CN116640084A - 一种(1r,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺 - Google Patents
一种(1r,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(1R,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，包括如下步骤：以3‑甲基‑2‑丁烯酸乙酯为起始原料，二氯甲烷为溶剂，与溴素进行亲电加成反应得到化合物a；以丙酮为溶剂，在无水碳酸钾存在下，化合物a发生消去反应生成化合物b；以甲醇为溶剂，加入甲醇钠，再向体系中添加2‑氰基乙酸乙酯，与化合物b发生亲核加成反应得到化合物c；以二甲基亚砜为溶剂，氯化锂为催化剂，水存在下，化合物c发生脱酯基反应得到化合物d；以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，添加7M氨/甲醇溶液，化合物d经环化反应得化合物e；以四氢呋喃为溶剂，四氢铝锂为催化剂，化合物e被还原得到产物(1R,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工合成技术领域，具体涉及一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺。
背景技术
(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是一种重要的医药中间体，可进一步制备(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，均可用于药物的合成，例如丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂博昔普韦(Boceprevir)等，具有良好的市场前景。
目前，关于(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷合成路线的报道有以下3条(专利CN 101384551A、WO 2007075790A1，WO 2009073380A1，US 20100145069A1)。
可见，现有合成方法均是以卡龙酸酐为起始原料。
路线1是在氮源(NH3或NH4OH等)存在下利用催化剂(如4-N,N-二甲基氨基吡啶或二甲基吡啶)催化转变得到酰亚胺，再用四氢铝锂催化还原得到目标产物；路线2是添加芳烷基/烯基胺反应生成中间体烷基酰亚胺，接着在氢气介导下使用钯碳催化剂氢化中间体得到酰亚胺，最后经四氢铝锂还原；路线3则是将路线2的最后两步顺序对调，先还原后氢化。
但是，起始原料卡龙酸酐，其上游来源少且价格昂贵。且以上三者中最常应用的合成方法是路线2、3，但这两个路线中的氢化过程都涉及到钯碳催化剂的使用，进一步增加了生产成本，工业生产中亟待改进。
发明内容
除非另有定义，否则本说明书文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
本领域普通技术人员将理解“约”或“大约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”或“大约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
为解决上述以卡龙酸酐为起始原料(且可能进一步使用贵金属钯作为催化剂)反应合成(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷方法中存在的生产成本过高的问题，本发明公开了一种新的(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备工艺，使用更为廉价的起始原料和催化剂，且反应产率与选择性较高从而总收率较高，节省了制备成本。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
在其中一个或多个具体实施方式中，本发明提供一种或多种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺。
在其中一个或多个具体实施方式中，本发明公开了一种或多种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，包括如下步骤：以3-甲基-2-丁烯酸乙酯为起始原料，二氯甲烷为溶剂，与溴素进行亲电加成反应得到化合物a；以丙酮为溶剂，在无水碳酸钾存在下，化合物a发生消去反应生成化合物b；以甲醇为溶剂，加入甲醇钠，再向体系中添加2-氰基乙酸乙酯，与化合物b发生亲核加成反应得到化合物c；以二甲基亚砜为溶剂，氯化锂为催化剂，水存在下，化合物c发生脱酯基反应得到化合物d；以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，添加7M氨/甲醇溶液，化合物d经环化反应得化合物e；以四氢呋喃为溶剂，四氢铝锂为催化剂，化合物e被还原得到产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
在其中一个或多个具体实施方式中，(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺包含以下制备步骤：
S400：由作为反应原料或中间体的(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯(化合物c)经脱脂反应生成甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯(化合物d)；
S500：由作为反应原料或中间体的甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯(化合物d)经环化反应生成(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(化合物e)；
S600：由作为反应原料或中间体的(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(化合物e)经还原反应生成(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷产物。
在其中一个或多个具体实施方式中，S400中所述脱脂反应进一步包含以下步骤：
将(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯、氯化锂溶解于第四有机溶剂(优选为二甲基亚砜)中，加入水，将体系升温至160～170℃反应；待反应完成，将体系降温至室温，再加入过量水；分相、萃取、洗涤、干燥后，浓缩纯化得甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，S400中所述脱脂反应进一步包含以下步骤：
将化合物c、氯化锂溶解于第四有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)中，加入水，将体系升温至160～170℃反应约30min。薄层色谱(TLC)检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，再加入约2倍体积水。分相、萃取、合并有机相、洗涤并干燥后，在约40℃减压浓缩，柱层析纯化得化合物d。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述S500中所述环化反应进一步包含以下步骤：
高压反应釜中将甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯和雷尼镍溶解于第五有机溶剂(优选为甲醇)中，并加入氨(优选为摩尔浓度约为7M的氨/甲醇溶液)；将所述高压反应釜用惰性气氛例如氩气和氢气分别吹扫后充氢气并加压，然后升温反应；待反应完成，浓缩纯化得(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，所述S500中所述环化反应进一步包含以下步骤：
于高压反应釜中将化合物d和雷尼镍溶解于第五有机溶剂例如甲醇(MeOH)中，并加入摩尔浓度(活度)约为7M的氨/甲醇溶液。反应釜中氩气和氢气依次反复置换约5次后，将体系充氢气并加压，然后升温至约80℃反应约16h。TLC检测，原料反应完毕后，硅藻土辅助抽滤，滤饼用第五有机溶剂(例如甲醇)淋洗干净，在约40℃减压浓缩得化合物e。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述S600中所述还原反应进一步包含以下步骤：
将(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮溶解于第六有机溶剂(优选为四氢呋喃)中，在惰性气氛保护下将体系降温并加入四氢铝锂反应，然后升温回流反应；待反应完成，降温淬灭反应，浓缩纯化得产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，所述S600中所述还原反应进一步包含以下步骤：
将化合物e溶解于第六有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中，在氮气或氩气等惰性气氛的保护下将体系降温至0～5℃，缓慢分批次加入四氢铝锂，保温反应约30min，然后升温至约50℃回流反应约3h。TLC检测，原料反应完毕后，将体系降温至0～5℃，淬灭反应，抽滤，滤饼用有机溶剂(优选为乙酸乙酯)淋洗干净，在约40℃减压浓缩干燥后，柱层析纯化得产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
在其中一个或多个具体实施方式中，上述S400中(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯由3-甲基-2-丁烯酸乙酯作为原料经以下制备步骤制得：
S100：由3-甲基-2-丁烯酸乙酯经亲电加成反应生成二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯；
S200：由二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯经消去反应生成2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯；
S300：由2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯经亲核加成反应生成(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述S100中所述亲电加成反应进一步包含以下步骤：
将3-甲基-2-丁烯酸乙酯溶解于第一有机溶剂(优选为二氯甲烷)中，降温并加入溴素；待反应完成，浓缩、干燥得二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，所述S100中所述亲电加成反应进一步包含以下步骤：
将3-甲基-2-丁烯酸乙酯搅拌溶解于第一有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)中，再将体系降温至-5～5℃，缓慢滴加溴素，保温反应约2h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液在约30℃减压浓缩、干燥得化合物a，直接用于下步反应。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述S200中所述消去反应进一步包含以下步骤：
将二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯溶解于第二有机溶剂(优选为丙酮)中，加入无水碳酸钾后回流反应；待反应完成，降温、过滤，滤液经浓缩、干燥得2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，所述S200中所述消去反应进一步包含以下步骤：
将化合物a溶解于第二有机溶剂例如丙酮(PA)中，搅拌下加入无水碳酸钾，将体系升温至回流反应约12h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，然后抽滤，滤饼用有机溶剂例如乙酸乙酯淋洗干净，将滤液在约40℃减压浓缩、干燥得化合物b，直接用于下步反应。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述S300中所述亲核加成反应进一步包含以下步骤：
将甲醇钠、2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯和2-氰基乙酸乙酯加入并溶解于第三有机溶剂(优选为甲醇)中，回流反应；待反应完成，降温淬灭反应；分相、萃取、洗涤、干燥后，浓缩纯化得(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯。
在其中一个或多个具体实施方式中，更为具体地，所述S300中所述亲核加成反应进一步包含以下步骤：
将甲醇钠、化合物b和2-氰基乙酸乙酯依次加入并溶解于0～10℃第三有机溶剂例如甲醇(MeOH)中，将体系升温至回流反应约16h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温后，淬灭反应。分相、萃取、合并有机相、洗涤并干燥后，在约40℃减压浓缩，柱层析纯化得化合物c；
在其中一个或多个具体实施方式中，S100中3-甲基-2-丁烯酸乙酯与溴素的摩尔比约为1:1。
在其中一个或多个具体实施方式中，S200中二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯与无水碳酸钾的摩尔比约为1:3。
在其中一个或多个具体实施方式中，S300中2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯与2-氰基乙酸乙酯与甲醇钠的摩尔比约为1:5:2。
在其中一个或多个具体实施方式中，S400中(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯与氯化锂与水的摩尔比约为1:7:7。
在其中一个或多个具体实施方式中，S500中甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯与雷尼镍的摩尔比约为1:0.67。
在其中一个或多个具体实施方式中，S500中氨为约7M氨/甲醇溶液。
在其中一个或多个具体实施方式中，S500中7M氨/甲醇溶液与甲醇的体积比约为1:3。
在其中一个或多个具体实施方式中，S500中高压反应釜内加压后压力约为2.0Mpa。
在其中一个或多个具体实施方式中，S600中(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮与四氢铝锂的摩尔比约为1:1.5。
在其中一个或多个具体实施方式中，S300或S600中反应淬灭剂优选饱和氯化铵水溶液。
在其中一个或多个具体实施方式中，S100、S200、S300、S400、S500、S600中反应完成通过TLC跟踪，所述TLC跟踪的展开剂选自石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比约为3:1。
更为具体的，本发明提供的一种或多种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，包括以下步骤：
(1)亲电加成反应
将3-甲基-2-丁烯酸乙酯搅拌溶解于二氯甲烷(DCM)中，再将体系降温至-5～5℃，缓慢滴加溴素，保温反应约2h。薄层色谱(TLC)检测，原料反应完毕后，将反应液在约30℃减压浓缩、干燥得化合物a，直接用于下步反应；
(2)消去反应
将化合物a溶解于丙酮中，搅拌下加入无水碳酸钾，将体系升温至回流反应约12h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，然后抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗干净，将滤液在约40℃减压浓缩、干燥得化合物b，直接用于下步反应；
(3)亲核加成反应
将甲醇钠、化合物b和2-氰基乙酸乙酯依次加入并溶解于0～10℃甲醇中，将体系升温至回流反应约16h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温后，淬灭反应。分相、萃取、合并有机相、洗涤并干燥后，在约40℃减压
浓缩，柱层析纯化得化合物c；
(4)脱酯反应
将化合物c、氯化锂溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，加入水，将体系升温至160～170℃反应约30min。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，再加入约2倍体积水。分相、萃取、合并有机相、洗涤并干燥后，在约40℃
减压浓缩，柱层析纯化得化合物d；
(5)环化反应
于高压反应釜中将化合物d和雷尼镍溶解于甲醇中，并加入约7M氨/甲醇溶液。反应釜中氩气和氢气依次反复置换约5次后，将体系充氢气并加压，然后升温至约80℃反应约16h。TLC检测，原料反应完毕后，硅藻土辅助抽滤，滤饼用甲醇淋洗干净，在约40℃减压浓缩得化合物e；
(6)还原反应
将化合物e溶解于四氢呋喃(THF)中，在氮气保护下将体系降温至0～5℃，缓慢分批次加入四氢铝锂，保温反应约30min，然后升温至约50℃回流反应约3h。TLC检测，原料反应完毕后，将体系降温至0～5℃，淬灭反应，抽滤，滤
饼用乙酸乙酯淋洗干净，在约40℃减压浓缩干燥后，柱层析纯化得产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
进一步地，所述步骤(1)中3-甲基-2-丁烯酸乙酯与溴素的摩尔比约为1:1。
进一步地，所述步骤(2)中化合物a与无水碳酸钾的摩尔比约为1:3。
进一步地，所述步骤(3)中化合物b与2-氰基乙酸乙酯与甲醇钠的摩尔比约为1:5:2。
进一步地，所述步骤(4)中化合物c与氯化锂与水的摩尔比约为1:7:7。
进一步地，所述步骤(5)中化合物d与雷尼镍的摩尔比约为1:0.67。
进一步地，所述步骤(5)中7M氨/甲醇溶液与甲醇的体积比约为1:3。
进一步地，所述步骤(5)中高压反应釜内加压后压力约为2.0Mpa。
进一步地，所述步骤(6)中化合物e与四氢铝锂的摩尔比约为1:1.5。
进一步地，所述步骤(3)、(6)中反应淬灭剂为饱和氯化铵水溶液。
进一步地，所述步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)中反应完成通过TLC跟踪，所述TLC跟踪的展开剂选自石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比约为3:1。
与现有的以卡龙酸酐为起始原料的前述3种合成方法技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备工艺，完全突破了以往的合成技术。在起始原料上，选择了价格低廉的3-甲基-2-丁烯酸乙酯和2-氰基乙酸乙酯(卡龙酸酐市场售价为3-甲基-2-丁烯酸乙酯和2-氰基乙酸乙酯的4.7～8.9倍和28.5～54.0倍)；现有技术中卡龙酸酐与芳烷基/烯基胺反应生成了烷基酰亚胺，需要氢化为酰亚胺，但本发明直接环化得到酰亚胺，避免了氢化过程中昂贵的钯碳催化剂的使用(钯碳催化剂市场售价可达雷尼镍催化剂的15.7～74.0倍)。本发明工艺生产成本大大降低，且对环境污染小，更加适用于工业化生产。
附图说明
图1为反应制得的油状最终产物H-NMR谱图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
亲电加成反应：向250ml反应瓶中依次加入100ml DCM和10.0g(0.078mol)3-甲基-2-丁烯酸乙酯，搅拌，将体系降温至-5～5℃，缓慢滴加12.5g(0.078mol)溴素，保持体系温度于-5～5℃，滴加过程体系有放热现象。滴毕后，保温反应2h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液直接30℃减压浓缩干燥得红色油状物(化合物a)22.9g(0.079mol)，收率102％(含少量溶剂及溴素)，直接用于下步反应。
实施例2
消去反应：向250ml反应瓶中依次加入114.5ml丙酮和22.9g(0.079mmol)化合物a，搅拌下加入32.9g(0.239mmol)无水碳酸钾，将体升温至回流反应12h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，然后抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗干净，将滤液在40℃减压浓缩干燥得淡黄色色油状物(化合物b)16.2g(0.079mmol),收率100％，直接用于下步反应。
实施例3
亲核加成反应：向1000ml反应瓶中加入500ml甲醇，将体系降温至0～10℃，缓慢分批向体系中加入26.0g(0.482mol)甲醇钠。加毕后，维持0～10℃，依次加入136.5g(1.205mol)2-氰基乙酸乙酯，50.0g(0.241mol)化合物b。加毕后，将体系升温至回流反应16h。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩，柱层析纯化收集产品得无色固体(化合物c)27.0g(0.128mol)，收率53％。
实施例4
脱酯反应：向500ml反应瓶中依次加入270ml DMSO、16.1g(0.896mol)水、27.0g(0.128mol)化合物c和37.9g(0.896mol)氯化锂。开启加热，将体系升温至160～170℃反应30min。TLC检测，原料反应完毕后，将反应液降温至室温，加入2倍体积水，用乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩，柱层析纯化收集产品得白色固体(化合物d)12.7g(0.083mol)，收率65％。
实施例5
环化反应：向500ml高压反应釜中加入150ml甲醇、50ml 7M氨/甲醇溶液、10.0g(0.065mol)化合物d和10.0g(0.044mol)雷尼镍。氩气反复置换5次，然后氢气反复置换5次，将体系充氢气并加压至2.0Mpa，升温至80℃反应16h。TLC检测，原料反应完毕后，硅藻土辅助抽滤，滤饼用甲醇淋洗干净，在40℃减压浓缩得白色固体(化合物e)6.87g(0.055mol)，收率84％。
实施例6
还原反应：向100ml反应瓶中加入50ml THF和5.0g(0.040mol)化合物e。在氮气保护下，将体系降温至0～5℃，缓慢分批次加入2.3g(0.060mol)四氢铝锂，控制体系温度0～5℃。加毕后保温反应30min，然后升温至50℃回流反应3h。TLC检测，原料反应完毕后，将体系降温至0～5℃，滴加氯化铵水溶液5ml淬灭反应，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗干净，在40℃减压浓缩干后柱层析纯化得油状物(目标产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)3.3g(0.030mol)，收率75％，H-NMR谱图如图1。
以上实施例仅为本发明较佳的具体实施方式，不能理解为对本发明专利范围的限制。任何熟悉本技术领域的技术人员在不脱离本发明原理的前提下，根据本发明的技术方案做出的若干改进或等同替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于：包含以下制备步骤：
S400：由(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯经脱脂反应生成甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯；
S500：由甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯经环化反应生成(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮；
S600：由(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮经还原反应生成(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷产物。
2.如权利要求1所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于：
(1)所述S400中所述脱脂反应进一步包含以下步骤：
将(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯、氯化锂溶解于第四有机溶剂中，加入水，将体系升温至160～170℃反应；待反应完成，将体系降温至室温，再加入过量水；分相、萃取、洗涤、干燥后，浓缩纯化得甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯；
(2)所述S500中所述环化反应进一步包含以下步骤：
高压反应釜中将甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯和雷尼镍溶解于第五有机溶剂中，并加入氨；将所述高压反应釜充氢气并加压，然后升温反应；待反应完成，浓缩纯化得(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮；
(3)所述S600中所述还原反应进一步包含以下步骤：
将(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮溶解于第六有机溶剂中，在惰性气氛保护下将体系降温并加入四氢铝锂反应，然后升温回流反应；待反应完成，降温淬灭反应，浓缩纯化得产物(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
3.如权利要求1或2所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于：所述S400中(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯由3-甲基-2-丁烯酸乙酯作为原料经以下制备步骤制得：
S100：由3-甲基-2-丁烯酸乙酯经亲电加成反应生成二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯；
S200：由二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯经消去反应生成2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯；
S300：由2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯经亲核加成反应生成(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯。
4.如权利要求3所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于：
(1)所述S100中所述亲电加成反应进一步包含以下步骤：
将3-甲基-2-丁烯酸乙酯溶解于第一有机溶剂中，降温并加入溴素；待反应完成，浓缩、干燥得二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯；
(2)所述S200中所述消去反应进一步包含以下步骤：
将二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯溶解于第二有机溶剂中，加入无水碳酸钾后回流反应；待反应完成，降温、过滤，滤液经浓缩、干燥得2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯；
(3)所述S300中所述亲核加成反应进一步包含以下步骤：
将甲醇钠、2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯和2-氰基乙酸乙酯加入并溶解于第三有机溶剂中，回流反应；待反应完成，降温淬灭反应；分相、萃取、洗涤、干燥后，浓缩纯化得(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯。
5.根据权利要求4所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S100中3-甲基-2-丁烯酸乙酯与溴素的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求4所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S200中二溴-2,3甲基-3丁酸乙酯与无水碳酸钾的摩尔比为1:3。
7.根据权利要求4所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S300中2-溴-3,3-二甲基丙烯酸乙酯与2-氰基乙酸乙酯与甲醇钠的摩尔比为1:5:2。
8.根据权利要求2所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S400中(1S,2R)-1-氰基-3,3-二甲基-环丙烷-1,2-二羧酸二甲酯与氯化锂与水的摩尔比为1:7:7。
9.根据权利要求2所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S500中甲基(1S,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯与雷尼镍的摩尔比为1:0.67；所述氨为7M氨/甲醇溶液；所述7M氨/甲醇溶液与甲醇的体积比为1:3。
10.根据权利要求2所述的一种(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备工艺，其特征在于，所述S600中(1R-5S)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮与四氢铝锂的摩尔比为1:1.5。
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|---|---|---|---|---|
| CN115974760A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-04-18 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
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