CN101415677A - 多环式内酰胺类的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下述式(1)所示的内酰胺类的制造方法,其中,包含使以下述式(3a)、(3b)和(3c)中的任一种表示的酰亚胺类与以下述式(2)表示的内酯类反应,得到相对应的羧酸类的工序(A工序);将该羧酸类酯化,制造相对应的酯类的工序(B工序);使该酯类与胺类反应,制造式(1)表示的内酰胺类的工序(C工序)。式中,R3和R4都是氢原子时,R表示取代亚甲基或者具有取代基或没有取代基的聚亚甲基,R3和R4中至少一方是氢原子以外的取代基时,R表示具有取代基或没有取代基的亚甲基或者具有取代基或没有取代基的聚亚甲基,R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基等,A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9及A10各自独立地表示氢原子、卤原子、硝基等,M表示氢原子或碱金属原子。
Description
技术领域
本发明涉及多环式内酰胺类的制造方法。
背景技术
作为多环式内酰胺类的制法,已知在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中使邻苯二甲酰亚胺钾与内酯类的3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮反应,然后利用担载于树脂的酸进行酯化后,接着利用担载于树脂的胺化合物进行N-脱保护反应的方法(参照Synlett,10,1641(2002)),该方法由于在内酯类与邻苯二甲酰亚胺钾的反应中必须使用担载于树脂的特殊试剂,因此在成本面方面存在问题,而且多环式内酰胺类的收率也未能令人满意。
本发明人对在工业上有利的多环式内酰胺类的制造方法进行了研究,结果发现,通过使用某种多环式内酯类作为原料,可以高收率地制造多环式内酰胺类。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率地制造多环式内酰胺类的方法。
即,本发明提供以下的[1]~[23]。
[1].下述式(1)所示的内酰胺类的制造方法,其中,包含下述A~C这3个工序。
[式(1)中,R3和R4都是氢原子时,R表示取代亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基,R3和R4中至少一方是氢原子以外的取代基时,R表示具有取代基或没有取代基的亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基,构成所述聚亚甲基的一个或相互不邻接的两个亚甲基可以置换成氧原子,构成聚亚甲基的一个或两个亚乙基可以置换成亚乙烯基,构成聚亚甲基的相互不邻接的两个亚甲基之间可以通过氧原子、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基结合,R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为1~10的烷基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的氨基、-ORa基、-SRb基或-COORc基,Ra和Rb各自独立地表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基,Rc表示氢原子、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为7~20的芳烷基。]
(A工序)
使以下述式(3a)、(3b)和(3c)中的任一种表示的酰亚胺类与以下述式(2)表示的内酯类反应,制造相对应的以下述式(4a)、(4b)和(4c)表示的羧酸类的工序。
[式(2)中,R和R3~R6表示与上述相同的意思。]
[式(3a)、(3b)和(3c)中,A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9及A10各自独立地表示氢原子、卤原子、硝基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~4的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的酰基、-ORd,Rd表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基,M表示氢原子或碱金属原子。]
[式(4a)、(4b)和(4c)中,R、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10及M表示与上述相同的意思。]
(B工序)
将在A工序中得到的以式(4a)、(4b)和(4c)中的任一种表示的羧酸类酯化,制造相对应的以下述式(5a)、(5b)和(5c)表示的酯类的工序。
[式(5a)、(5b)和(5c)中,R、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10表示与上述相同的意思,R7表示碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基或碳原子数为7~20的芳烷基。]
(C工序)
使在B工序中得到的以式(5a)、(5b)和(5c)中的任一种表示的酯类与胺类反应,制造式(1)表示的内酰胺类的工序。
[2].如[1]所述的制造方法,其中,将以式(2)表示的内酯类与以式(3a)、(3b)和(3c)中的任一种表示的酰亚胺类在以下述式(6)表示的酰胺系溶剂中进行反应。
[式(6)中,B1和B2各自独立地表示氢原子或碳原子数为1~5的烷基,B3表示氢原子、碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~20的芳基,B2和B3可以结合并与其结合原子一起形成环状结构。]
[3].如[2]所述的制造方法,其中,以式(6)表示的酰胺系溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
[4].如[1]~[3]中任一项所述的制造方法,其中,酰亚胺类是以式(3a)表示的酰亚胺类。
[5].如[1]~[4]中任一项所述的制造方法,其中,以式(3a)表示的酰亚胺类是邻苯二甲酰亚胺钾。
[6].如[1]~[5]中任一项所述的制造方法,其中,使以下述式(7)表示的醇类与以式(4a)、(4b)和(4c)中的任一种表示的羧酸类反应,制造以式(5a)、(5b)和(5c)中的任一种表示的酯类,使所得到的以式(5a)、(5b)或(5c)中的任一种表示的酯类与以下述式(8)表示的胺类反应,制造以式(1)表示的内酰胺类。
R7-OH (7)
(式中,R7表示碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基或碳原子数为7~20的芳烷基。)
R8-NH2 (8)
(式中,R8表示具有取代基或没有取代基的氨基或者可以被氨基取代的碳原子数为1~5的烷基。)
[7].如[1]~[6]中的任一项所述的制造方法,其中,R5和R6是氢原子。
[8].如[1]~[7]中的任一项所述的制造方法,其中,R3和R4是氢原子。
[9].如[1]~[8]中的任一项所述的制造方法,其中,R是选自如下基团中的基团。
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、(CH3)2C<、(Cl)2C<、(F)2C<、>CH(CO2 C2 H5)、
[10].如[1]~[9]中的任一项所述的制造方法,其中,R是选自如下基团中的基团。
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、(CH3)2C<、
[11].如[1]~[10]中的任一项所述的制造方法,其中,R是(CH3)2C<基。
[12].以下述式(4a)表示的羧酸类。
[式(4a)中,R、R3~R6、A1~A4和M表示与上述相同的意思。]
[13].如[12]所述的羧酸类,其中,在式(4a)中,R表示选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH3)2C<中的基团,R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3和A4是氢原子。
[14].2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸。
[15].2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸的钾盐。
[16].(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸。
[17].(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸的钾盐。
[18].以下述式(5a)表示的酯类。
[式(5a)中,R、R3~R7和A1~A4表示与上述相同的意思。]
[19].如[18]所述的酯类,其中,在式(5a)中,R表示选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH3)2C<中的基团,R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3及A4是氢原子。
[20].如[18]或[19]所述的酯类,其中,式(5a)中的R7是碳原子数为1~4的烷基。
[21].2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸酯类。
[22].2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸甲酯。
[23].(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸甲酯。
具体实施方式
以下,详细说明本发明。
A工序是使以上述式(2)表示的内酯类[以下,有时也简称为内酯类(2)]与以上述式(3a)、(3b)和(3c)中的任一种表示的酰亚胺类[以下,有时也分别简称为酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)]反应,制造相对应的以上述式(4a)、(4b)和(4c)表示的羧酸类[以下,有时也分别简称为羧酸类(4a)、(4b)或(4c)]的工序。
在本发明所使用的内酯类(2)中,后述的R3和R4都是氢原子时,R表示取代亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基,R3和R4中的至少一方是氢原子以外的取代基时,R表示具有取代基或没有取代基的亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基。构成所述聚亚甲基的一个或相互不邻接的两个亚甲基可以置换成氧原子,构成聚亚甲基的一个或两个亚乙基可以置换成亚乙烯基。此外,构成聚亚甲基的相互不邻接的两个亚甲基之间可以通过氧原子、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基结合。
作为上述亚甲基或者碳原子数为2~4的聚亚甲基上可以取代的取代基,例如有卤原子、氰基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基、碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的氨基、-ORa基、-SRb基或-COORc基,Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基。
作为上述的卤原子,可以列举例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
在上述的碳原子数为1~10的烷基中,作为未取代的直链状或支链状的碳原子数为1~10的烷基,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
作为碳原子数为2~10的链烯基,可以列举例如乙烯基、乙烯基(ethenyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等等。
作为碳原子数为6~20的芳基,可以列举例如苯基、萘基等。
作为具有取代基或没有取代基的氨基,可以列举例如氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苄基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苄氧羰基氨基等。
作为-ORa基的Ra,可以列举例如氢原子、乙酰基等碳原子数为1~10的烷羰基、苯甲酰基等的碳原子数为7~20的芳羰基、苄基等碳原子数为7~20的芳烷基、甲氧基甲基等的碳原子数为2~10的烷氧烷基、三甲基硅烷基等碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数为1~10的烷基或苯基等碳原子数为6~20的芳基等。
作为-SRb基的Rb,可以列举例如氢原子、乙酰基等碳原子数为2~10的烷羰基、苯甲酰基等碳原子数为7~20的芳羰基、苄基等碳原子数为7~20的芳烷基、甲氧基甲基等碳原子数为2~10的烷氧烷基、三甲基硅烷基等的碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数为1~10的烷基或苯基等碳原子数为6~20的芳基等。
作为-COORc的Rc,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等碳原子数为1~10的烷基或苄基等碳原子数为7~20的芳烷等。
作为R的具体结构,可以列举例如以下述式表示的二价基团等。
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、(CH3)2C<、(Cl)2C<、(F)2C<、>CH(CO2C2H5)
式(2)中的R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为1~10的烷基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的氨基、-ORa基、-SRb基或-COORc基,Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基。
作为上述的卤原子,可以列举例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
在上述具有取代基或没有取代基的碳原子数为1~10的烷基中,作为未取代的直链状或支链状的碳原子数为1~10的烷基,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
此外,作为被取代的直链状或支链状的碳原子数为1~10的烷基,可以列举例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等卤代烷基;被乙酰基、苯甲酰基、甲基、苄基、苯基、甲氧基甲基或三甲基硅烷基等取代基取代或未取代的羟甲基或羟乙基等羟烷基;被乙酰基、苯甲酰基、甲基、苄基、苯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基等取代基取代或未取代的氨基甲基或氨基乙基等氨基烷基;被甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基等取代基取代或未取代的羟基羰基甲基或羟基羰基乙基等羟基羰基烷基;被卤原子、烷氧基、-OH基、硝基、氰基、碳原子数为1~4的烷基或芳基等取代或未取代的苯甲基或苯乙基等芳烷基等。
进而,作为具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的链烯基,可以列举例如乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等碳原子数为2~7的链烯基;被甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基等取代基取代或未取代的羟基羰基乙烯基等羟基羰基链烯基等。
作为具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基,可以列举例如被卤原子、烷氧基、羟基、硝基、氰基、碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为6~20的芳基等取代或未取代的苯基、萘基等。
作为具有取代基或没有取代基的氨基,可以列举例如被乙酰基、苯甲酰基、甲基、苄基、叔丁氧基羰基或苄氧羰基等取代基取代或未取代的氨基等。
作为-ORa基的Ra,可以列举例如氢原子、乙酰基等碳原子数为1~10的烷羰基、苯甲酰基等碳原子数为7~20的芳羰基、苄基等碳原子数为7~20的芳烷基、甲氧基甲基等碳原子数为2~10的烷氧烷基、三甲基硅烷基等碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数为1~10的烷基、苯基等碳原子数为6~20的芳基等。
作为-SRb基的Rb,可以列举例如氢原子、乙酰基等碳原子数为2~10的烷羰基、苯甲酰基等碳原子数为7~20的芳羰基、苄基等碳原子数为7~20的芳烷基、甲氧基甲基等碳原子数为2~10的烷氧烷基、三甲基硅烷基等碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数为1~10的烷基或苯基等碳原子数为6~20的芳基等。
作为-COORc的Rc,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等碳原子数为1~10的烷基或苄基等碳原子数为7~20的芳烷基等。
R3和R4优选是氢原子。
此外,R5和R6优选是氢原子。
作为上述的内酯类(2),可以列举例如3-氧杂二环[3.2.0]庚烷-2-酮、3-氧杂二环[3.3.0]辛烷-2-酮、8-氧杂二环[4.3.0]壬烷-7-酮、6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6,6-二氯-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6,6-二氟-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6-乙氧羰基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、4-氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-3-酮、4-氧杂三环[5.2.2.02,6]十一-3-酮、8-氧杂二环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-酮、4-氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3-酮、4-氧杂三环[5.2.2.02,6]十一-8-烯-3-酮、3,3-二甲基-2,4,7-三氧杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、3-苯基-2,4,7-三氧杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、3,3-二甲基-2,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、4,10-二氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-3-酮、4,10-二氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3-酮等、以及这些化合物的光学活性体等。
上述的内酯类(2)例如可以根据公知的方法来合成,也可以用除此之外的方法来合成。
在A工序中,羧酸类(4a)、(4b)或(4c)可以通过例如将酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)与内酯类(2)反应来得到。
该反应根据需要可以在溶剂中进行,此外,根据需要,还可以在溶剂中在碱存在下加热混合来进行。
在酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中,A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10各自独立地表示氢原子、卤原子、硝基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~4的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的酰基、-ORa基。在此,Ra表示与上述相同的意思。在酰亚胺类(3b)中,A5、A6、A7和A8可以结合形成环状结构,同样地,在酰亚胺类(3c)中,A9和A10可以结合形成环状结构。
作为卤原子,可以列举例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
作为碳原子数为1~6的烷基,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环己基等。
作为碳原子数为2~4的链烯基,可以列举例如乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
作为具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基,可以列举例如被卤原子、烷氧基、羟基、硝基、氰基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为6~14的芳基等取代或未取代的苯基、萘基等。
作为具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的酰基,可以列举例如乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、苄基等。
作为-ORa基的Ra,可以列举例如氢原子、乙酰基等碳原子数为2~10的烷羰基、苯甲酰基等碳原子数为7~20的芳羰基、苄基等碳原子数为7~20的芳烷基、甲氧基甲基等碳原子数为2~10的烷氧烷基、三甲基硅烷基等碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数为1~10的烷基或苯基等碳原子数为6~20的芳基等。
在酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中,M表示钠、钾等碱金属原子或氢原子。
作为上述的酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c),可以列举例如邻苯二甲酰亚胺、4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺、4-硝基邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、3-乙酰氧基-2,5-吡咯烷二酮、3,3,4,4-四甲基-2,5-吡咯烷二酮、4-环己烯-1,2-二羧酸酰亚胺、六氢邻苯二甲酰亚胺、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、2,3-二甲基马来酰亚胺、这些酰亚胺的钠盐、钾盐等。
在酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中,优选使用酰亚胺类(3a),更优选使用邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钠、邻苯二甲酰亚胺钾,特别优选使用邻苯二甲酰亚胺钾。
上述的酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)的使用量,相对于内酯类(2),通常为0.8~5摩尔倍的范围,优选1~2摩尔倍的范围。
在上述的A工序中,优选使用以下述式(6)表示的酰胺系溶剂作为反应溶剂。
(式中,B1和B2各自独立地表示氢原子或碳原子数为1~5的烷基,B3表示氢原子、碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~20的芳基,B2和B3可以结合形成环状结构。)
更优选B3是碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~20的芳基。
作为上述的酰胺系溶剂(6),可以列举例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二甲基丁酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-哌啶酮、N-甲基己内酰胺、1-甲基-2-吡啶酮等。作为特别优选的酰胺系溶剂(6),可以列举N,N-二甲基乙酰胺。
上述的酰胺系溶剂(6)的使用量,相对于内酯类(2),通常在0.5~50重量倍的范围,优选在1~10重量倍的范围。
此外,除了上述酰胺系溶剂(6)之外,还可以并用对反应为惰性的溶剂。
A工序中的反应如下进行,即,将酰亚胺类(3a)、酰亚胺类(3b)和酰亚胺类(3c)中的任一化合物、内酯类(2)、根据需要而添加的酰胺系溶剂(6)混合后,根据需要进行加热。上述的原料化合物、溶剂的装入顺序没有特别限定,例如,可以列举将上述酰亚胺类中的任一种与酰胺系溶剂(6)混合,边加热边滴加内酯类(2)的方法等。
此外,酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中的M是氢原子时,可以在这些酰亚胺类中加入碱来进行反应。
作为此时的碱,可以列举例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐;氢化钠、氢化钾等氢化碱金属;金属钠、金属钾等碱金属等。上述碱的使用量,相对于上述的酰亚胺类,通常在0.5~10摩尔倍的范围,优选在1~5摩尔倍的范围。
A工序中的反应,例如可以将上述的碱与上述的酰亚胺类在酰胺系溶剂(6)中混合后,加入内酯类(2),还可以在含有碱和酰胺系溶剂(6)的溶液中加入上述的酰亚胺类和内酯类(2)的混合物。
A工序中的反应温度通常在50~300℃的范围,优选80~200℃的范围。
这样,生成相对应的羧酸类(4a)、(4b)或(4c)。
A工序的反应结束后,上述的羧酸类中的M为碱金属的化合物,可以直接用于B工序,也可以对在A工序中得到的反应液进行暂结晶化操作,将反应生成物分离。
此外,A工序的反应结束后,为了除去无机物等,可以进行后处理操作。上述的后处理操作可以列举例如无机盐等不需物的过滤操作;为了获得上述羧酸类中的游离羧酸类而在反应液中加入能与水分液的有机溶剂和水,用酸中和后,除去水层的操作等。在通过除去水层的操作而得到的有机层中,通过蒸馏除去该有机层中含有的溶剂,可以将上述的游离羧酸类暂时分离。
上述的羧酸类(4a)(4b)或(4c)可以直接以溶液状态用于后续的B工序中。此外,还可以通过柱色谱法、重结晶等方法进行纯化。
作为上述的能够与水分离的有机溶剂,可以列举例如脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮系溶剂(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯系溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)等。这些溶剂可以混合2种以上来使用。
能够与水分离的有机溶剂的使用量,相对于内酯类(2),通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
作为在后处理操作中使用的酸,可以列举例如无机酸(氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等)、有机酸(乙酸、柠檬酸、甲磺酸等)。反应中使用的酰亚胺类中的M为碱金属原子时,这些酸的使用量相对于该碱金属原子,通常在0.5~3摩尔倍的范围、优选在1~2摩尔倍的范围。此外,反应中使用的酰亚胺类中的M为氢原子时,相对于所使用的碱,通常在0.5~3摩尔倍的范围、优选1~2摩尔倍的范围。
后处理时的温度,在上述酰亚胺类中的邻苯二甲酰基不被水解的温度下进行。共存有水时,后处理时的温度通常在0~100℃的范围、优选10~80℃的范围。
羧酸类(4a)、(4b)或(4c)中的R、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10和M表示与内酯类(2)中定义的R、R3、R4、R5和R6、以及酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中定义的A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10和M相同的意思。
作为上述的羧酸类(4a)、(4b)或(4c),可以列举例如2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丁烷羧酸、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环戊烷羧酸、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环己烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二氯-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二氟-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2-乙氧羰基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-苯基环丙烷羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸、6-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环己-3-烯羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸、5-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸、5-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-羧酸、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-5,5-二甲基四氢呋喃-3-羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸、2,2-二甲基-3-(5,6-二氯-1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-5-硝基-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(3-乙酰氧基-2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(3,3,4,4-四甲基-2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(3a,4,7,7a-四氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(六氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(4,5,6,7-四氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氧杂-2H-吡咯-2-基)甲基]环丙烷羧酸、2,2-二甲基-3-[(4,5-二甲基-1,3-二氧杂-2H-吡咯-2-基)甲基]环丙烷羧酸、上述例示化合物的钠或钾等碱金属盐、它们的光学活性体等。
B工序是将在A工序中得到的羧酸类(4a)、(4b)或(4c)酯化,来得到相对应的以式(5a)、(5b)或(5c)表示的酯类[以下,有时也分别简称为酯类(5a)、(5b)或(5c)]的工序。
B工序可以使用一般的酯化法,作为酯化剂,可以列举例如以下述式(7)表示的醇类[以下,有时也简称为醇类(7)]、醇类(7)的羟基被卤原子取代的化合物等。作为醇类(7)的羟基被卤原子取代的化合物,可以列举碳原子数为1~10的卤代烷、碳原子数为2~10的卤代链烯或碳原子数为7~20的卤代芳烷等。
R7-OH (7)
(式中,R7表示碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基或碳原子数为7~20的芳烷基。)
作为醇类(7)中的R7,可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等碳原子数为1~10的烷基,烯丙基、3-丁烯基等碳原子数为2~10的链烯基,苄基等碳原子数为7~20的芳烷基等。碳原子数为7~20的芳烷基具有取代基或没有取代基。
作为上述醇类(7),可以列举例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、烯丙醇、苄醇、对甲氧基苄醇等。
上述的醇类(7)可以兼用作反应溶剂。相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),醇类(7)的使用量通常在1~50重量倍的范围、优选2~10重量倍的范围。
此外,在B工序中,根据需要,使用脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、或在A工序中使用的酰胺系溶剂(6)等有机溶剂。该有机溶剂可以是2种以上的混合物。
作为使用醇类(7)的羧酸类(4a)、(4b)或(4c)的酯化方法,可以列举例如使用酸催化剂的脱水缩合方法、使用氯化剂的酰氯法、使用脱水缩合剂的脱水缩合方法、或使用氯碳酸烷基酯的酸酐法等。
作为在上述的脱水缩合方法中使用的酸催化剂,可以列举例如氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等无机酸,对甲苯磺酸、樟脑-10-磺酸等有机酸,安柏莱特(Amberlite)、安伯力斯特(Amberlyst)等酸性离子交换树脂等。
上述的脱水缩合方法中使用的酸催化剂的量,相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),通常在0.01~1重量倍的范围。
作为上述的酰氯法中使用的氯化剂,可以列举例如氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等。
作为上述的脱水缩合方法中使用的脱水缩合剂,可以列举二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基吡咯基)-碳二亚胺等。
作为上述的酸酐法中使用的氯碳酸烷基酯,可以列举氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯等。
此外,酰氯法中使用的氯化剂、脱水缩合方法中使用的脱水缩合剂、酸酐法中使用的氯碳酸烷基酯的使用量,相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),通常在0.8~10摩尔倍的范围、优选1~5摩尔倍的范围。
使用醇类(7)的羟基被卤原子取代的卤代烷、相对应的卤代链烯或卤代芳烷进行羧酸类(4a)、(4b)或(4c)的酯化反应时,优选在有机溶剂和碱存在下使其反应来进行。在A工序中得到的羧酸类(4a)、(4b)或(4c)为碱金属盐时,有时也不需要上述的碱。
作为上述的卤代烷、相对应的卤代链烯或卤代芳烷,可以列举例如溴乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1-溴丁烷、2-溴丁烷、1-溴-2-甲基丙烷、2-溴-2-甲基丙烷、烯丙基溴、苄基溴及对甲氧基苄基溴、上述例示化合物中的溴原子被氯原子、碘原子取代而成的化合物等。
在B工序的酯化反应中使用碱时,作为所使用的碱,可以列举例如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属醇盐(甲醇钠、乙醇钠等)、氢化碱金属(氢化钠、氢化钾等)、有机碱(三乙基胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶等)。相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),碱的使用量通常在0~10摩尔倍的范围、优选1~5摩尔倍的范围。
作为酯化反应中使用的有机溶剂,可以列举例如脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮系溶剂(丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、腈系溶剂(乙腈、丙腈等)、酰胺系溶剂(N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)。相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),有机溶剂的使用量通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
在上述酯化反应中,优选使用采用了上述醇类(7)和氯化剂的酰氯法。
例如,在含有A工序中得到的羧酸(4a)、(4b)和(4c)中的任一种和上述醇类(7)的溶液中,滴加氯化剂,由此得到酯类(5a)、(5b)和(5c)中的任一种。
此外,酯化反应可以如下进行,即,将由A工序中得到的含有羧酸类(4a)、(4b)或(4c)中的任一种的溶液根据需要蒸馏除去溶剂后,加入醇类(7),然后滴加氯化剂。上述酯化反应还可以通过如下方法来进行,即,在由羧酸类(4a)、(4b)或(4c)中的任一种和有机溶剂形成的溶液中加入氯化剂,然后滴加醇类(7)。
酯化反应的温度通常在-20~100℃的范围、优选0℃~所使用的醇类(7)或反应溶剂的沸点以下的范围。
如此,得到酯类(5a)、(5b)或(5c)。上述酯化反应之后,酯类(5a)、(5b)或(5c)作为结晶析出时,可以通过将浆过滤来分离结晶。此外,还可以通过蒸馏除去反应溶剂等、或通过滴加不良溶剂来提高结晶的析出率后进行过滤。
在反应液中不析出酯类(5a)、(5b)或(5c)的结晶时,也可以通过蒸馏除去上述的溶剂等、滴加不良溶剂来使结晶析出后,进行过滤来进行分离。
此外,在上述酯化反应中,也可以通过进行使用了能够与水分液的有机溶剂和水或碱性水溶液的洗涤操作,从所得到的溶液中除去多余的氯化剂及副产生的氯化氢等。可以列举例如,在上述酯化反应后得到的溶液中加入能够与水分液的溶剂,与水或碱性水溶液混合后进行分液的方法等。也可以在加入能够与水分液的溶剂之前,预先蒸馏除去反应中所用的溶剂。还可以将所得到的溶液滴加到水或碱性水溶液中之后加入能够与水分液的溶剂来进行分液。此外,利用水或碱性水溶液的洗涤操作可以反复进行。
作为能够与水分液的有机溶剂,可以列举例如脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮系溶剂(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯系溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
相对于羧酸类(4a)、(4b)或(4c),有机溶剂的使用量通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
作为用作碱性水溶液的碱,可以列举例如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属磷酸盐(磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾等)、有机碱(吡啶、三乙基胺等)及氨等。上述的碱的使用量没有特别限制,相对于所使用的氯化剂,通常在0.5~20摩尔倍的范围、优选1~10摩尔倍的范围。
上述的洗涤、分液的操作优选在酯类(5a)、(5b)或(5c)的酯基及邻苯二甲酰基不被水解的pH范围下进行。作为不被水解的pH范围,通常为pH1~10的范围。为了在该pH范围进行上述的洗涤、分液操作,可以列举例如将酯化反应中得到的溶液滴加到调整至上述pH范围的碱性水溶液中的方法;一边调整pH至上述的pH范围、一边将反应溶液和碱性水溶液一起注入水中的方法等。
含有所得到的酯类(5a)、(5b)或(5c)的有机层可以直接用于C工序,也可以在溶剂浓缩后进行C工序。此外,还可以通过柱色谱法、重结晶等进一步纯化。
酯类(5a)、(5b)或(5c)中的R、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10表示与内酯类(2)中定义的R、R3、R4、R5和R6、及酰亚胺类(3a)、(3b)或(3c)中定义的A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10以及醇类(7)中定义的R7相同的意思。
作为酯类(5),可以列举例如2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丁烷羧酸甲酯、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环戊烷羧酸甲酯、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环己烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二氯-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二氟-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2-乙氧羰基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-苯基环丙烷羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯、6-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环己-3-烯羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸甲酯、5-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯、5-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯、2-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-5,5-二甲基四氢呋喃-3-羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯、3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(5,6-二氯-1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-5-硝基-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(3-乙酰氧基-2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(3,3,4,4-四甲基-2,5-二氧杂-1-吡咯烷基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(3a,4,7,7a-四氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(六氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(4,5,6,7-四氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(1,3-二氧杂-2H-吡咯-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯、2,2-二甲基-3-[(4,5-二甲基-1,3-二氧杂-2H-吡咯-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯等、以及上述例示化合物的甲酯被置换成乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁基酯、仲丁基酯、叔丁酯、烯丙酯、3-丁烯酯、苄酯或对甲氧基苄酯等而成的化合物、以及这些化合物的光学活性体。
C工序是使B工序中得到的酯类(5a)、(5b)或(5c)与胺类反应,而得到以式(1)表示的内酰胺类[以下,有时也简称为内酰胺类(1)]的工序。
作为N-保护基的脱保护法,可以列举例如使以下式(8)表示的胺类[以下,有时也简称为胺类(8)]与酯类(5a)、(5b)或(5c)反应的方法。
R8-NH2 (8)
(式中,R8表示具有取代基或没有取代基的氨基、或可以被氨基取代的碳原子数为1~5的烷基。)
作为胺类(8)中的R8,可以列举例如具有取代基或没有取代基的氨基(氨基、甲基氨基、乙基氨基或苯基氨基等)、碳原子数为1~5的未取代烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、被氨基取代的碳原子数为1~5的烷基(2-氨基乙基、N,N-二甲基-3-氨基丙基等)等。
作为上述胺类(8),可以列举例如肼类(肼、甲基肼、乙基肼、苯基肼等)及其水合物、烷基胺类(甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、异丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、1,2-乙二胺、N,N-二甲基-1,3-丙二胺等)等。
相对于酯类(5a)、(5b)或(5c),上述胺类(8)的使用量通常在1~10摩尔倍的范围、优选1~5摩尔倍的范围。
C工序中的内酰胺化反应通常在溶剂存在的条件下进行。作为溶剂,使用水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂。
作为上述的有机溶剂,可以列举例如醇系溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇、乙二醇等)、酰胺系溶剂(N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、醚系溶剂(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、胺系溶剂(三乙基胺、三正丁基胺、吡啶等)、腈系溶剂(乙腈、丙腈等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、酯系溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。这些有机溶剂可以混合2种以上使用。在上述的溶剂中,优选使用能够与水混合的有机溶剂或该有机溶剂和水的混合物。作为能够与水混合的溶剂,可以列举例如醇系溶剂、酰胺系溶剂、醚系溶剂、胺系溶剂或腈系溶剂等。
相对于酯类(5a)、(5b)或(5c),上述溶剂的使用量通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
内酰胺化反应可以列举例如,将酯类(5a)、(5b)或(5c)和胺类(8)以及反应溶剂混合,在达到所期望温度的、由酯类(5a)、(5b)或(5c)和溶剂形成的溶液中,滴加单独的胺类(8)或由胺类(8)和反应溶剂形成的溶液的方法等。内酰胺化的反应温度通常在0℃~溶剂沸点以下的范围、优选10~100℃的范围。
通过上述内酰胺化反应可得到内酰胺类(1)。反应结束后,可以进行除去因酯类(5a)、(5b)或(5c)的N-保护基的脱保护而产生的副产物或胺类(8)的过剩量的操作。
为了将胺类(8)的过剩量除去到反应体系外,可以进行蒸馏,也可以将反应溶剂置换成能够与水分液的溶剂后进行水洗。后者的情况下,如果在酸存在的条件下进行,则可以高效地除去胺类(8)。此外,还可以在内酰胺化反应结束后,添加与胺类(8)形成盐的酸,根据需要将溶剂蒸馏除去后,除去由酸与胺类(8)生成的盐。此时的盐的除去通过过滤进行。
作为能够与水分液的溶剂,可以列举例如脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮系溶剂(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯系溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)等。
相对于酯类(5a)、(5b)或(5c),这些溶剂的使用量通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
通过水洗除去胺类(8)时,作为用于与胺类(8)形成盐的酸,可以列举例如无机酸(氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等)及有机酸(乙酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)。相对于过剩的胺类(8),这些酸的使用量通常在0.5~20摩尔倍的范围、优选1~5摩尔倍的范围。
将酯类(5a)、(5b)或(5c)的N-保护基脱保护时产生的副产物的除去,例如,可以在内酰胺化反应结束后上述副产物析出时,通过直接过滤来除去。此外,还可以在将反应溶剂蒸馏除去而使上述副产物的析出量增多后,通过过滤来除去。或者,还可以在置换成能够将内酰胺类(1)溶解、且使副产物析出的溶剂后,通过过滤来除去。作为能够溶解内酰胺类(1)且使副产物析出的溶剂,可以列举例如脂肪族烃系溶剂(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族系溶剂(甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等)、醚系溶剂(甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤化烃系溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮系溶剂(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)及酯系溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)等。
能够溶解内酰胺类(1)且使副产物析出的溶剂的使用量,相对于酯类(5a)、(5b)或(5c),通常在1~100重量倍的范围、优选2~20重量倍的范围。
如此,得到含有内酰胺类(1)的溶液。
内酰胺类(1)的分离可以列举例如将上述溶液中的溶剂浓缩的方法等。可以通过柱色谱法、重结晶法等将浓缩后的内酰胺类(1)纯化。
内酰胺类(1)的R、R3、R4、R5和R6表示与内酯类(2)中定义的R、R3、R4、R5和R6相同的意思。
作为内酰胺类(1),可以列举例如3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-酮、3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-2-酮、8-氮杂二环[4.3.0]壬烷-7-酮、6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6,6-二氯-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、6-乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮、4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-3-酮、4-氮杂三环[5.2.2.02,6]十一-3-酮、8-氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-酮、4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3-酮、4-氮杂三环[5.2.2.02,6]十一-8-烯-3-酮、3,3-二甲基-2,4-二氧杂-7-氮杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、3-苯基-2,4-二氧杂-7-氮杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、3,3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂二环[3.3.0]辛烷-6-酮、4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-3-酮、4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3-酮、这些化合物的光学活性体等。
根据本发明,可以由相应的内酯类高收率地制造多环式内酰胺类。
根据本发明的制造方法得到的多环式内酰胺类,作为化学原料、医药、农药中间体是有用的,例如,能够很好地用作下述化合物(抗C型肝炎药(HCV药)的一种)(参照WO2004/113295)的制造中间体。
实施例
以下,基于实施例进一步详细说明本发明,当然本发明并不受限于这些例子。
实施例1
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的合成例
将(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮29.70g(235mmol)、N,N-二甲基乙酰胺66.8g和邻苯二甲酰亚胺钾48.0g(259mmol)混合,升温到155℃后,搅拌9小时,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸钾盐的反应溶液。于15℃将该溶液滴加到水67g和甲苯104g的混合液中。接着滴加35%盐酸26.5g后,升温到60℃,然后进行分液。作为有机层,得到溶液213g。
在该溶液中,含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸61.96g(227mmol)。
相对于(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为96.3%。
2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的定量通过高效液相色谱法求出。高效液相色谱的色谱柱使用SUMIPAX ODS D-210FF、4.6mmφ×150mm、3μm(住化分析中心公司制)。
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的熔点为159~160℃。
此外,1H-NMR(CDCl3)的测定结果如下所示。
δ=7.69~7.89m(4H),4.17dd(1H),4.00dd(1H),1.54~1.66m(2H),1.41s(3H),1.18s(3H)
实施例2
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的合成例
将(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮218g(1.73mol)、N,N-二甲基乙酰胺1090g和邻苯二甲酰亚胺钾352g(1.90mol)混合,升温到155℃后,搅拌17小时,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸钾盐的反应溶液。接着,通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去后,加入甲苯763g。进而,滴加10%盐酸693g并混合,然后进行分液。对所得到的有机层通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去后,加入甲醇1275g,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸427g(1.56mol)的溶液2070g。
相对于(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为90.5%。
实施例3
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的合成例
将(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮0.50g(4.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾0.81g和N-甲基-2-吡咯烷酮5.0g混合,升温到160℃后,搅拌24小时,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸钾盐的反应溶液。将该反应溶液冷却后,加入5%盐酸3.2g,用甲基叔丁基醚10g萃取2次,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸0.84g(3.1mmol)的溶液。
相对于(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为77.5%。
实施例4
2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的合成例
将6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮12.0g(95mmol)、N,N-二甲基甲酰胺120g和邻苯二甲酰亚胺钾17.6g(95mmol)混合搅拌,升温到155℃后,得到含有2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸钾盐的反应液。将反应液冷却到25℃后,滴加35%盐酸10.9g,进而滴加水634g。将其冷却到0℃后,将所得到的结晶过滤。用水洗涤结晶后进行减压干燥,得到2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸23.3g。
相对于6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为84.5%。
此外,2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的1H-NMR(DMSO)的测定结果如下所示。
δ=7.60~8.15m(4H),4.04m(1H),3.78dd(1H),1.48~1.56m(2H),1.26s(3H),1.09s(3H)
实施例5
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的合成例
将用与实施例1同样的方法得到的含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸13.1kg(46.8mol)的甲苯溶液52.7kg减压浓缩,从而将甲苯蒸馏除去。向其中加入甲醇26.1kg,调温到50℃后,滴加氯化亚砜6.8kg,搅拌19小时。在反应液中加入甲苯13.1kg后,向于水55.5kg中溶解碳酸氢钠4.9kg而成的溶液中滴加反应液。进而加入甲苯52.3kg,然后使用28%氢氧化钠水溶液12.7kg将pH调整到7附近。将该混合液分液,对所得到的有机层进行减压浓缩而蒸馏除去甲苯,然后加入甲醇105kg,得到含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯13.7kg(47.6mol)的溶液125kg。
相对于(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的收率为99.2%。
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的定量通过高效液相色谱法求出。高效液相色谱的色谱柱使用SUMIPAX ODS D-210FF、4.6mmφ×150mm、3μm(住化分析中心公司制)。
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的熔点为85~86℃。
此外,1H-NMR(CDCl3)的测定结果如下所示。
δ=7.68~7.88m(4H),4.17dd(1H),3.97dd(1H),3.71s(3H),1.62d(1H),1.44~1.59m(1H),1.37s(3H),1.15s(3H)
实施例6
2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的合成例
将2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸30.3g(110mmol)和甲醇130g混合,调温到50℃后,滴加氯化亚砜47.0g,搅拌5小时。将反应液减压浓缩而蒸馏除去溶剂后,加入甲醇130g,再进行减压浓缩将溶剂蒸馏除去。对所得到的固体减压干燥,得到2,2-二甲基-3-[(1,3一二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯31.5g。
相对于(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸的收率为99%。
2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的1H-NMR(DMSO)的测定结果如下所示。
δ=7.82~7.90m(4H),4.02dd(1H),3.77dd(1H),3.62s(3H),1.65d(1H),1.60~1.51m(1H),1.25s(3H),1.10s(3H)
实施例7
(1R-cis)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的合成例
将实施例5中得到的含有(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯13.6kg(47.4mol)的甲醇溶液125kg和肼一水合物的60%水溶液5.4kg(64mol)混合,升温到65℃后,搅拌25小时。将反应液冷却到25℃,加入78%硫酸1.6kg,通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。进而加入甲苯54.5kg,再度通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。向其中加入甲苯47.7kg后,将所析出的结晶滤除。通过减压浓缩从滤液中将溶剂蒸馏除去,得到含有(1R-cis)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮5.94kg(47mol)的溶液36kg。
相对于(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的收率为100%。
(1R-cis)-6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的定量通过高效液相色谱法求出。色谱柱使用SUMIPAX ODS D-210FF、4.6mmφ×150mm、3μm(住化分析中心公司制)。
实施例8
6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的合成例
将实施例6中得到的2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯28.0g(97mmol)和甲醇222g混合,向其中加入肼一水合物5.9g(118mmol),调温到78℃后,搅拌21小时。对该反应液减压浓缩而蒸馏除去溶剂。在所得到的固体中加入甲基叔丁基醚98g并搅拌后,将不溶物滤除。对滤液减压浓缩而蒸馏除去溶剂,将所得到的固体减压干燥,得到6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮11.1g。
相对于2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯的收率为99%。
用本发明的制造方法得到的内酰胺类可以很好地用作化学原料、医药、农药中间体。
Claims (23)
1.下述式(1)所示的内酰胺类的制造方法,其中,包含下述A~C这3个工序,
式(1)中,R3和R4都是氢原子时,R表示取代亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基,R3和R4中至少一方是氢原子以外的取代基时,R表示具有取代基或没有取代基的亚甲基或者具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~4的聚亚甲基,构成所述聚亚甲基的一个或相互不邻接的两个亚甲基可以置换成氧原子,构成聚亚甲基的一个或两个亚乙基可以置换成亚乙烯基,构成聚亚甲基的相互不邻接的两个亚甲基之间可以通过氧原子、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基结合,
R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为1~10的烷基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的氨基、-ORa基、-SRb基或-COORc基,Ra和Rb各自独立地表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基,Rc表示氢原子、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为7~20的芳烷基;
(A工序)
使以下述式(3a)、(3b)和(3c)中的任一种表示的酰亚胺类与以下述式(2)表示的内酯类反应,制造相对应的以下述式(4a)、(4b)和(4c)表示的羧酸类,
式(2)中,R和R3~R6表示与上述相同的意思,
式(3a)、(3b)和(3c)中,A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9及A10各自独立地表示氢原子、卤原子、硝基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~4的链烯基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为6~20的芳基、具有取代基或没有取代基的碳原子数为2~10的酰基、-ORd,Rd表示氢原子、碳原子数为2~10的烷羰基、碳原子数为7~20的芳羰基、碳原子数为7~20的芳烷基、碳原子数为2~10的烷氧烷基、碳原子数为3~10的三烷基硅烷基、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为6~20的芳基,M表示氢原子或碱金属原子,
式(4a)、(4b)和(4c)中,R、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10及M表示与上述相同的意思;
(B工序)
将在A工序中得到的以式(4a)、(4b)和(4c)中的任一种表示的羧酸类酯化,制造相对应的以下述式(5a)、(5b)和(5c)表示的酯类的工序,
式(5a)、(5b)和(5c)中,R、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10表示与上述相同的意思,R7表示碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基或碳原子数为7~20的芳烷基;
(C工序)
使在B工序中得到的以式(5a)、(5b)和(5c)中的任一种表示的酯类与胺类反应,制造式(1)表示的内酰胺类的工序。
3.如权利要求2所述的制造方法,其中,以式(6)表示的酰胺系溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,酰亚胺类是以式(3a)表示的酰亚胺类。
5.如权利要求1~4中任一项所述的制造方法,其中,以式(3a)表示的酰亚胺类是邻苯二甲酰亚胺钾。
6.如权利要求1~5中任一项所述的制造方法,其中,使以下述式(7)表示的醇类与以式(4a)、(4b)和(4c)中的任一种表示的羧酸类反应,制造以式(5a)、(5b)和(5c)中的任一种表示的酯类,使所得到的以式(5a)、(5b)或(5c)中的任一种表示的酯类与以下述式(8)表示的胺类反应,制造以式(1)表示的内酰胺类,
R7-OH (7)
式中,R7表示碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为2~10的链烯基或碳原子数为7~20的芳烷基;
R8-NH2 (8)
式中,R8表示具有取代基或没有取代基的氨基或者可以被氨基取代的碳原子数为1~5的烷基。
7.如权利要求1~6中的任一项所述的制造方法,其中,R5和R6是氢原子。
8.如权利要求1~7中的任一项所述的制造方法,其中,R3和R4是氢原子。
10.如权利要求1~9中的任一项所述的制造方法,其中,R是选自如下基团中的基团。
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、(CH3)2C<
11.如权利要求1~10中的任一项所述的制造方法,其中,R是(CH3)2C<基。
13.如权利要求12所述的羧酸类,其中,在式(4a)中,R表示选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH3)2C<中的基团,R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3和A4是氢原子。
14.2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸。
15.2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸的钾盐。
16.(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸。
17.(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸的钾盐。
19.如权利要求18所述的酯类,其中,在式(5a)中,R表示选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH3)2C<中的基团,R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3及A4是氢原子。
20.如权利要求18或19所述的酯类,其中,式(5a)中的R7是碳原子数为1~4的烷基。
21.2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸酯类。
22.2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸甲酯。
23.(1R,3S)-2,2-二甲基-3-[(1,3-二氢-1,3-二氧杂-2H-异吲哚-2-基)甲基]-环丙烷羧酸甲酯。
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