CN1266136C - 用于制备苯那普利(benazepril)及其类似物的中间体的动力学拆分 - Google Patents

用于制备苯那普利(benazepril)及其类似物的中间体的动力学拆分 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通过使中间化合物差向异构化和动力学拆分(kineticresolution)来制备苯那普利(benazepril)及其类似物的有效合成方法。

Description

用于制备苯释普利(benazepril)及其类似物 的中间体的动力学拆分
发明背景
1.发明领域
本发明涉及用于治疗高血压、慢性心力衰竭、进行性慢性肾机能不全的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的制备方法。本发明方法尤其用于3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮杂(benzazepine)及其衍生物的商业制备。更值得一提的是，本发明说明了一个独特的方法，其利用了一类化合物的差向异构化(epimerization)和动力学拆分方法(kineticresolution)将合成苯那普利的中间体化合物从R，S型非对映体转化为生产苯那普利所需要的另一种S，S型非对映体。
2.相关技术说明
一种最常用的ACE抑制剂是苯那普利，即3-[(1-(乙酯基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-10(3S)-苯并氮杂-1-乙酰其具有如下所示的通式并且通常以单盐酸盐的形式(苯那普利HCL)销售，在治疗应用中是口服给药。
Figure C0281013700041
先前的许多出版物和专利已经公开了制备苯那普利的方法，包括Helvetica Chimica Acta(第337页，vol.71，1988)，化学学会杂志(Journalof the Chemical Society)：Perkin Transaction I(第1011页，1986)，美国专利Nos.4410520(1983)，4473575(1984)，4575503(1986)，4600534(1986)，4785089(1988)，5066801(1991)和5098841(1992)。
现有方法都是利用2-(R)-羟基-4-苯基丁酸(butonate)酯烷基酯和3-(S)-氨基-ε-己内酰胺缩合的磺酸酯来合成苯那普利。然而，利用磺酸酯则需要手性2-(R)-羟基-4-苯基丁酸酯烷基酯和昂贵的取代苯基磺酸酯形式的离去基团。此外，该反应有时还生成不需要的外消旋化。
美国专利Nos.4410520和4575503披露了3-氨基-[1]-苯并氮杂-2-酮-1-链烷酸的制备方法。该方法非常复杂，首先通过将手性氨基键合到1-位羰基上，或者通过两步反应用一个较好的离去基团将手性氨基连接到3-位碳上。因此该方法需要几步复杂的反应步骤，这样使得实施费用比较高。
需要一个简单而更加有效的方法来制备3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮杂-(1-烷基酸)。本发明揭示了这样的方法，直接将手性氨基酸酯键合到2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮衍生物的3-位碳上以生成非对映体的混合物，然后通过新的差向异构过程和拆分过程高产率的将不需要的R，S型非对映体转化为需要的S，S型非对映体。这样生产S，S型的苯那普利就变得非常简单了。
对于用作药物的某些化合物来说，只有一种特定的立体结构体有效。相同化合物的其它异构体效力很小甚至根本就无效。作为一种常用技术，动力学拆分(在差向异构期间结晶)已经广泛用于从混合物中进行立体异构选择性生产单一的非对映体，参见Marianne Langston等人的，有机过程研究&发展(OrganicProcess Research&Development)，4：530-533(2000)。这种方法的成功主要取决于非对映体间的溶解度相差很大和促进所需旋光中心有效差向异构化的条件。所以在预定的溶剂中，所需的非对映体应该溶解度很小并容易沉淀，而不需要的非对映体应该溶解度大且因此保留在溶剂中。当所需的非对映体形成晶体时，其在溶液中的浓度很低的，这样的条件有助于进一步将不想要的非对映体转化为所需的非对映体。
合成重要的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂苯那普利的困难在于需要制备化合物的S，S型非对映体形式。以化学方法溶解早期中间体或以化学方法合成手性中间体的要求都会大大增加合成的费用。例如，Novartis制药报道了基于结晶技术来制备(S)-手性胺的方法。这种方法制备的所需的S-手性胺的产率很高，而在随后制备(S)-高苯基丙氨酸(homophenyl alanine)部分这一必要步骤时花费相当大。此外，在加工期间，用于这一过程的价格昂贵的S-苯乙胺完全丧失，更进一步增加了费用。如果S-高苯基丙氨酸能与苯内酰胺(benzlactam)部分偶联而又没有外消旋，随后所需的(S)型手性被秀导出现在内酰胺的α位置，这样就更是我们所需要的。在本发明中论证了这些步骤。
附图详述
图1示意了本发明，其中S-高苯基丙氨酸与苯内酰胺偶联并且通过差向异构和动力学拆分步骤来拆分形成的两个非对映体，动力学拆分大大提高所需的S，S型非对映体的量。
图2说明了将(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂转化为一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂苯那普利盐酸盐。
发明概述
本发明的一个目的是证明一种制备3-[(S)-(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮杂及其衍生物的有效方法。通式(III)的化合物可由通式(I)化合物与通式(II)化合物在质子惰性的极性溶剂中存在相转移催化剂的碱性条件下反应得到，其中通式(II)中的R2是低级烷基如乙基，丙基(proplyl)和丁基。通过添加碱金属卤化物如碘化钠或碘化钾能进一步催化该反应。
Figure C0281013700061
其中Z1＝卤化物如溴，氯和碘
Figure C0281013700062
其中R1＝氢，低级烷基或氢和烷基的组合
R2＝有1-4个碳原子的低级烷基
Z2＝卤化物如溴、氯和碘
在优选的实施方案中，通式(II)化合物是S-高苯基丙氨酸烷基酯。如果S-高苯基丙氨酸烷基酯是旋光纯的，在2-位的手性中心可与通式(I)化合物反应，没有外消旋作用，以形成较高产率的化合物(III)。
Figure C0281013700071
所以，通过此处所公开方法得到的最初产品是只有两种非对映体(下文中的“S，S/R，S”)的纯混合物。
利用传统的方法，即通过简单结晶就能分离出所需的S，S型。然而，只能获得仅仅约30％的低产率，所以约70％的这种昂贵材料就被浪费了。有必要采用一种方法将这些材料再循环进行结晶。这就需要一种方法恰好选择性地在内酰胺的α中心进行差向异构又不破坏敏感的S-高苯基丙氨酸基序的手性。因为S-高苯基丙氨酸酯部分的去除和差向异构化在所研究的条件下是很容易做到的，我们需要一种方法以高产率和高旋光纯度来完成差向异构。本发明提供了这样一种能选择性差向异构不需要的R，S型成为所需的(R，S)，S型非对映体混合物的方法，其能重复的用在结晶过程中。此外，令人惊奇的是，本发明还提供了一种通过动力学拆分而不需要再循环中间体就能直接将R，S型转化为所需的S，S型的方法。此方法已在图1中进行了示意性的说明，且将在下面进行讨论。
这一经济的方法变得复杂是因为高苯基丙氨酸酯的手性位置在多种差向异构条件下比苯内酰胺的手性位置更不稳定。在错误位置进行差向异构会彻底毁坏材料再循环的能力。然而，申请人发现将酯先转化为羧酸能够取得两个所需的效果：(1)能够钝化在错误位置的差向异构作用，即在高苯基丙氨酸的手性位置，和(2)能诱导在所需位置发生反应，即在苯内酰胺的手性位置。因而在碱性或中性条件下，在内酰胺位置上进行选择性差向异构使得羧酸化合物的R，S型非对映体进行差向异构作用产生RS，S型非对映体混合物。另外，通过适当的选择差向异构和结晶的条件，可以进行动力学拆分将R，S型非对映体以很高的产率直接转化为所需的S，S型非对映体。一旦R，S羧酸化合物主更都转化为S，S型非对映体，其通过酯化作用转化为酯类化合物而无手性损失。
如果所需的S，S型非对映体在介质中溶解度很小，那么就可以在多种条件下进行前述的差向异构和动力学拆分。最好的结果是得到游离酸而不是酸式盐。差向异构可在热的条件下发生，因此需要足够高的温度。高温条件可通过使用高沸点的溶剂或是压力条件下加热反应混合物以提高其沸点温度而获得。只要满足溶解度和热量需要，在极性还是非极性溶剂中都能获得好的效果。例如，发现二甲苯和乙二醇(ethylene glycol)-水系统都适用于进行差向异构和手性诱导方法。丙酸和乙酸也适用于进行差向异构和手性诱导方法。可以明显的看出，该方法可以适用在不同的溶剂系统中进行，但优选溶剂为芳烃如二甲苯。温度为25℃～150℃，在多种非极性溶剂中，需要更高的温度。在实施例中描述了使用不同有机溶剂的差向异构或外消旋研究的结果。
羧酸化合物能够通过重酯化过程转化为所需的乙基酯而同时又没有手性损失。可以本领域技术人员已知的许多方法进行酯化，但是优选的一种方法是在极性溶剂比如二甲基乙酰胺中与乙基溴和碳酸钾反应。
根据下面的实施例可以更具体理解本发明，但其是举例说明而不是限制本
发明的范围。
图1
实施例
实施例1
步骤(a)
Figure C0281013700091
用Helvetica Chimica Acta(第337页，vol.71，1988)提供的类似方法来制备3-溴-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮(17.68g)。通过在碳酸钠溶液(15g Na2CO3溶于100ml的H2O中)中用乙酸乙酯萃取L-高苯基丙氨酸乙基酯的盐酸盐(L-HPAE，HCL，30g)来制备L-高苯基丙氨酸乙基酯(L-HPAEE，19.91g)。
在氮气的条件下，依次将下列化合物加入烧瓶中：碳酸氢钠(6.84g)，四-n-丁基溴化铵(TBAB，1.191g)，3-溴-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮(17.68g)和N，N-二甲基乙酰胺(40ml)。L-HPAEE与N，N-二甲基乙酰胺(30ml)混合，然后将混合物加到烧瓶中。搅拌并加热混合物到110℃，保持6个小时。在该温度下碳酸氢钠主要转化为碳酸钠。
进一步萃取混合物，并且通过高压液相色谱(HPLC)进行分析，结果表明有39.5％的(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂和40.31％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂。利用乙酸乙酯和庚烷溶剂结晶出所需产品的S，S型，产率为25％～33％。
实施例2
重复实施例A的步骤，除了加入碘化钠(0.96g)以提高置换卤素的反应速度，且降低副产物的产量。结果表明混合物含有40.7％的(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂和41.4％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂。
实施例3
(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂(IV)
将(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂乙基酯(III)(2.47kg)溶于1升的甲醇中。随后，将3N氢氧化钠水溶液(2.4L)加入到反应混合物中，并在温度40～50℃下搅拌混合物2小时。然后冷却稀浆，加入2N盐酸(3436ml)以酸化溶液。蒸馏除去甲醇以生产出固体，该固体经过过滤、用水洗涤，减压干燥，最后得到1.86g的粗酸(IV)。
实施例4
(1’S，3，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂(V)
将二甲苯(30L)加入1.86kg的化合物IV中。在约1.5atm压力下，在150-155℃下加热稀浆8小时。使反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并且减压干燥，得到1.67kg的(S，S)型非对映体(V)，通过HPLC测定其为S，S型：R，S型非对映体之比为98∶2的混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：S，S型∶R，R型＝93∶7，化学产品的产率是92％。化合物的特征如下所示：mp 287-290℃；1HNMR(DMSO，400MHz)d1.63-1.82(m，2H)，1.88-2.04(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，3.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.8，11.0Hz，1H)，4.02(br，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.16(m，4H)，7.18-7.31(m，4H)，9.88(s，1H)。
实施例5
用与实施例4类似的方式，将二甲苯(2.76L)加入化合物IV(83g)中。加热稀浆达到138-143℃，并恒温3小时。这个阶段之后，使混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，且减压干燥，得到74.7g的(S，S)型化合物V，通过HPLC分析，其为97∶03非对映体混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：S，S型∶R，R型＝95∶05，产率为86％。
实施例6
用与实施例4类似的方式，将丙酸(12ml)加入到化合物IV(2g)中。在60℃下搅拌稀浆30分钟。这个阶段之后，冷却反应混合物至25℃。通过过滤收集固体，且用乙酸乙酯洗涤、减压干燥以得到1.5g的化合物V，通过HPLC测定，其为70∶30非对映体混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：S，S型∶R，R型＝86∶14，产率为75％。
实施例7
用与实施例4类似的方式，将乙酸(6ml)加入到化合物IV(1g)中。在室温下搅拌稀浆1小时。通过过滤收集固体，且用乙酸乙酯洗涤减压干燥以得到0.7g的化合物V，通过HPLC测定为99∶1的非对映体混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：S，S型∶R，R型＝85∶15，产率为70％。
实施例8
用与实施例4类似的方式，将乙二醇(9ml)和水(1ml)加入到化合物IV(1g)中。加热稀浆达到138℃，在该温度下搅拌3.5小时。这个阶段之后，冷却反应混合物至25℃。通过过滤收集固体，且用乙酸乙酯洗涤、减压干燥以得到0.83g的化合物V，通过HPLC测定为99∶01的非对映体混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：S，S型∶R，R型＝81∶19，产率为83％。
实施例9
将(1’S，3R)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂(100mg)和THF(5ml)混合，冷却至0℃。然后往反应混合物中加入CH3ONa(30mg)。然后将反应温度保持25℃1小时。用3N盐酸溶液调节PH值为2.5-2.0。过滤出固体且减压干燥以得到93mg化合物(IV)，通过HPLC测定为S，S型∶R，S型之比为54∶46的非对映体混合物。
实施例10
(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂(VI)
将化合物V(450g)、N，N-二甲基乙酰胺(2L)、溴乙烷(115ml)和碳酸钾(65g)加入到反应烧瓶中。加热反应混合物达到60-70℃，并在该温度下搅拌2小时。冷却混合物且在10℃下往混合物中加入3.5L的水。通过过滤收集所得沉淀物，用2L水进行洗涤，减压干燥以得到520g的粗固体。在40-50℃下，将该固体溶解在0.6L的乙酸乙酯和1.2L庚烷的混合物中。将溶液冷却到30℃，通过过滤分离产品以得到390g的VI(S，S)，通过HPLC测定为＞99∶1的非对映体混合物。通过HPLC测定的对映体比率为：SS∶RR＞99.5∶0.5，产率为80％。化合物的特征如下所示mp119-120℃；[α]20-204°(c＝0.99，EtOH)，IR(KBr)：3250，1726，1671cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)d1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.91-2.07(m，3H)，2.43-2.53(m，2H)，2.59-2.64(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，7.10-7.29(m，8H)，8.64-8.80(br s，1H)；13CNMR(CDC13，50MHz)d 14.1，28.8，32.0，35.0，37.8，56.6，60.0，60.5，122.0，125.8，125.9，127.5，128.2，129.5，134.3，136.5，141.3，174.2，175.2；HRMS，C22H26O3N2计算值：366.1945(M+)，实际366.1950(M+)。
图2
Figure C0281013700121
苯那普利盐酸盐
本发明并不局限于上述实施方案，其仅作为实施例存在，但在所附权利要求限定的保护范围内可进行各种方式的变更。
因此，尽管已经显示、描述和指出应用于优选实施方案中的本发明的基本新特性，本领域技术人员很容易理解不背离本发明之精神而在所述装置的形式和细节上及其操作上进行各种省略、替代和变化是可以的。例如，可以明显想到的是，以实际上相同的方式达到实际上相同功能以获得相同结果的那些要素和/或方法步骤的组合都在本发明的范围之内。而且，必须认识到，本发明所公开的形式或实施方案显示和/或描述的要素和/或方法步骤可以与作为常规设计选择的其它公开或描述或建议的形式或具体实施方案相结合。因此，其仅仅限定为如所附权利要求的范围。这里引用的参考文献全文引入本文作为参考。

Claims (6)

1.一种制备通式I的酯化合物的方法，
Figure C028101370002C1
该方法包括：通过使通式II的羧酸化合物在含有有机溶剂的溶液中回流，差向异构通式II的羧酸化合物
以增加通式II化合物的SS型非对映体的含量；和
酯化通式II化合物的SS型非对映体，
其中R1为氢或具有1-4个碳原子的低级烷基；
R2为具有1-4个碳原子的低级烷基；和
X为氢，烷氧羰基，或具有1-4个碳原子的烷基或亚烷基。
2.权利要求1的方法，其中通过使通式II化合物与烷基卤化物和碳酸钾或碳酸氢钾反应而使通式II化合物的SS型非对映体转化为通式I的酯化合物。
3.权利要求2的方法，其中烷基卤化物为乙基溴。
4.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自：p-二甲苯，二甲苯，乙二醇，丙酸和乙酸。
5.权利要求4的方法，其中在p-二甲苯或二甲苯中将通式II的羧酸化合物进行差向异构的方法进一步包括通过在所述的p-二甲苯或二甲苯溶剂中使通式II化合物与n，n-二甲基乙酰胺、溴乙烷和碳酸钾进行反应来酯化通式II化合物。
6.权利要求1的方法，其中通式I的酯化合物是苯那普利。
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