaHCO3提取液用浓盐酸酸化至pH1.7～2.5，有沉淀析出，过滤，抽干，得2-(2-甲基苯氧基)丙酸；
(2)将2-(2-甲基苯氧基)丙酸加到CS2中，22～27℃搅拌，分批加入无水三氯化铝粉末，再缓慢滴加酰氯，产生黄色粘稠物，55～60℃反应4小时后，冷却，将CS2倾出，加入添加有浓盐酸的冰水，搅拌，产生油状物，用乙醚提取，乙醚液用5％NaHCO3提取，将NaHCO3提取液用浓盐酸调至pH1.7～2.5，产生沉淀，过滤干燥即得2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸；
(3)将2-[2-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]丙酸溶于乙醇，加入30％甲醛，摇匀；另将K2CO3溶于水∶乙醇为1.5～2∶1的混合溶液，再将这两种溶液同时缓慢的加到回流的乙醇中，85～90℃反应3小时，冷却，将产物倾入盐酸溶液中，产生淡黄色油状物，用乙醚提取，减压蒸除乙醚，柱层析分离，得到目标化合物2-[2-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸。
6.如权利要求5所述的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的取代苯酚是间溴苯酚、邻甲苯酚、邻氯苯酚、邻氟苯酚、2，3-二甲基苯酚之一。
7.如权利要求5所述的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的2-氯羧酸是2-氯乙酸、2-氯丙酸之一。
8.如权利要求5所述的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其中步骤(2)中所述的酰氯是丙酰氯、丁酰氯之一。
9.如权利要求5所述的α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其中步骤(1)或(2)中所述的pH是2.0。
10.权利要求3～4之一所述的α，β-不饱和酮类化合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用。
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