KR100498869B1 - Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 R이 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기를 나타내는 화학식(I)의 유도체를 산업적 규모로 합성시키기 위한 입체선택적 방법에 관한 것이다. 본 발명은 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 유용하다.
Description
본 발명은 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에스테르 및 이것의 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 산업적 합성에서의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 부가염을 산업적 규모로 합성시키기 위한 신규한 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명의 공정에 따라 수득되는 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(II)의 페린도프릴의 합성 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 유용하다:
페린도프릴 및 이의 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 이들의 주요 특성은 한편으로는 데카펩티드 안지오텐신 I의 옥타펩티드 안지오텐신 II(혈관수축제)로의 전환을 방지할 수 있고, 다른 한편으로는 브라디키닌(bradykinin)(혈관확장제)의 불활성 펩티드로의 분해를 방지할 수 있는, 안지오텐신 I(또는 키니나아제 II)을 전환시키는 효소의 억제에 있다. 이러한 두가지 작용은 특히 동맥 고혈압 및 심부전증과 같은 심혈관 장애에서 페린도프릴의 유익한 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 049 658호에 개시되어 있다.
상기 화합물의 약제학적인 관점에서 보면, 특히 (S,S) 부분입체이성질체를 우수한 수율와 탁월한 순도로 선택적으로 제조가능하게 하고, 산업적 규모로 똑같이 용이하게 수행될 수 있는, 효과적인 산업적 합성 방법에 의해 화학식(I)의 중간체를 수득할 수 있다는 것은 중요하다.
화학식(I)의 화합물의 몇몇 제조 방법은 이미 공지되어 있으나, 이러한 방법은 산업적 규모로는 중대한 단점들을 갖는다:
- 저널(Tet. Lett. 1982, 23(16), 1677-80)은 에틸 2-옥소발레레이트를 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 알라닌 3차-부틸 에스테르와 반응시키므로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 것을 개시하고 있으나, 환원제가 특히 독성이고, 매우 흡습성이어서, 산업적 규모로 다루는데는 어려움이 있다.
- 특허 명세서 EP 0 309 324호는 알라닌 벤질 에스테르를 트리에틸아민의 존재 하에 디메틸포름아미드 중에서 에틸 α-브로모발레레이트와 반응시켜 화학식(I)의 화합물(R = 에틸)을 수득하는 것을 개시하고 있다. 이 방법의 큰 단점은 다수의 단계가 포함되고, (S,S)이성질체의 수율이 낮다는 것이다. 사실상, 반응은 부분입체이성질체선택적이지 않기 때문에, 순수한 (S,S) 이성질체를 수득하기 위해서는, 말레산 존재 하의 분별 결정화를 포함하는 추가의 정제 단계를 필요로 한다.
- 특허 명세서 EP 0 308 340호 및 EP 0 308 341는 에틸 노르발리네이트 히드로클로라이드를 수소, 탄소상의 팔라듐 및 수산화나트륨의 존재 하에 수중에서 피루브산과 반응시키므로써 화학식(I)의 화합물(R = 에틸)을 제조하는 것을 개시하고 있다. 이후, 물을 증발시키므로써 미정제 생성물의 분리가 수행되고, 이후 에탄올이 첨가되어 반응 동안에 형성된 염화나트륨을 침전시킨다. 여과 후, 얻어진 에탄올 용액을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
상기 방법은 탁월한 광학적 순도를 갖는 화학식(I)의 화합물을 생성시킨다는 이점을 가진다. 즉, (S,S) 부분입체이성질체만이 이러한 조건에서 결정화된다. 추가로, 시약으로서 저렴하고 산업상 입수할 수 있는 천연물인 피루브산의 사용 및 반응 용매로서 물의 사용은 특히 유리하다.
그러나, 다른 한편으로, 상기 방법의 단점은 산업적 규모로 사용하기에는 특히 노동력이 많이 든다는 것이다. 즉, 반응 생성물의 분리가 사실상 다량의 물을 증발시키므로써 수행되고, 이후 생성물을 화학적으로, 그리고 광학적으로 순수한 형태로 얻기 위해서는 일련의 작업(제 1 유기 용매의 첨가, 여과, 증발 및 제 2 유기 용매로부터의 재결정화)이 필요하다.
본 출원인은 산업적 규모로 사용하기 위한, 수성 매질에서의 수소화반응 및 특히 신속하고 간단한 분리법의 이점을 병합한, 화학식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법을 개발하게 되었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 산업상 규모로 합성시키기 위한 방법으로서, 하기 화학식(III)의 나트륨 피루베이트를, 5% 탄소상의 팔라듐에 의해 촉매되는 수소화반응으로, 수중에서, 1 내지 20bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 압력, 10 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서, 수산화나트륨의 존재 하에, 사용되는 하기 화학식(IV)의 화합물의 몰당 0.1 내지 0.2몰의 양으로 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물을 직접적으로 광학적으로 순수한 형태로 수득하고, 이후 반응 혼합물을 pH 2.8 내지 4.5, 바람직하게는 3 내지 3.5로 산성화시키고 여과시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
- 낮은 수소압은 예상외로 반응이 승압에서 수행되는 경우에서와 마찬가지로 우수한 수율 및 화학적 및 거울상이성질체 순도가 되게 하였다.
- 놀랍게도, 수성 반응 혼합물의 산성화 후 단일 침전물은 우수한 화학적 순도 및 탁월한 거울상 이성질체 순도를 갖는 단일 (S,S) 이성질체를 제공하였다.
이에 따라, 재결정화 단계는 생략될 수 있으며, 이는 산업적 규모로 매우 신속하고 간단하게 분리가 이루어질 수 있게 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이로 제한하는 것은 아니다.
N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌
교반기가 구비된 탱크에, 수중에 용해된 3kg의 에틸 S-노르발리네이트 히드로클로라이드, 0.6ℓ의 4N 수산화나트륨 수용액 및 2kg이 피루브산나트륨을 도입하였다. 수소화 장치에 수중의 5% 탄소상 팔라듐을 도입하고, 상기와 같이 용액을 얻었다. 이론량의 수소가 흡수될 때까지 35℃, 1.2bar의 기압에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액에, pH 3.1이 될 때까지 진한 염산을 첨가하였다. 0 내지 5℃로 냉각시키고, 여과에 의해 형성된 고형물을 수거하였다. 케익을 빙냉된 아세토니트릴로 세척하고 팬 오븐에서 일정 중량까지 40℃에서 건조시켰다. 이로써 N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌이 62%의 수율로 수득되었으며, 화학적 순도는 95%였고, 거울상이성질체 순도는 99%를 초과하였다.
Claims (6)
- 하기 화학식(I)의 화합물을 산업상 규모로 합성시키기 위한 방법으로서,하기 화학식(III)의 나트륨 피루베이트를, 5% 탄소상의 팔라듐에 의해 촉매되는 수소화반응으로, 수중에서, 1 내지 20bar의 압력, 10 내지 60℃의 온도에서, 수산화나트륨의 존재 하에, 사용되는 하기 화학식(IV)의 화합물의 몰당 0.1 내지 0.2몰의 양으로 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물을 직접적으로 광학적으로 순수한 형태로 수득하고, 이후 반응 혼합물을 pH 2.8 내지 4.5로 산성화시키고 여과시킴을 특징으로 하는 방법:상기 식에서,R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
- 제 1 항에 있어서, R이 에틸기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이 수득되도록 함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수소화 압력이 1 내지 5bar임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수소화 온도가 10 내지 40℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산성화 후의 pH가 3 내지 3.5임을 특징으로 하는 방법.
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