ES2316591T3 - Resolucion cinetica de un intermedio util en la produccion de benazepril y los analogos del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) ** ver fórmula** que comprende las etapas de reacción de un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en donde Z 1 es un halógeno, con un compuesto de la fórmula (II)** ver fórmula** R 1 se selecciona independientemente a partir del hidrógeno y un alquilo inferior; R 2 es un grupo de alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Z 2 es un halógeno; en un solvente polar aprótico catalizado por un catalizador de transferencia de fase.
Description
Resolución cinética de un intermedio útil en la
producción de benazepril y los análogos del mismo.
La presente invención se relaciona con un
proceso para la preparación de un inhibidor de la enzima que
convierte la angiotensina (ACE), útil en el tratamiento de la
hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia renal
crónica progresiva. En particular, los procesos de la presente
invención son útiles para la producción comercial de
3-[(1'-(alcoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2-oxo-[1]-benzazepina
y los derivados de esta. Más notablemente, la presente invención
demuestra un proceso único de conversión de un compuesto intermedio
en la síntesis del benazepril a partir de una forma diastereómera
R,S a otra forma diastereómera S,S, que es la forma deseada para la
producción del benazepril, utilizando un proceso de epimerización y
resolución cinética de una clase de compuestos químicos.
Uno de los más: populares inhibidores de ACE es
el benazepril,
3-[(1-(etoxicarbonil)-3-fenil-(1S)-propil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-10(3S)-benzazepina-1-ácido
acético, el cual tiene una fórmula general como se muestra a
continuación y generalmente se comercializa como la forma mono
clorhidrato (benazepril HCl) y se administra vía oral en uso
terapéutico.
Un número de publicaciones y patentes previas
han revelado procesos para la preparación del benazepril, incluyendo
Helvetica Chimica Acta (página 337, vol. 71, 1988), Journal of the
Chemical Society: Perkin Transaction I (página 1011, 1986), Patente
U.S. Nos. 4,410,520 (1983), 4,473,575 (1984), 4,575,503 (1986),
4,600,534 (1986), 4,785,089 (1988), 5,066,801 (1991), y 5,098,841
(1992).
Los métodos anteriores emplean ésteres sulfonato
de
2-(R)-hidroxi-4-fenil
butonato éster alquílicos que condensan con la
3-(S)-amino-\varepsilon-caprolactama
para la síntesis del benazepril. Sin embargo, el uso de ésteres
sulfonato requiere un quiral
2-(R)-hidroxi-4-fenil
butanato éster alquílico y un grupo saliente costoso, en la forma de
un éster sulfonato fenil sustituido. Adicionalmente, la reacción
algunas veces puede conducir a una racemización indeseable.
Patente U.S. Nos 4,410,520 y 4,575,503 revelan
los procesos para la preparación de ácidos
3-amino-[1]-benzazepin-2-ona-1-alcanoicos.
Los procesos son complejos, ya sea por un primer enlace de un grupo
amino quiral con el grupo carbonilo en la
posición-1, o uniendo un grupo amino quiral al
carbono de la posición-3 con un buen grupo saliente
a través de una reacción de dos etapas. Por consiguiente, los
procesos necesitan varias etapas de reacción complejas, que pueden
ser más costosas de llevar a cabo.
Un proceso más simple y más efectivo para
preparar
3-[(1'-(alcoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2-oxo-[1]-ben-
zazepin-(1-alquilo ácidos) es deseable. La presente invención revela un proceso de un enlace directo de un éster de aminoácido quiral con el carbono de la posición-3 de los derivados de 2,3,4,5,-tetrahidro-1H-1-benzazepina-2-ona, para producir una mezcla de diastereómeros, y un proceso de epimerización novedoso y proceso de resolución para convertir la forma diastereómera no deseada R,S, en la forma diastereómera deseada S,S con una alto rendimiento. De esta manera, la producción de la forma S,S del benazepril, en gran medida se simplifica.
zazepin-(1-alquilo ácidos) es deseable. La presente invención revela un proceso de un enlace directo de un éster de aminoácido quiral con el carbono de la posición-3 de los derivados de 2,3,4,5,-tetrahidro-1H-1-benzazepina-2-ona, para producir una mezcla de diastereómeros, y un proceso de epimerización novedoso y proceso de resolución para convertir la forma diastereómera no deseada R,S, en la forma diastereómera deseada S,S con una alto rendimiento. De esta manera, la producción de la forma S,S del benazepril, en gran medida se simplifica.
Para ciertos compuestos químicos, cuando se
utilizan como fármacos terapéuticos, solamente un estereoisómero
específico es efectivo. Los otros estereoisómeros del mismo
compuesto pueden ser menos efectivos o no tienen ningún efecto en
absoluto. Como una técnica general, la resolución cinética
(cristalización durante la epimerización) ha sido empleada para
producir estereoselectivamente un solo diastereómero a partir de una
mezcla, ver Marianne Langston, et. al, Organic Process
Research & Development, 4:530-533 (2000). El
éxito de este método depende de una gran diferencia de solubilidad
entre los diastereómeros y una condición que facilite la
epimerización efectiva del centro óptico deseado. Así, en un
solvente predeterminado, el diastereómero deseado debería tener baja
solubilidad y, por lo tanto precipitar fácilmente mientras que el
diastereómero indeseado tiene una solubilidad más alta y así
permanece en la solución. Como el diastereómero deseado forma
cristales, su concentración en la solución llega a ser más baja, una
condición que ayuda aún más a la conversión del diastereómero
indeseado en aquel deseado.
La síntesis del benazepril, un importante
inhibidor enzima que convierte la angiotensina (ACE), se hace
difícil debido a la necesidad de preparar la forma diastereomérica
S,S del compuesto. La necesidad de resolver químicamente un
intermedio inicial o para sintetizar químicamente un intermedio
quiral, adiciona mucho más costo a la síntesis. Por ejemplo,
Novartis Pharmaceuticals reportó un proceso para la producción de la
forma de amina (S)-quiral, basándose en una técnica
de cristalización. Mientras que este método produce buenos
rendimientos de la deseada forma de amina
(S)-quiral, la etapa necesaria para producir
posteriormente la porción (S)-homofenil alanina es
muy costosa. Además, la costosa S-feniletil amina
utilizada en el proceso se pierde completamente durante el proceso,
aumentando aún más los costos. Sería mucho más deseable si la
S-homofenil alanina, pudiera estar acoplada con la
porción benzlactama, sin racemización y, a continuación, la deseada
quiralidad (S) se podría inducir en el sitio alfa con el lactámico.
Estas etapas se han demostrado en la presente invención.
Esquema 1 ilustra esquemáticamente la presente
invención de acoplamiento de la S-homofenil alanina
con la porción benzlactam y la resolución de los dos diastereómeros
que se forman a través de una etapa de epimerización, de resolución
cinética, para incrementar en gran medida, la cantidad de la deseada
forma S,S.
Esquema 2 ilustra la conversión de la
(1'S,3S)-3-[(1'-(etoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina
al benazepril clorhidrato, un inhibidor de la enzima que convierte
la angiotensina (ACE).
Un objeto de la presente invención es demostrar
un proceso eficiente para la preparación de
3-[((S)-1'-(alcoxicar-
bonil)-3'-fenilpropil)amino]-2-oxo-[1]-benzazepina y los derivados de esta. Un compuesto de la fórmula (III) se puede preparar, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II), donde R_{2} es un alquilo inferior tal como etil, propil y butil, bajo unas condiciones básicas en la presencia de un catalizador de transferencia de fase en un solvente polar aprótico. La reacción se puede además catalizar, por la adición de haluros de metal alcalino tales como yoduro de sodio o de potasio.
bonil)-3'-fenilpropil)amino]-2-oxo-[1]-benzazepina y los derivados de esta. Un compuesto de la fórmula (III) se puede preparar, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II), donde R_{2} es un alquilo inferior tal como etil, propil y butil, bajo unas condiciones básicas en la presencia de un catalizador de transferencia de fase en un solvente polar aprótico. La reacción se puede además catalizar, por la adición de haluros de metal alcalino tales como yoduro de sodio o de potasio.
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donde Z_{1}= haluro tal como Br,
Cl y
I
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Donde
R_{1}= hidrógeno, alquilo inferior o una
combinación de hidrógeno y grupos alquilo
R_{2} = un grupo de alquilo inferior que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono
Z_{2} = haluro tal como Br, Cl y I
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En una modalidad preferida, el compuesto de
fórmula (II) es un S-homofenilalanina alquil éster.
Cuando S-homofenilalanina alquil éster es puro
ópticamente, el centro quiral en la posición-2 se
puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (I) sin la
racemización, para sintetizar buenos rendimientos del compuesto
(III).
Los productos iniciales obtenidos por el método
revelado en este sentido es por consiguiente una mezcla pura de solo
dos diastereómeros (a partir de ahora "S,S/R,S").
Por un método convencional, i.e., a través de la
cristalización simple, la forma S,S deseada se puede separar. Sin
embargo, una producción baja de solo aproximadamente el 30% se
obtiene y de esta manera, aproximadamente el 70% de este material
costoso sería desperdiciado. Se desea tener un método para reciclar
el material otra vez a la cristalización. Esto requiere un método
para epimerizar selectivamente justo el centro alfa al lactámico sin
pérdida de la quiralidad en la fracción
S-homofenilalanina sensible. Debido a la eliminación
y de esta manera la epimerización del protón
S-homofenilalanina éster, se demostró que era más
fácil, bajo todas las condiciones exploradas, deseamos un método,
para lograr esta epimerización con un alto rendimiento y pureza
óptica. La presente invención proporciona dicho método para
epimerizar selectivamente las indeseadas formas R,S a la deseada
mezcla diastereomérica (R,S,S) la cual luego se puede reutilizar en
el proceso de cristalización. También, sorprendentemente, la
presente invención demuestra un método para la conversión directa de
la forma R,S a la forma S,S deseada, por resolución cinética que
elimina la necesidad de reciclar el intermedio. Esto se ilustra
esquemáticamente, en el esquema 1 y se discute a continuación.
Un proceso económico se complica por el hecho
que la posición quiral sobre el homofenil alanina éster es más
inestable que la posición quiral benzlactam bajo una variedad de
condiciones de epimerización. La epimerización que ocurre sobre la
posición equivocada, podría destruir por completo la capacidad de
reciclar el material. El aspirante descubrió, sin embargo, que una
conversión inicial del éster a un ácido carboxílico podría lograr
dos efectos deseados de: (1) desactivar la epimerización en la
posición equivocada, i.e., la posición quiral sobre el homofenil
alanina y (2) inducir la reacción en la posición deseada, i.e., la
posición quiral benzlactam. De esta manera, el diastereómero R,S
del compuesto ácido carboxílico experimenta un proceso de
epimerización bajo una condición básica o neutra, que resulta en una
mezcla de diastereómeros RS,S que provienen de la epimerización
selectiva en la posición lactámica. Además, mediante la elección
cuidadosa de las condiciones de epimerización y cristalización, se
puede hacer que suceda la resolución cinética, durante la cual el
diastereómero R,S se convierte, con un alto rendimiento directamente
al deseado diastereómero S,S. Una vez que el compuesto ácido
carboxílico R,S se convierte predominantemente al diastereómero S,S,
se convierte nuevamente al compuesto éster sin pérdida de quiralidad
por esterificación.
La epimerización y resolución cinética descrita
anteriormente, se puede lograr bajo una variedad de condiciones,
siempre que el deseado diastereómero S,S sea menos soluble en el
medio. Los mejores resultados se obtuvieron con el ácido libre, en
lugar de las sales de ácido. La epimerización se puede hacer que
ocurra térmicamente y por consiguiente requiere una temperatura
suficientemente alta. La condición de alta temperatura se puede
lograr, ya sea utilizando un solvente de alto punto de ebullición o
calentando la mezcla de reacción bajo presión para incrementar su
temperatura de ebullición. Se pueden lograr buenos resultados en
ambos sistemas de solventes polares y no-polares,
siempre y cuando la solubilidad y los requisitos térmicos se
cumplan. Por ejemplo, tanto los sistemas xileno y
etilenglicol-agua se encontraron apropiados para
conducir el proceso de epimerización e inducción quiral. También se
pueden utilizar ácido propiónico y ácido acético para conducir el
proceso de epimerización e inducción quiral. Mientras que es
evidente que el proceso se puede realizar en una variedad de
sistemas de solventes, los hidrocarburos aromáticos tales como el
xileno son los solventes preferidos. Las temperaturas entre 25ºC y
150ºC están indicadas con temperaturas más altas, necesarias en los
solventes más no-polares. Los resultados de los
estudios de epimerización o racemización utilizando diversos
solventes orgánicos se muestran en los ejemplos.
El compuesto ácido carboxílico se puede
convertir al deseado compuesto etil éster por
re-esterificación sin pérdida de la quiralidad. La
esterificación se puede llevar a cabo en un número de maneras,
conocidas por aquellos de habilidad en el oficio, pero el método
preferido es por reacción con bromuro de etilo y carbonato de
potasio en un solvente polar tal como dimetilacetamida.
La invención se entenderá más específicamente en
términos del siguiente ejemplo, que solo es ejemplar y no limita el
alcance de la invención.
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Esquema
1
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Ejemplo
1
Etapa
(a)
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3-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
(17.68 g) se preparó por un método análogo a aquel dado en Helvetica
Chimica Acta (página 337, vol. 71, 1988).
L-homofenilalanina etil éster
(L-HPAEE, 19.91 g) se preparó, por extracción con
sal de cloruro de hidrógeno de L-homofenilalanina
etil éster (L-HPAE, HCl, 30 g) con acetato de etilo
en una solución de carbonato de sodio (15 g Na_{2}CO_{3} en 100
ml de H_{2}O).
Bicarbonato de sodio (6.84 g),
tetra-n-butilamonio bromuro (TBAB,
1.191 g),
3-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
(17.68 g), y N,N-dimetilacetamida (40 ml)
posteriormente se adicionaron a un matraz bajo nitrógeno.
L-HPAEE se mezcló con
N,N-dimetilacetamida (30 ml) y la mezcla luego se
adicionó al matraz. La mezcla se agitó y calentó a 110ºC por 6
horas. A esta temperatura el bicarbonato de sodio se convierte
principalmente a carbonato de sodio.
La mezcla además se extrajo y analizó por
cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) y los resultados
mostraron que el 39.5% de
(1'S,3S)-3-[(1'-(etoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina
y 40.31% de
(1'S,3R)-3-[(1'-(etoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina.
La forma S,S deseada del producto podría ser cristalizada
completamente utilizando solventes de acetato de etilo y heptano en
la producción de 25% a 33%.
Ejemplo
2
El procedimiento del Ejemplo A se repitió,
excepto que se adicionó yoduro de sodio (0.96 g) para mejorar las
velocidades de reacción en halógenos de intercambio y para reducir
la cantidad de subproductos. Los resultados mostraron que la mezcla
contenía el 40.7% de
(1'S,3S)-3-[(1'-(etoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina
y el 41.4% de
(1'S,3R)-3-[(1'-(etoxicarbonil)-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina.
Ejemplo
3
(1'S,3R,S)-3-[(1'-carboxil-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzapina
etil éster (III) (2.47 kg) se disolvieron en 1 litro de metanol.
Posteriormente, se adicionó a la mezcla de reacción NaOH 3N acuoso
(2.4 L) y la mezcla se agitó por 2 horas a 40'-50ºC.
La suspensión se enfrió y se adicionó ácido clorhídrico 2N (3436 ml)
para acidificar la solución. El metanol se elimina por destilación
para producir un sólido, el cual se filtró, lavó con agua y se secó
a presión reducida para suministrar 1.86 kg del ácido crudo
(IV).
Ejemplo
4
Se adicionó xileno (30 L) a 1.86 kg del
compuesto IV. La suspensión se calentó a 150-155ºC
por 8 horas bajo aproximadamente 1.5 atmósferas de presión. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se
recolectó por filtración y se secó a presión reducida para producir
1.67 kg del diastereómero (S,S) (V) como una mezcla diastereomérica
S,S:R,S 98:2 según se determinó por HPLC. La relación de
enantiómeros según se determinó por HPLC es S,S:R,R = 93:7 y la
producción química fue del 92%. El compuesto se caracterizó como
sigue: mp 287-290ºC; ^{1}HNMR (DMSO, 400 MHz) d1.
63-1.82 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 1H),
2.31-2.42 (m, 1H), 2.50-2.80 (m,
4H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=7.8, 11.0 Hz, 1H),
4.02(br, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.08-7.16 (m, 4H),
7.18-7.31(m, 4H), 9.88 (s, 1H).
Ejemplo
5
De una manera similar al ejemplo 4, se adicionó
xileno (2.76 L) al compuesto IV (83 g). La suspensión se calentó a
138-143ºC y se conservó a esta temperatura por 3
horas. Después de este periodo, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo
presión reducida para suministrar 74.7 g del compuesto V (S,S) como
una mezcla diastereomérica 97:03 según se determinó por HPLC. La
relación de enantiómeros según se determinó por HPLC es SS:RR =
95:05 y la producción es 86%.
Ejemplo
6
De una manera similar al ejemplo 4, se adicionó
ácido propiónico (12 ml) al compuesto IV (2 g). La suspensión se
agitó a 60ºC por 30 minutos. Después de este periodo, la mezcla de
reacción se enfrió a 25ºC. El sólido se recolectó por filtración, se
lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para
suministrar 1.5 g del compuesto V como una mezcla diastereomérica
70:30 según se determinó por HPLC. La relación de enantiómeros según
se determinó por HPLC es SS: RR =86:14 y la producción es 75%.
Ejemplo
7
De una manera similar al ejemplo 4, se adicionó
ácido acético (6 ml) al compuesto IV (1 g). La suspensión se agitó a
temperatura ambiente por 1 hora. El sólido se recolectó por
filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión
reducida para suministrar 0.7 g del compuesto V como una mezcla
diastereomérica 99:1 según se determinó por HPLC. La relación de
enantiómeros según se determinó por HPLC es SS: RR = 85:15 y la
producción es 70%.
Ejemplo
8
De una manera similar al ejemplo 4, se
adicionaron etilenglicol (9 ml) y H_{2}O (1 ml) al compuesto IV (1
g). La suspensión se calentó a 138ºC y se agitó a esta temperatura
por 3.5 horas. Después de este periodo, la mezcla de reacción se
enfrió a 25ºC. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con
acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para suministrar
0.83 g del compuesto V como una mezcla diastereomérica 99:01 según
se determinó por HPLC. La relación de enantiómeros determinada por
HPLC es SS: RR = 81:19 y la producción es 83%.
Ejemplo
9
(1'S,3R)-3-[(1'-carboxil-3'-fenilpropil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepina
(100 mg) y THF (5 ml) se mezclaron y enfriaron a 0ºC. Luego se
adicionó CH30Na (30 mg) a la mezcla de reacción. A continuación la
temperatura de reacción se mantuvo a 25ºC por una hora. El pH se
ajustó entre 2.5 a 2.0, mediante una solución de HCl 3N. El sólido
se filtró completamente y se secó a presión reducida para
suministrar 93 mg del compuesto (IV) como una mezcla diastereomérica
S,S:R,S 54:46, según se determinó por HPLC.
Ejemplo
10
El compuesto V (450 g),
N,N-dimetilacetilamida (2 L), bromoetano (115 ml), y
carbonato de potasio (65 g) se adicionaron al matraz de reacción. La
mezcla de reacción se calentó a 60-70ºC y se agitó
por 2 horas a esta temperatura. La mezcla se enfrió y se adicionaron
3.5 L de agua a la mezcla a 10ºC. El precipitado resultante se
recolectó por filtración, se lavó con un adicional de 2 de agua y se
secó a presión reducida para suministrar 520 g de sólido crudo. Este
sólido se disolvió en una mezcla de 0.6 L de acetato de etilo y 1.2
L de heptanos a 40-50ºC. La solución se enfrió a
30ºC y el producto se aisló por filtración para obtener 390 g de VI
(S,S) como una mezcla diastereomérica >99:1 según se determinó
por HPLC. La relación de enantiómeros determinada por HPLC es SS:RR
>99.5: 0.5. y la producción es 80%. El compuesto se caracterizó
como sigue: mp 119-120ºC; [\alpha]
20-204º (c=0.99, EtOH), IR(KBr): 3250, 1726,
1671 cm^{-1}; ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz) d 1.14 (t, J=7.2Hz,
3H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.43-2.53
(m, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H),
2.68-2.75 (m, 2H), 2.82-2.92 (m,
1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 4.01-4.11
(m, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H),
7.10-7.29 (m, 8H), 8.64-8.80 (br s,
1H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}, 50 MHz) d 14.1, 28.8, 32.0, 35.0,
37.8, 56.6, 60.0, 60.5, 122.0, 125.8, 125.9, 127.5, 128.2, 129.5,
134.3, 136.5, 141.3, 174.2, 175.2; HRMS, Calculado Para
C_{22}H_{26}O_{3}N_{2}: 366.1945 (M+), encontrado: 366.1950
(M+).
Esquema
2
La invención no se limita por las modalidades
descritas anteriormente que se presentan solo como ejemplos, pero
pueden ser modificadas de varias maneras dentro del alcance de
protección definido por las reivindicaciones anexas de la
patente.
De esta manera, aunque se han demostrado y
descrito e indicado las características fundamentales novedosas de
la invención que se aplican a una modalidad preferida de esta, se
entenderá que diversas omisiones y sustituciones y cambios en la
forma y detalle de los dispositivos ilustrados, y en su
funcionamiento, se pueden realizar por aquellos de habilidad en el
oficio sin desviarse del espíritu, de la invención. Por ejemplo, se
expresa la intención de que todas las combinaciones de aquellos
elementos y/o etapas del método que realizan esencialmente la misma
función de la misma manera en forma sustancial, para lograr los
mismos resultados están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, se debería reconocer que los elementos y/o etapas
del método indicados y/o descritos en relación con cualquier forma
revelada o modalidad de la invención se pueden incorporar en
cualquier otra forma revelada o descrita o sugerida o modalidad como
una cuestión general de elección de diseño. Es la intención, por
consiguiente, que se limite solamente a lo indicado por el alcance
de las reivindicaciones que se adjuntan. Todas las referencias
citadas en este documento se incorporan por referencia en su
totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 4410520 A [0003] [0005]
\bullet US 4473575 A [0003]
\bullet US 4575503 A [0003] [0005]
\bullet US 4600534 A [0003]
\bullet US 4785089 A [0003]
\bullet US 5066801 A [0003]
\bullet US 5098841 A [0003]
\bulletHelvetica Chimica Acta,
1988, vol. 71, 337 [0003] [0020]
\bulletJournal of the Chemical Society:
Perkin Transaction I, 1986, 1011 [0003]
\bullet MARIANNE LANGSTON. Organic
Process Research & Development, 2000, vol. 4,
530-533 [0007]
Claims (30)
1. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas de
reacción de un compuesto de la fórmula
(I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z_{1} es un halógeno,
con un compuesto de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} se selecciona independientemente a
partir del hidrógeno y un alquilo inferior;
R^{2} es un grupo de alquilo inferior que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
Z^{2} es un halógeno;
en un solvente polar aprótico catalizado por un
catalizador de transferencia de fase.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que
consiste de haluros de tetra-alquilamonio, haluros
de
N-dodecil-N-metilefedrinio,
haluros de feniltrimetilamonio, feniltrimetilamonio metosulfato,
haluros de benciltrimetilamonio, haluros de
N-bencilcinconina, haluros de
bencildimetildodecilamonio y haluros de bencetonio.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde
la reacción además se cataliza por una sal de haluro de metal
alcalinotérreo.
4. El proceso de la reivindicación 3 en donde la
sal es yoduro de sodio o yoduro de litio.
5. El proceso de la reivindicación 1, en donde
la reacción se lleva acabo bajo condiciones básicas.
\newpage
6. El proceso de la reivindicación 5 donde las
condiciones básicas se proporcionan, adicionando una base
seleccionada del grupo que consiste de bicarbonato de sodio,
carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, y
carbonato de litio, y carbonato de bario.
7. El proceso de la reivindicación 1 en donde la
temperatura de reacción es entre 60ºC y 140ºC.
8. Un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un proceso para hacer un ácido carboxílico de
la fórmula (V) que comprende la epimerización IV (R,S) en una
solución que comprende un solvente polar o no-polar
con un compuesto V donde R_{1} y R_{2} son independientemente H,
bencil, alquilsilil o carbamato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El proceso de la reivindicación 9 en donde
la epimerización se hace, calentando la solución.
11. Un proceso de la reivindicación 9, en el
cual R_{1}=H, R_{2}=H, y la epimerización se realiza calentando
la solución.
12. Un proceso de la reivindicación 11, en el
cual el solvente es un alcohol, ácido orgánico o hidrocarburo
aromático.
13. Un proceso de la reivindicación 9, en el
cual R_{1}=H, R_{2}=H y una base se utilizan para epimerizar
IV(R,S).
14. El proceso de la reivindicación 13 en donde
la base se selecciona del grupo que consiste de un alcóxido, un
hidróxido, un carbonato y una amina.
15. Un proceso de la reivindicación 14 en el
cual R_{1}=H, R_{2}=H, la base es metóxido de sodio, y el
solvente es metanol.
16. El proceso de la reivindicación 9, que
además comprende la precipitación selectiva del compuesto de fórmula
V durante la epimerización.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el
cual la epimerización se realiza calentando la solución.
18. El proceso de la reivindicación 17, en el
cual el solvente es un hidrocarburo aromático o un ácido
orgánico.
19. El proceso de la reivindicación 18 en donde
el ácido orgánico es ácido acético o ácido propiónico.
20. El proceso de la reivindicación 18, en el
cual el solvente orgánico es xileno y la temperatura para la
epimerización es superior a 120ºC.
21. El proceso de la reivindicación 9 en donde
el ácido carboxílico de fórmula V se convierte a un alquil éster por
esterificación.
22. El proceso de la reivindicación 21, en el
cual la esterificación se lleva a cabo con un haluro de alquilo y
carbonato de sodio o potasio en un solvente orgánico.
23. Un proceso de la reivindicación 22, en el
cual el solvente orgánico es la dimetilacetamida.
24. Un proceso de epimerización de un compuesto
ácido carboxílico de fórmula III
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es un hidrógeno, o
un grupo de alquilo inferior, para incrementar la cantidad del
diastereómero SS del compuesto de fórmula III, calentando el
compuesto ácido carboxílico de fórmula III en un solvente
orgánico.
25. El proceso de la reivindicación 24 en donde
el diastereómero SS del compuesto de fórmula III se convierte por
esterificación con el compuesto éster de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es un hidrógeno, o un grupo de alquilo
inferior; y
R_{2} es un grupo de alquilo inferior que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
26. El proceso de la reivindicación 25 en donde
el diastereómero SS del compuesto de fórmula III se convierte al
compuesto éster de fórmula VI, por reacción del compuesto de fórmula
III con un haluro de alquilo C_{1} a C_{4} y un carbonato de
potasio.
27. El proceso de la reivindicación 26 en donde
el haluro de alquilo C_{1} a C_{4} es bromuro de etilo.
28. El proceso de la reivindicación 24 en donde
el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de
xilenos, sistemas etilenglicol-agua, ácido
propiónico y ácido acético.
29. El proceso de la reivindicación 28 en donde
el proceso de epimerización del compuesto ácido carboxílico de
fórmula III en xilenos además comprende la esterificación del
diastereómero SS de fórmula III por reacción del diastereómero SS de
fórmula III con la N,N-dimetilacetilamida,
bromoetano y carbonato de potasio en solución de dichos xilenos.
30. El proceso de la reivindicación 25 en donde
el compuesto éster de fórmula VI además se convierte en
benazepril.
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