CZ302840B6 - Zpusob syntézy esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu - Google Patents
Zpusob syntézy esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302840B6 CZ302840B6 CZ20023235A CZ20023235A CZ302840B6 CZ 302840 B6 CZ302840 B6 CZ 302840B6 CZ 20023235 A CZ20023235 A CZ 20023235A CZ 20023235 A CZ20023235 A CZ 20023235A CZ 302840 B6 CZ302840 B6 CZ 302840B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- process according
- synthesis process
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- -1 alanine ester Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Stereoselektivní zpusob prumyslové syntézy slouceniny vzorce I, v nemž R predstavuje lineární nebo rozvetvenou (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)alkylovou skupinu, vhodné pro aplikaci pri syntéze perindoprilu a jeho farmaceuticky prijatelných solí.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu průmyslové syntézy esterů N-[(S)-l-karboxybutyl]-(S)-alaninu a jejich použití při průmyslové syntéze perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Specifičtěji se tento vynález týká nového způsobu průmyslové syntézy sloučenin vzorce 1 io
CH, c
| CH,
ROjC^NH^COjH
kde R představuje lineární nebo rozvětvenou (C i-Ch)alkylovou skupinu, a jejich adičních solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny vzorce I získané způsobem podle vynálezu jsou použitelné při syntéze perindoprilu vzorce II
nebo při syntéze jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Perindopril, stejně jako jeho soli, mají cenné farmakologické vlastnosti. Jejich nej důležitější vlastností je, že inhibují enzym, který konvertuje angiotensin I (nebo kininázu II), což umožňuje na jedné straně zabránit přeměně dekapeptidu angiotensinu I na oktapeptid angiotensin II (vazokonstriktor) a na druhé straně prevenci degradace bradykininu (vazodilatátor) na neaktivní peptid.
Tyto dvě aktivity přispívají k příznivým účinkům perindoprilu při kardiovaskulárních onemocněních, zvláště arteriální hypertenzi a srdeční ínsufícienci.
Perindopril, jeho příprava a terapeutické užití byly popsány v evropském patentu EP 0 049 658.
S ohledem na farmaceutický zájem na této sloučenině bylo důležité moci dospět k meziproduktu vzorce I účinným procesem průmyslové syntézy, který by umožňoval zejména selektivní přípravu (S,S)diastereoizomeru v dobrém výtěžku a s vynikajícím stupněm čistoty a který by současně bylo lze snadno uskutečnit v průmyslovém měřítku.
- 1 CZ 302840 B6
Jejíž známo několik způsobů přípravy sloučenin vzorce I; ty však mají v průmyslovém měřítku významné nedostatky:
- Časopis Tet. Lett. 1982, sv. 23 (16), ss 1677-1680 popisuje výrobu sloučeniny vzorce I (R = ethyl) reakcí ethyl-2-oxovalerátu s terc-buty (esterem alaninu v ethanolu za přítomnosti sodné soli kyanoborohydridu. Avšak toto redukční činidlo je zvláště toxické, velmi hygroskopické a v průmyslovém měřítku se s ním těžko manipuluje.
- Evropský patent EP 0 309 324 popisuje přípravu sloučeniny vzorce I (R = ethyl) reakcí benzylesteru alaninu s ethyΙ-α-bromvalerátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Hlavní nevýhodou tohoto procesu je, že sestává z mnoha stupňů a výtěžky (S,S)izomeru jsou nízké. Protože tato reakce není diastereoselektivní, je pro získání čistého (S,S)izomeru třeba zařadit stupeň přečištění v podobě trakční krystalizace v přítomnosti kyseliny maleinové.
- Evropské patenty EP 0 308 340 a EP 0 308 341 popisují výrobu sloučeniny vzorce 1 (R = ethyl) reakcí hydrochloridu ethylnorvalinátu s kyselinou pyrohroznovou ve vodě v přítomnosti vodíku, palladia na uhlí a hydroxidu sodného. Při izolaci surového produktu se nejdříve odpaří voda a přidá se ethanol, aby se vysrážel chlorid sodný uvolněný reakcí. Po zfiltrování se získaný ethanolový roztok odpaří a zbytek se překrystalizuje z acetonitrilu.
Předností tohoto způsobuje, že výsledná sloučenina odpovídající vzorci I má vynikající optickou čistotu: za těchto podmínek totiž krystalizuje jen (S,S)diastereoizomer. Navíc je mimořádně výhodné užití jako reagentu pyrohroznové kyseliny, jež je levným průmyslově vyráběným přírodním produktem, a použití vody jako reakčního rozpouštědla.
Na druhé straně má však tento proces nevýhodu, která způsobuje, že jeho průmyslová aplikace je mimořádně pracná: izolace reakčního produktu se provádí odpařením velkého množství vody a následně vyžaduje řadu dalších operací (přidání prvního organického rozpouštědla, filtraci, odpařování a potom rekrystalizaci z druhého organického rozpouštědla), má-li se produkt získat v chemicky a opticky čisté formě.
Podstata vynálezu
Přihlašovatel nyní vyvinul nový způsob průmyslové syntézy sloučenin vzorce I kombinující výhody hydrogenace ve vodném prostředí se zvláště rychlou a jednoduchou izolací pro užití v průmyslovém měřítku.
Specifičtěji se tento vynález týká způsobu průmyslové syntézy sloučenin vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že sodná sůl pyrohroznové kyseliny vzorce III
(DD se kondenzuje se sloučeninou vzorce IV
Ή.
RO2C <s> NH2 kde R je definován stejně jako ve vzorci I, za hydrogenace katalyzované 5% palladiem na uhlí, ve vodě při tlaku od 0,1 do 2 MPa, výhodně od 0,1 do 0,5 MPa, při teplotě od 10 do 60 °C, výhodně od 1Ó do 40 °C, v přítomnosti hydroxidu sodného v množství od 0,1 do 0,2 mol na 1 mol použité sloučeniny vzorce IV, načež se po okyselení reakční směsi na pH od 2,8 do 4,5, výhodně od 3 do 3,5, a následné filtraci přímo získá opticky čistá sloučenina vzorce I.
- Nízký tlak vodíku nečekaně vede ke stejně dobrému výtěžku a stejně dobré chemické a enantiomemí čistotě, jako když se reakce provádí za zvýšeného tlaku.
- Překvapivým způsobem poskytuje prosté vy srážení po okyselení vodné reakční směsi jediný (S,S)izomer s dobrou chemickou čistotou a vynikající enantiomemí čistotou.
Rekrystalizační stupeň lze proto vynechat, čímž se izolace stává neobyčejně rychlou a jednoduchou pro užití v průmyslovém měřítku.
Níže uvedený příklad vynález ilustruje, ale v žádném případě jej neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
N-J(5>-ethoxykarbonyl-l-butYl]-{Y)--alanin
Do nádoby vybavené míchadlem se vnesou 3 kg hydrochloridu ethyl-S-norvaHnátu rozpuštěné ve vodě, 0,6 1 vodného 4N roztoku hydroxidu sodného a 2 kg pyruvátu sodného. Do hydrogenačního zařízení se umístí suspenze 5% palladia na uhlí ve vodě a pak roztok získaný výše. Hydrogenace probíhá při 35 °C a tlaku 0,12 MPa do úplného ukončení absorpce teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,1. Po ochlazení na 0 až 5 °C se výsledná pevná fáze oddělí filtrací. Filtrační koláč se promyje ledovým acetonitrilem a usuší pří 40 °C v sušárně s ventilátorem na stálou hmotnost.
N-[(S)-ethoxykarbonyl-l-butyl]-(S)-alanin se takto získá ve výtěžku 62 % s chemickou čistotou 95 % a enantiomemí čistotou překračující 99 %.
-3 CZ 302840 B6
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob syntézy sloučenin vzorce ICH, i VH’ROjC^NH-^COjH ve kterém R představuje lineární nebo rozvětvenou (C1 -C6)alkylovou skupinu, přičemž pyruvát io sodný vzorce lil h3cCO^a (ΠΙ) se kondenzuje se sloučeninou vzorce IV 15CH,RO2C ťS> NH2 (IV) f v němž R je definován stejně jako ve vzorci I,20 za hydrogenace katalyzované 5% palladiem na uhlí, ve vodě pri tlaku od 0,1 do 2 MPa, pří teplotě od 10 do 60 °C, v přítomnosti hydroxidu sodného v množství od 0,1 do 0,2 mol na 1 mol použité sloučeniny vzorce IV, a poté se izolací získá přímo opticky čistá sloučenina vzorce I, vyznačující se tím, že izolace sloučeniny vzorce I se provádí po okyselení reakční směsi na pH od 2,8 do 4,5, a následné filtraci.
- 2. Způsob syntézy podle nároku l, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu.
- 3. Způsob syntézy podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že30 hydrogenační tlak je od 0,1 do 0,5 MPa.
- 4. Způsob syntézy podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že hydrogenační teplota je od 10 do 40 °C.35 5. Způsob syntézy podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že po okyselení je pH od 3 do 3,5.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004112A FR2807037B1 (fr) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302840B6 true CZ302840B6 (cs) | 2011-12-07 |
Family
ID=8848711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023235A CZ302840B6 (cs) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Zpusob syntézy esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818788B2 (cs) |
| EP (1) | EP1268398B1 (cs) |
| JP (1) | JP3930322B2 (cs) |
| KR (1) | KR100498869B1 (cs) |
| CN (1) | CN1171855C (cs) |
| AP (1) | AP1483A (cs) |
| AR (1) | AR027754A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297377T1 (cs) |
| AU (2) | AU4843301A (cs) |
| BG (1) | BG65832B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0109609B1 (cs) |
| CA (1) | CA2404700C (cs) |
| CZ (1) | CZ302840B6 (cs) |
| DE (1) | DE60111364T2 (cs) |
| DK (1) | DK1268398T3 (cs) |
| EA (1) | EA004314B1 (cs) |
| EE (1) | EE05079B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242743T3 (cs) |
| FR (1) | FR2807037B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20063796B (cs) |
| HR (1) | HRP20020860B1 (cs) |
| HU (1) | HU229188B1 (cs) |
| ME (1) | ME00437B (cs) |
| MX (1) | MXPA02009378A (cs) |
| NO (1) | NO328064B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ521324A (cs) |
| OA (1) | OA12324A (cs) |
| PL (1) | PL199714B1 (cs) |
| PT (1) | PT1268398E (cs) |
| RS (1) | RS50239B (cs) |
| SI (1) | SI1268398T1 (cs) |
| SK (1) | SK286851B6 (cs) |
| UA (1) | UA73562C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001056353A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207150B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| JP4461027B2 (ja) | 2003-02-28 | 2010-05-12 | レ ラボラトワール セルヴィエ | ペリンドプリルおよびその塩の製法 |
| PT1362845E (pt) * | 2003-09-01 | 2009-11-05 | Servier Lab | Novo processo de síntese dos ésteres da n-((s)-1- carboxibutil)-(s)-alanina e aplicação à síntese do perindopril |
| ATE315046T1 (de) * | 2003-09-30 | 2006-02-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung von n-((s)-1- (etoxycarbonyl)butyl)-(s)-alanin und verwendung in der synthese von perindopril |
| DK1403278T3 (da) * | 2003-09-30 | 2005-10-03 | Servier Lab | Syntesefremgangsmåde for N-[(S)-1-ethoxycarbonylbutyl]-(S)-alanin og anvendelse heraf ved syntesen af perindopril |
| DK1729739T3 (en) * | 2004-03-29 | 2016-10-31 | Servier Lab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A solid pharmaceutical composition. |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2006006183A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of n-[(s)-ethoxycarbonyl-l-butyl]-(s)-alanine |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
| EP0308340A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse d'alpha amino acides N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247716A (en) * | 1977-09-02 | 1981-01-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing pyruvic acid |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2000
- 2000-03-31 FR FR0004112A patent/FR2807037B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346554A patent/PL199714B1/pl unknown
- 2001-03-30 PT PT01921440T patent/PT1268398E/pt unknown
- 2001-03-30 NZ NZ521324A patent/NZ521324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AU AU4843301A patent/AU4843301A/xx active Pending
- 2001-03-30 SI SI200130380T patent/SI1268398T1/xx unknown
- 2001-03-30 AU AU2001248433A patent/AU2001248433B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 MX MXPA02009378A patent/MXPA02009378A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 UA UA2002108639A patent/UA73562C2/uk unknown
- 2001-03-30 EE EEP200200553A patent/EE05079B1/xx unknown
- 2001-03-30 WO PCT/FR2001/000959 patent/WO2001056353A2/fr active IP Right Grant
- 2001-03-30 HU HU0101335A patent/HU229188B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 BR BRPI0109609-5A patent/BRPI0109609B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 GE GEAP20016674A patent/GEP20063796B/en unknown
- 2001-03-30 AT AT01921440T patent/ATE297377T1/de active
- 2001-03-30 KR KR10-2002-7012810A patent/KR100498869B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 AR ARP010101537 patent/AR027754A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 DK DK01921440T patent/DK1268398T3/da active
- 2001-03-30 HR HR20020860A patent/HRP20020860B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 US US10/221,973 patent/US6818788B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 JP JP2001556065A patent/JP3930322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 ME MEP-2008-664A patent/ME00437B/me unknown
- 2001-03-30 CA CA 2404700 patent/CA2404700C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 AP APAP/P/2002/002628A patent/AP1483A/en active
- 2001-03-30 DE DE2001611364 patent/DE60111364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 CN CNB018074936A patent/CN1171855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 SK SK1405-2002A patent/SK286851B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 ES ES01921440T patent/ES2242743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 EA EA200201027A patent/EA004314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 CZ CZ20023235A patent/CZ302840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 RS YUP73202 patent/RS50239B/sr unknown
- 2001-03-30 EP EP20010921440 patent/EP1268398B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 OA OA1200200303A patent/OA12324A/en unknown
-
2002
- 2002-09-05 ZA ZA200207150A patent/ZA200207150B/en unknown
- 2002-09-26 NO NO20024616A patent/NO328064B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-30 BG BG107234A patent/BG65832B1/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
| EP0308340A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse d'alpha amino acides N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023291A3 (cs) | Způsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí | |
| CZ302840B6 (cs) | Zpusob syntézy esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu | |
| US6774259B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)]-1-carboxybutyl-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| WO2005023842A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| KR100798560B1 (ko) | 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성을 위한방법 | |
| HK1053301B (en) | Novel method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190330 |