CN115010647A - 一种双环内酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种双环内酰胺类化合物的制备方法，以式(2)所示的双环内酯或其旋光异构体为起始原料，在酸性氧化铝的存在下，与氨源进行反应制得式(1)所示的双环内酰胺或其旋光异构体，其中，所述氨源为尿素、甲酰胺中的一种或两种。本发明还提供了一种双环氰基吡咯的制备方法。本发明提供的制备方法通过选择合适的氨源和催化剂可以直接完成氨化关环并获得出色的目标产物转化率和收率，显著缩减了制备步骤，工艺简便，反应条件温和且易控，无需昂贵的物料和复杂的设备，成本低，安全性好，生产效率高，非常有利于大规模的工业化生产，
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种双环内酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(双环内酰胺1)是一类重要的医药中间体。从双环内酰胺1出发经过双环吡咯3的单胺氧化酶去对称化等步骤制备的手性双环氰基吡咯4可以用于合成氮杂双环甲酯盐酸盐5，其是辉瑞公司开发的新冠肺炎特效药Paxlovid的两种组分之一的奈玛特韦(Nirmatrelvir)的重要原料。
此外，光学纯的双环内酰胺1a，经保护和还原得半胺缩醛6，再通过后续立体选择性氰基取代、官能团转化和去保护基团等步骤，也可不对称合成氮杂双环甲酯盐酸盐5。
中国专利CN 101415677A公开了一种双环内酰胺1的合成路线，(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮经过邻苯二甲酰亚胺钾开环、甲酯化、肼解关环3个步骤获得(1R,5S)双环内酰胺，该合成方法步骤较多，工艺路线较长，总收率不高，工业化生产成本较高，且需要使用危险品水合肼，工艺安全风险也较高。
法国专利FR 2972453B1公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成路线，(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮经过氯化亚砜甲酯化开环、氨气高温高压关环2个步骤获得(1R,5S)双环内酰胺，该合成方法工艺经济性不足，工业化生产成本较高，且需要进行高温高压反应，工艺安全风险也较高。
中国专利CN 105753768A公开了一种丁内酰胺的合成方法，该合成方法将γ-丁内酯在270度的超高温下与26.5％的氨水反应，反应需在特制耐高压容器中进行，反应压力为52bar，工艺生产的危险性较高。
欧洲专利EP 1201652公开了一种丁内酰胺的合成方法，该合成方法将γ-丁内酯在300度的超高温下与氨气反应，丁内酯转化率仅为20％，丁内酰胺的选择性仅为65％。反应需在特制压力容器中进行，高温高压导致工业生产的危险性较高，若想实现超过90％的收率需在上述反应体系中加入分子筛催化剂。
由此可见，对于双环内酰胺1的制备工艺而言，现有技术主要存在工艺路线较长、制备步骤繁琐、需高温及高压的严苛条件等不足，这些都严重影响了工艺的经济性，不利于规模化生产。
发明内容
为克服现有技术中存在的上述不足，本发明的一个目的是提供一种双环内酰胺类化合物的制备方法，通过选择合适的氨源以及催化剂，能够显著缩短工艺路线并获得良好的目标产物收率，而且反应条件温和、易控，有利于规模化生产。
本发明的另一个目的是提供一种双环氰基吡咯的制备方法。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法以式(2)所示的双环内酯或其旋光异构体为起始原料，在酸性氧化铝的存在下，与氨源进行反应制得式(1)所示的双环内酰胺或其旋光异构体，其中，所述氨源为尿素、甲酰胺中的一种或两种。合成路线如下所示：
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法使用了尿素、甲酰胺作为氨源，并使用了酸性氧化铝作为催化剂，在酸性氧化铝的催化作用下，起始原料与氨源氨化关环“一锅完成”，从而能够高收率地获得双环内酰胺类化合物。作为氨源的尿素、甲酰胺可以在反应体系中原位缓慢释放，并在催化剂位点发生反应，避免了挥发性氨气的使用，氨化关环反应无需密闭高压，也无需使用特制的压力容器，可在常规反应釜中完成。酸性氧化铝不仅具备优异的催化活性，而且在反应完毕后还可以通过简单的过滤等操作实现回收利用，多次回收套用仍能保持相当的催化活性，利用效率高，减少了固体废弃物的排放，经济环保。通过本发明提供的制备方法而制得的目标产物收率较高，仅需常规纯化即可得到高纯度的精制产品，而且制备过程中也不会发生原料构型的变化，因而可直接使用光学纯的起始原料。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，式(2)所示的双环内酯起始原料可以具有手性，也可以不具有手性，当其具有手性时，可以为任一种旋光异构体。在一些优选的实施方式中，所述式(2)所示的双环内酯的旋光异构体具有式(2a)或式(2b)所示的结构：
其中，式(2a)表示(1R,5S)构型，式(2b)表示(1S,5R)构型。
相应地，所述式(1)所示的双环内酰胺的旋光异构体具有式(1a)或式(1b)所示的结构：
合成路线如下所示：
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，所述起始原料与所述氨源的摩尔比可以为1:1～3，包括但不限于1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3等摩尔比值或任意的摩尔比区间。在一些优选的实施方式中，所述起始原料与所述氨源的摩尔比可以为1:1～2。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，按重量百分比计，所述酸性氧化铝的用量可以为所述起始原料的5～10％，包括但不限于5％、6％、7％、8％、9％、10％等重量百分比值或任意的重量百分比区间。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，所述酸性氧化铝的平均粒径可以为100～300目。在一些优选的实施方式中，所述酸性氧化铝的平均粒径可以为200目。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，所述起始原料与所述氨源的反应可以在有机溶剂中进行。在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂可以为本领域常见的高沸点溶剂，包括但不限于甲苯、二甲苯、2-甲氧基乙醇、正丁醇中的一种或多种。在一些更优选的实施方式中，所述有机溶剂的体积用量(mL)可以为所述起始原料质量(g)的5～10倍，例如可以为6倍，即每1克起始原料对应的有机溶剂为6mL。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，所述起始原料与所述氨源的反应可以在80～110℃的温度下进行。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法中，所述起始原料与所述氨源的反应的时间可以为5～25h。在一些优选的实施方式中，反应时间可以为10～18h。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法还可以包括：所述起始原料与所述氨源反应完毕后，回收酸性氧化铝。在一些优选的实施方式中，反应完毕后，将所得的反应液过滤，从而回收酸性氧化铝。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法还可以包括：所述起始原料与所述氨源反应完毕后，将所得的反应液过滤，回收酸性氧化铝，滤液浓缩至干得到粗产物，所述粗产物经进一步纯化得到精制的双环内酰胺类化合物产品。在一些优选的实施方式中，所述粗产物通过甲苯重结晶进行纯化，纯化后的精制产品的纯度可以达到98％以上、甚至可以达到99％以上。
本发明还提供了一种双环氰基吡咯的制备方法，以式(1a)所示的双环内酰胺为原料制得式(4)所示的双环氰基吡咯，其中，所述式(1a)所示的双环内酰胺通过上述技术方案任一项所述的制备方法而制得，
本发明提供的双环氰基吡咯的制备方法可以包括以下步骤：
S1：所述式(1a)所示的双环内酰胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠进行还原反应制得还原产物；以及
S2：步骤S1所得的还原产物在乙酸的存在下与氰化试剂进行缩合反应制得所述式(4)所示的双环氰基吡咯。
在一些优选的实施方式中，所述式(1a)所示的双环内酰胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比可以为1:0.5～1.0。在一些更优选的实施方式中，所述式(1a)所示的双环内酰胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比可以为1:0.5～0.8。
在一些优选的实施方式中，所述还原反应的反应温度可以为-20～40℃。在一些更优选的实施方式中，所述还原反应的反应温度可以为-15～-5℃。
在一些优选的实施方式中，所述式(1a)所示的双环内酰胺、乙酸、氰化试剂的摩尔比为1:0.2～1.5:1.0～1.5。在一些更优选的实施方式中，所述式(1a)所示的双环内酰胺、乙酸、氰化试剂的摩尔比为1:0.3～0.6:1.0～1.3。
在一些优选的实施方式中，所述氰化试剂可以为氰化钠或氰化钾。
本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法通过选择合适的氨源和催化剂可以直接完成氨化关环并获得出色的目标产物转化率和收率，显著缩减了制备步骤，工艺简便，反应条件温和且易控，无需昂贵的物料和复杂的设备，成本低，安全性好，生产效率高，非常有利于大规模的工业化生产。从双环内酰胺类化合物出发可以方便地制备获得新冠特效药奈玛特韦的关键中间体，因而具有重要的经济和社会价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明的实施例和对比例中所使用的原料和试剂均购自阿拉丁试剂公司。
本发明的实施例和对比例中所使用的百分数如无特别说明均为质量百分数。
本发明的实施例和对比例中所使用的检测仪器如下：
高分辨质谱仪：Agilent 1290-6540Q-TOF；
气相色谱仪：Agilent 7890A。
实施例1
在反应瓶中加入126g双环内酯2、10g酸性氧化铝(200目)、90g尿素，再加入756mL正丁醇，将所得的合成液升温至100℃，保温反应16h。反应结束，将合成液过滤，滤出的酸性氧化铝回收，滤液常压浓缩至干，残余油状物通过200mL甲苯重结晶获得111g双环内酰胺1，收率为89％，纯度为99.8％。HRMS m/z(ESI):C7H12NO[M+H+]理论计算值：126.0913，实测值：126.0918。
实施例2-6
按照实施例1的操作过程，将实施例1过滤所得的酸性氧化铝进行套用，其他工艺条件不变，制备双环内酰胺1，目标产品的收率和纯度如表1所示。
表1
| 序号 | 酸性氧化铝套用 | 收率 | 纯度 |
| 实施例2 | 第一次套用 | 88％ | 99.5％ |
| 实施例3 | 第二次套用 | 87％ | 99.2％ |
| 实施例4 | 第三次套用 | 85％ | 98.8％ |
| 实施例5 | 第四次套用 | 86％ | 98.5％ |
| 实施例6 | 第五次套用 | 85％ | 98.3％ |
由表1结果可以看出，本发明使用的催化剂酸性氧化铝能够反复循环使用，至少套用五次之后还能保持良好的催化活性，目标产物的收率和纯度均无明显下降，由此可以提高催化剂的使用效率，大幅降低制造成本。
实施例7-11
按照实施例1的操作过程，在双环内酯2的投料量(126g)保持不变的情况下分别改变催化剂用量、溶剂种类及用量、反应温度和氨源，由此制备双环内酰胺1，具体工艺参数及制备结果如表2所示。
表2
由表2结果可以看出，在本发明提供的制备方法的整体范围内，当催化剂、溶剂、工艺条件和氨源发生变化时，目标产物的收率和纯度均能保持在较高的水平。
实施例17
在反应瓶中加入126g双环内酯2a、10g酸性氧化铝(200目)、90g尿素，再加入756mL正丁醇，将所得的合成液升温至100℃，保温反应16h。反应结束，将合成液过滤，滤出的酸性氧化铝回收，滤液常压浓缩至干，残余油状物通过200mL甲苯重结晶获得106g双环内酰胺1a，收率为85％，纯度为99.1％，dr值为99:1。
实施例18
在反应瓶中加入126g双环内酯2b、10g酸性氧化铝(200目)、90g尿素，再加入756mL正丁醇，将所得的合成液升温至100℃，保温反应16h。反应结束，将合成液过滤，滤出的酸性氧化铝回收，滤液常压浓缩至干，残余油状物通过200mL甲苯重结晶获得105g双环内酰胺1b，收率为84％，纯度为99.3％，dr值为99:1。
通过实施例17-18可以看出，本发明提供的制备方法可直接使用光学纯的起始原料，制备过程中不会发生构型的变化。
对比例
参照中国专利CN 114031542A公开的方法，将12.6g双环内酯2溶于甲醇中，加入5mol/L的氨甲醇溶液100mL，于0℃下搅拌1h，气相色谱监测无双环内酰胺1生成，于0℃下继续保温反应30小时，将所得合成液直接减压蒸馏，得粗品12g，气相色谱分析结果显示，所得粗品中双环内酰胺1含量仅为5.85％，双环内酯2含量为93.09％。
实施例19
在反应瓶中加入11.6g双环内酰胺1a、1g甲醇钠及30g四氢呋喃，冷却至-10℃，在-10℃下用2小时滴加二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(Red-Al)的甲苯溶液(70％重量浓度，Red-Al质量11.2g)，在相同温度下搅拌10小时。在0℃下将反应混合物缓慢滴加到预冷的7g葡糖酸钠、5g氰化钠和100g水的混合液中，随后在0℃下向混合液中滴加2.8g乙酸，保温搅拌12小时后，加入30g甲苯搅拌，静置分液。将有机层用100g氢氧化钠水溶液(浓度为40％)清洗2次，而后用食盐水清洗一次。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂，残余物经高真空(具体)蒸馏得到9.7g双环氰基吡咯4。收率为77％，纯度为99.2％，dr值为99:1。HRMSm/z(ESI):C8H13N2[M+H+]理论计算值：137.1073，实测值：137.1076。
实施例20-25
按照实施例19的操作过程，在双环内酰胺1a的投料量(11.6g)保持不变的情况下分别改变Red-Al用量、氰化钠用量、乙酸用量以及还原反应温度，由此制备双环氰基吡咯4，具体工艺参数及制备结果如表3所示。
表3
由表3结果可以看出，在本发明提供的制备方法的整体范围内，当Red-Al、氰化钠、乙酸用量变化发生或还原反应温度变化时，目标产物的双环氰基吡咯4收率、纯度等均能保持在相当的水平。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。
Claims (10)
1.一种双环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，以式(2)所示的双环内酯或其旋光异构体为起始原料，在酸性氧化铝的存在下，与氨源进行反应制得式(1)所示的双环内酰胺或其旋光异构体，其中，所述氨源为尿素、甲酰胺中的一种或两种，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(2)所示的双环内酯的旋光异构体具有式(2a)或式(2b)所示的结构：
所述式(1)所示的双环内酰胺的旋光异构体具有式(1a)或式(1b)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述起始原料与所述氨源的摩尔比为1:1～3；优选为1:1～2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，按重量百分比计，所述酸性氧化铝的用量为所述起始原料的5～10％；优选地，所述酸性氧化铝的平均粒径为100～300目。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述起始原料与所述氨源的反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、2-甲氧基乙醇、正丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述起始原料与所述氨源的反应在80～110℃的温度下进行；优选地，反应时间为5～25h。
7.一种双环氰基吡咯的制备方法，其特征在于，以式(1a)所示的双环内酰胺为原料制得式(4)所示的双环氰基吡咯，其中，所述式(1a)所示的双环内酰胺通过权利要求1-6任一项所述的制备方法而制得，
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1：所述式(1a)所示的双环内酰胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠进行还原反应制得还原产物；以及
S2：步骤S1所得的还原产物在乙酸的存在下与氰化试剂进行缩合反应制得所述式(4)所示的双环氰基吡咯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式(1a)所示的双环内酰胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为1:0.5～1.0；和/或
所述还原反应的反应温度为-20～40℃。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述式(1a)所示的双环内酰胺、乙酸、氰化试剂的摩尔比为1:0.2～1.5:1.0～1.5；优选地，所述氰化试剂为氰化钠或氰化钾。
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