CN103788053B - 布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用 - Google Patents

布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用，所述布雷菲德菌素A酯类衍生物结构如式（Ⅰ）所示。本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80%；获得本发明布雷菲德菌素A酯类衍生物的方法简单，易于操作。

Description

布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
布雷菲德菌素A((+)BrefeldinABFA)是一种天然的大环内酯类抗生素，是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从Penicilliumdecumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分析得到确定。布雷菲德菌素A分子式C16H24O4，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下所示：
布雷菲德菌素A具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作为一种重要的分子工具广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。由于其生物功能的多样性和高效的抗癌生物活性，美国肿瘤研究院(NCI)将BFA作为抗肿瘤药物的重点研究，作为新型抗癌候选药物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的药代动力学性质(生物利用度低、水溶性差、血浆半衰期短等)不理想，无法作为抗肿瘤治疗试剂应用于临床。为了克服这些缺陷，对BFA的结构修饰及衍生物研究逐渐受到重视，希望能寻找到既保持BFA高活性抗肿瘤作用又适合作为药物用于临床的化合物。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一类具有明显抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类化合物，对食管癌细胞有效抑制，GI50值高达0.35uM，以及一种简便的布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种布雷菲德菌素A酯类衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中：
R1为-H或
R2为C1～C10烷基(优选为甲基或金刚烷基)、C3～C10烯基、C3～C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、或所述取代苯基的取代基为羟基或卤素(优选为F)。
R1为时，式(Ⅰ)中出现的2个R2为完全相同的取代基。
所述布雷菲德菌素A酯类衍生物优选为下列之一：
本发明还涉及所述布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(Ⅱ)所示的布雷菲德菌A溶于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入式(Ⅲ)所示羧酸和催化剂，在25℃～100℃下搅拌反应8h～32h，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示布雷菲德菌素A酯类衍生物；
式(Ⅲ)中，
R2为C1～C10烷基、C3～C10烯基、C3～C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、或所述取代苯基的取代基为羟基或卤素；
所述有机溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；
所述催化剂为下列之一：DCC/DMAP、EDC/DMAP、四氯化钛、二氯亚砜、对甲基苯磺酸、十氧化四磷。
涉及的反应式如下：
由于羟基酯化的程度不同，因此反应产物为两种结构，具体制备时可根据需要分离纯化其中的一种或两种产物。具体分离纯化步骤为：反应液加入适量二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物经薄层层析分离获得需要的产物。
优选的，所述催化剂为EDC/DMAP，所述布雷菲德菌A、式(Ⅲ)所示羧酸、EDC、DMAP物质的量之比为1:2.0～2.3:3:0.5。
有机溶剂优选为二氯甲烷，用量为50～200mL/g布雷菲德菌A。
所述反应优选在30～50℃下进行，反应时间20～25h。
本发明还涉及所述的布雷菲德菌素A酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述抗肿瘤药物为防治食管癌、肺癌、结肠癌、肾癌或前列腺癌的药物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得布雷菲德菌素A酯类衍生物的方法简单，易于操作。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
总反应式如下：
实施例1：7-O-乙酰-BFA(Ⅰ-1)、4,7-O-二乙酰-BFA(Ⅰ-2)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入乙酸(45mg，0.75mmol)、EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)(205mg，108mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-1)(Rf＝0.2，收率42.50％)和化合物(Ⅰ-2)(Rf＝0.8，收率25.29％)。
化合物表征：
化合物(Ⅰ-1)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),5.73–5.66(m,2H),5.29(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),5.27–5.22(m,1H),4.84(dqd,J＝12.4,6.2,1.5Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),2.44–2.36(m,1H)2.25(m,1H),2.17(m,1H),2.00(m,3H),1.84(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.50-1.60(m,4H),1.25(d,J＝6.29Hz,3H),0.96–0.87(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ170.03,165.73,147.33,136.31,130.55,118.11,72.25,71.92,58.37,49.42,44.29,43.18,40.87,34.04,31.77,26.57,20.80,18.36.ESI-MS:m/z345(M+Na)+
化合物(Ⅰ-2)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.75–5.65(m,2H),5.27–5.17(m,2H),5.10(tt,J＝5.5,2.8Hz,1H),4.84(dqd,J＝12.4,6.2,1.6Hz,1H),2.44(td,J＝16.3,9.4Hz,1H),2.30(ddd,J＝14.9,9.6,5.6Hz,1H),2.10-2.08(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.98(dd,J＝4.4,2.5Hz,3H),1.88–1.81(m,2H),1.77–1.63(m,2H),1.59(dddd,J＝14.4,6.5,3.7,1.4Hz,2H),1.56–1.47(m,2H),1.25(d,J＝6.29Hz,3H),0.97–0.88(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ170.70,169.92,165.72,147.15,135.71,131.13,118.31,75.21,71.91,58.24,49.68,44.05,40.02,38.28,34.05,31.72,26.50,21.26,20.74,18.32.ESI-MS:m/z387(M+Na)+
实施例2：7-O-(苯甲酸)酰-BFA(Ⅰ-3)、4,7-O-二(苯甲酸)酰-BFA(Ⅰ-4)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入苯甲酸(91.5mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-3)(Rf＝0.2，收率46.7％)和化合物(Ⅰ-4)(Rf＝0.8收率，29.6％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-3):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.61–7.56(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.35(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),5.79–5.70(m,2H),5.50(ddd,J＝10.5,3.1,1.9Hz,1H),5.34(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),4.34–4.28(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.34(dt,J＝18.3,9.0Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.2,9.3,5.2Hz,1H),2.01–1.96(m,2H),1.89–1.81(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),0.93(tdd,J＝11.6,8.1,3.6Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.66,165.42,147.31,136.40,133.32,130.54,129.63,129.47,129.43,128.45,128.31,118.18,76.88,72.20,71.83,49.65,44.27,43.08,40.96,33.98,31.73,26.56,20.70.ESI-MS:m/z407(M+Na)+
化合物(Ⅰ-4):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.14–8.06(m,2H),8.07–8.01(m,2H),7.59(dd,J＝13.7,7.4Hz,2H),7.47(td,J＝7.8,2.8Hz,4H),7.40(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),5.87–5.76(m,2H),5.60(ddd,J＝10.4,3.1,1.8Hz,1H),5.49–5.40(m,1H),5.36(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.94–4.83(m,1H),2.74–2.59(m,1H),2.49(ddd,J＝15.0,9.9,5.5Hz,1H),2.44–2.35(m,1H),2.30(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.10–2.00(m,1H),1.93–1.90(m,1H),1.89(d,J＝3.9Hz,1H),1.87(d,J＝5.5Hz,1H),1.81(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),1.76(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),1.64–1.51(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H),0.99(dd,J＝20.6,13.5Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.90,165.55,165.30,147.06,135.74,133.35,132.93,131.22,130.35,129.67,129.47,129.39,128.46,128.35,118.48,76.74,75.95,71.80,50.23,44.15,40.08,38.56,34.02,31.77,26.52,20.71.ESI-MS:m/z511(M+Na)+
实施例3：7-O-(对氟苯甲酸)酰-BFA(Ⅰ-5)、4,7-O-二(对氟苯甲酸)酰-BFA(Ⅰ-6)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入4-氟苯甲酸(105mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-5)(Rf＝0.2，收率36.4％)和化合物(Ⅰ-6)(Rf＝0.8，收率20.0％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-5):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.08(m,2H),7.35(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),5.79–5.72(m,2H),5.50(ddd,J＝10.5,3.1,1.9Hz,1H),5.35(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.86(dqd,J＝12.4,6.2,1.4Hz,1H),4.37–4.32(m,1H),2.55–2.47(m,1H),2.34(dt,J＝18.3,9.2Hz,1H),2.26(ddd,J＝14.2,9.4,5.1Hz,1H),2.05–2.01(m,1H),1.89–1.85(m,1H),1.80–1.74(m,1H),1.73–1.71(m,1H),1.71–1.66(m,1H),1.62(s,1H),1.59–1.52(m,2H),1.27–1.23(m,3H),0.95(ddd,J＝13.7,11.2,6.9Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.04,165.67,164.51,147.15,136.40,132.33,132.26,130.81,125.96,118.29,115.82,115.64,77.08,72.40,71.94,49.72,44.36,43.21,41.08,34.07,31.81,26.63,20.78.ESI-MS:m/z425(M+Na)+
化合物(Ⅰ-6):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.07(m,2H),8.06–8.02(m,2H),7.38(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),7.16–7.11(m,4H),5.85–5.77(m,2H),5.57(ddd,J＝10.4,3.2,1.8Hz,1H),5.43–5.38(m,1H),5.36–5.29(m,1H),4.88(dqd,J＝12.3,6.0,1.3Hz,1H),2.64(qd,J＝9.4,6.5Hz,1H),2.48(ddd,J＝15.0,9.8,5.5Hz,1H),2.40–2.31(m,1H),2.29–2.23(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.85(m,3H),1.84–1.76(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(td,J＝13.6,6.9Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.01,166.76,165.53,165.00,164.36,146.84,135.56,132.31,132.23,132.06,131.98,131.43,126.57,126.55,125.64,118.59,115.79,115.61,115.44,76.90,76.09,71.91,50.16,44.16,40.09,38.50,34.04,31.79,26.51,20.70.ESI-MS:m/z547(M+Na)+
实施例4:7-O-(肉桂酸酸)酰-BFA(Ⅰ-7)、4,7-O-二(肉桂酸)酰BFA(Ⅰ-8)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol),开始搅拌；后加入肉桂酸(111mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-7)(Rf＝0.2，收率41.1％)和化合物(Ⅰ-8)(Rf＝0.8，收率37.3％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-7):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.31(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),5.78–5.68(m,1H),5.39(ddd,J＝10.5,2.9,1.9Hz,1H),5.31(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),4.34–4.28(m,1H),2.50–2.39(m,1H),2.23(tt,J＝9.0,7.0Hz,1H),2.02–1.96(m,1H),1.84(dd,J＝18.9,7.5Hz,1H),1.73(dd,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.70–1.64(m,1H),1.53(dt,J＝19.7,6.7Hz,1H),1.24(s,1H),0.97–0.88(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.83,165.73,147.39,145.72,136.38,134.08,130.54,130.51,128.89,128.14,118.16,117.28,76.42,72.19,71.82,49.56,44.28,43.12,40.92,34.00,31.74,26.57,20.73.ESI-MS:m/z433(M+Na)+
化合物(Ⅰ-8):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝34.5,16.0Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.40(dd,J＝6.6,3.4Hz,3H),7.34(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),6.46(dd,J＝28.2,16.0Hz,1H),5.82–5.74(m,1H),5.47–5.42(m,1H),5.30(dt,J＝10.9,8.0Hz,1H),4.91–4.84(m,1H),2.56(td,J＝16.1,9.3Hz,1H),2.42(ddd,J＝14.9,9.7,5.6Hz,1H),2.31–2.18(m,2H),2.08–2.01(m,1H),1.93–1.84(m,3H),1.74(dt,J＝14.7,6.7Hz,2H),1.60–1.51(m,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H),0.97(td,J＝13.7,9.0Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.43,165.72,165.65,147.19,145.88,144.79,135.83,134.31,134.10,131.13,130.52,130.30,128.89,128.86,128.17,128.05,118.41,118.24,117.20,76.31,75.38,71.80,49.99,44.15,40.15,38.49,34.07,31.75,26.54,20.72.ESI-MS:m/z563(M+Na)+
实施例5：7-O-(α-噻吩甲酸)酰-BFA(Ⅰ-9)、4,7-O-二(α-噻吩甲酸)酰BFA(Ⅰ-10)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入2-噻吩甲酸(96mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-9)(Rf＝0.2，收率40.3％)和化合物(Ⅰ-10)(Rf＝0.8，收率39.6％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-9):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝4.9Hz,1H),7.31(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),7.14–7.10(m,1H),5.82–5.68(m,2H),5.47–5.41(m,1H),5.32(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.83(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.33–4.28(m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.30(dt,J＝18.2,8.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝14.2,9.3,5.2Hz,1H),1.99(dd,J＝15.2,5.8Hz,2H),1.84(t,J＝9.3Hz,2H),1.76–1.64(m,2H),1.52(dt,J＝9.5,5.8Hz,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),0.98–0.86(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.64,161.09,147.09,136.34,133.86,132.98,132.87,130.53,127.88,118.26,76.30,72.17,71.85,49.55,44.23,43.02,40.88,33.96,31.70,26.53,20.68.ESI-MS:m/z413(M+Na)+
化合物(Ⅰ-10):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),7.11(td,J＝4.9,3.9Hz,2H),5.86–5.74(m,2H),5.52(ddd,J＝10.2,3.1,1.9Hz,1H),5.39–5.35(m,1H),5.35–5.29(m,1H),4.89–4.82(m,1H),2.60(qd,J＝9.5,6.3Hz,1H),2.42(ddd,J＝14.9,9.8,5.4Hz,1H),2.29(tdd,J＝9.5,7.1,4.9Hz,2H),2.03(ddd,J＝12.9,7.1,3.5Hz,1H),1.86(tdd,J＝13.8,9.0,5.0Hz,3H),1.82–1.70(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H),1.00–0.90(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.48,161.50,160.92,146.75,135.58,133.91,133.28,133.00,132.72,132.32,131.16,127.86,127.71,118.53,77.28,76.21,71.81,50.01,43.98,39.92,38.33,33.95,31.74,26.46,20.67.ESI-MS:m/z523(M+Na)+
实施例6：7-O-(α-奈甲酸)酰-BFA(Ⅰ-11)、4,7-O-二(α-奈甲酸)酰BFA(Ⅰ-12)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入1-奈甲酸(129mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-11)(Rf＝0.2，收率39.6％)和化合物(Ⅰ-12)(Rf＝0.8，收率30.1％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-11):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.37(dd,J＝15.6,3.1Hz,1H),5.94(dd,J＝15.7,1.7Hz,1H),5.73(ddd,J＝15.0,10.3,4.5Hz,1H),5.49(m,1H),5.27(dd,J＝15.6,9.1Hz,1H),4.85(td,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.17(d,J＝6.8Hz,1H),2.54–2.36(m,3H),2.05–1.95(m,3H),1.93–1.77(m,3H),1.76–1.67(m,1H),1.60–1.48(m,1H),1.26(d,J＝5.9Hz,3H),0.93(td,J＝13.3,5.5Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.17,166.32,151.70,135.93,133.81,133.34,131.29,130.95,130.09,128.54,127.72,127.28,126.20,125.70,124.50,117.67,76.00,75.78,71.78,52.30,44.03,40.24,38.79,34.05,31.78,26.59,20.80.ESI-MS:m/z457(M+Na)+
化合物(Ⅰ-12):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J＝19.6,8.6Hz,2H),8.31(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),8.19(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(ddd,J＝10.2,8.4,1.1Hz,2H),7.57–7.49(m,4H),7.44(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.92(dd,J＝15.7,1.6Hz,1H),5.80(ddd,J＝14.9,10.1,4.6Hz,1H),5.73–5.69(m,1H),5.58–5.54(m,1H),5.37(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.90(dq,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.69–2.60(m,1H),2.54(ddd,J＝14.9,10.2,5.4Hz,1H),2.50–2.41(m,2H),2.09–1.99(m,2H),1.94–1.81(m,3H),1.80–1.69(m,1H),1.57(ddd,J＝14.7,10.8,4.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),0.97(td,J＝13.4,5.3Hz,1H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.81,165.93,165.55,147.21,135.52,133.81,133.71,133.68,133.28,131.34,131.20,131.18,130.20,129.94,128.50,128.44,127.90,127.62,127.04,126.20,126.10,125.94,125.55,125.45,124.36,124.34,118.42,76.74,75.84,71.77,50.07,44.11,40.15,38.54,33.89,31.63,26.38,20.61.ESI-MS:m/z611(M+Na)+
实施例7：7-O-(水杨酸)酰-BFA(Ⅰ-13)、4,7-O-二(水杨酸)酰BFA(Ⅰ-14)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入水杨酸(104mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-13)(Rf＝0.2，收率28.4％)和化合物(Ⅰ-14)(Rf＝0.8，收率19.5％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-13):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),10.61(s,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.38(dt,J＝3.1,1.7Hz,1H),,6.98(dd,J＝11.9,8.5Hz,2H),6.90(dt,J＝12.9,7.7Hz,2H),5.93(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),5.80–5.70(m,2H),5.34(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),5.24(dd,J＝15.1,9.1Hz,1H),4.90–4.82(m,2H),2.70–2.62(m,2H),2.50(ddd,J＝15.1,9.9,5.5Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),2.19(s,1H),2.07–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,4H),1.84–1.73(m,2H),1.61–1.52(m,1H),1.26(d,J＝5.4Hz,3H),1.03–0.93(m,1H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.79,166.23,151.60,146.60,136.36,136.20,135.81,135.71,131.15,130.79,129.83,117.83,75.68,71.79,69.59,49.61,43.92,40.10,38.79,34.11,31.82,26.60,20.83ESI-MS:m/z423(M+Na)+
化合物(Ⅰ-14):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),10.58(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.49(dddd,J＝10.0,8.7,7.4,1.7Hz,2H),7.36(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),7.02–6.98(m,2H),6.95–6.90(m,2H),5.82(ddd,J＝13.7,7.9,3.2Hz,2H),5.61(ddd,J＝10.4,3.3,1.8Hz,1H),5.46(tt,J＝5.5,2.9Hz,1H),5.33(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.89(dqd,J＝12.3,6.1,1.4Hz,1H),2.70–2.62(m,2H),2.50(ddd,J＝15.1,9.9,5.5Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),2.19(s,1H),2.07–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,4H),1.84–1.73(m,2H),1.61–1.52(m,1H),1.26(d,J＝5.4Hz,3H),1.03–0.93(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.68,169.02,165.44,162.03,161.84,146.15,136.35,135.85,135.37,131.80,129.78,129.77,119.48,119.24,119.07,117.87,117.74,112.57,111.75,77.13,76.57,72.09,50.10,44.21,40.11,38.55,34.16,31.86,26.54,20.79.ESI-MS:m/z423(M+Na)+
实施例8：7-O-(生物素)酰-BFA(Ⅰ-15)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入维生素H(183mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂DCM/CH3OH＝1:8的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-15)(Rf＝0.6，收率45.2％)。
化合物表征：
化合物(Ⅰ-15):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.11(s,1H),5.66(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),5.25(ddd,J＝12.0,10.0,6.2Hz,2H),4.85–4.77(m,1H),4.48(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.27(dd,J＝16.8,9.4Hz,2H),3.39(d,J＝18.5Hz,1H),3.13(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),2.87(dd,J＝12.8,4.7Hz,1H),2.70(d,J＝12.7Hz,1H),2.45–2.23(m,3H),2.20–2.06(m,2H),1.97(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.93–1.87(m,1H),1.81(t,J＝8.7Hz,2H),1.67(tt,J＝21.1,7.3Hz,5H),1.60–1.54(m,1H),1.46(ddd,J＝21.5,14.3,8.1Hz,4H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.93–0.83(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ172.60,165.77,164.18,147.65,136.47,130.33,117.89,76.20,71.82,71.76,61.95,60.09,55.60,49.49,44.21,42.85,41.06,40.46,33.96,33.72,31.68,28.23,28.00,26.55,24.70,20.68.ESI-MS:m/z529(M+Na)+
实施例9：4,7-O-二(烟酸)酰BFA(Ⅰ-17)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入烟酸(92mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂DCM/CH3OH＝1:8的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-17)(Rf＝0.8，收率89.4％)。
化合物表征:
化合物(Ⅰ-17):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.6Hz,1H),9.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(ddd,J＝11.0,4.8,1.6Hz,2H),8.26(ddt,J＝23.0,7.9,1.9Hz,2H),7.40–7.35(m,2H),7.32(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.74(qdd,J＝15.7,8.3,3.1Hz,2H),5.57(ddd,J＝10.4,3.1,1.8Hz,1H),5.43–5.38(m,1H),5.29(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),4.87–4.78(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.46(ddd,J＝15.1,9.7,5.6Hz,1H),2.39–2.31(m,1H),2.27–2.20(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.91–1.83(m,2H),1.80(ddd,J＝10.1,6.0,2.5Hz,2H),1.75–1.67(m,1H),1.55–1.46(m,1H),1.20(d,J＝1.8Hz,3H),0.98–0.85(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.17,164.48,163.89,153.72,153.31,150.75,150.64,146.10,136.99,136.86,135.17,131.55,126.02,125.22,123.30,123.21,118.71,77.09,76.31,71.83,49.86,43.98,39.92,38.36,33.92,31.67,26.30,20.58.ESI-MS:m/z513(M+Na)+
实施例9：7-O-(生物素)酰-BFA(Ⅰ-16)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入1-金刚烷甲酸(135mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-16)(Rf＝0.2，收率10.6％)。
化合物表征：
化合物(Ⅰ-16)(:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.94(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.72(ddd,J＝14.9,10.2,4.4Hz,1H),5.22(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),5.17–5.12(m,1H),4.92–4.85(m,1H),4.18–4.13(m,1H),2.41(dt,J＝15.7,9.3Hz,1H),2.29(ddd,J＝15.0,9.8,5.5Hz,1H),2.24–2.17(m,1H),2.02-1.95(m,4H,),1.90-1.80(m,8H),1.72-1.65(m,8H),1.61–1.50(m,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.01–0.93(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ177.23,166.07,151.31,136.11,130.68,117.77,75.96,74.87,71.76,52.52,44.03,40.58,40.12,38.84,38.77,36.53,34.14,31.90,27.96,26.66,20.86.ESI-MS:m/z465(M+Na)+
实施例10：4,7-O-二(BOC-甘氨酸)酰BFA(Ⅰ-18)的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷(10ml)，再加入BFA(100mg，0.36mmol)，开始搅拌；后加入BOC-甘氨酸(131mg，0.75mmol)、EDC.HCl(205mg，108mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)，于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并的水相用乙酸乙酯萃取(1×30ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物(Ⅰ-18)(Rf＝0.8，收率63.6％)。
化合物表征：
化合物(Ⅰ-18):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.70(ddd,J＝14.7,9.9,4.4Hz,2H),5.31(ddd,J＝10.0,3.1,1.7Hz,1H),5.24–5.16(m,1H),5.10(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),3.94(qd,J＝18.4,5.7Hz,2H),3.85(d,J＝5.5Hz,2H),2.50–2.41(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.15–2.04(m,2H),2.00(s,2H),1.84(dd,J＝14.2,9.1Hz,2H),1.70(ddd,J＝17.2,11.9,6.1Hz,2H),1.65–1.55(m,2H),1.54–1.47(m,1H),1.43(d,J＝3.6Hz,18H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(ddd,J＝13.5,6.8,2.1Hz).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.81,169.38,165.36,155.66,155.61,146.12,135.39,131.33,118.72,80.07,79.95,76.23,71.87,50.63,49.62,43.96,42.56,42.32,39.92,38.20,34.04,31.69,28.27,26.38,20.67.ESI-MS:m/z617(M+Na)+
此类化合物经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用肿瘤细胞株TE-1，抑制效果如表1所示；另由Volsurfmodule(DS2.1)计算得到化合物的logP值、血脑屏障水平和肝毒性数值参见表1：
表1：BFA酯类化合物对肿瘤细胞TE-1的抑制活性

Claims (3)

1.一种布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(Ⅱ)所示的布雷菲德菌A溶于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入式(Ⅲ)所示羧酸和催化剂，在25℃～100℃下搅拌反应8h～32h，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示布雷菲德菌素A酯类衍生物；
式(Ⅰ)中：
R1为-H或
R2为C1～C10烷基、C3～C10烯基、C3～C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、所述取代苯基的取代基为羟基或卤素；
式(Ⅲ)中，
R2为C1～C10烷基、C3～C10烯基、C3～C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、所述取代苯基的取代基为羟基或卤素；
所述有机溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯；
所述催化剂为EDC/DMAP，所述布雷菲德菌A、式(Ⅲ)所示羧酸、EDC、DMAP物质的量之比为1:2.0～2.3:3:0.5。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷，用量为50～200mL/g布雷菲德菌A。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应在30～50℃下进行，反应时间20～25h。
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