CN1665823A - 制备1,2,3,9－四氢－9－甲基－3－[(2－甲基－1h－咪唑－1－基)甲基]－4h－咔唑－4－酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通过昂丹司琼结构类似物的氨基转移而用于制备昂丹司琼的方法，所述浓缩物可适宜的通过Mannich反应而制成。该方法由于其快速速率，选择性和产物可从反应混合物中分离时的容易性而相对通过氨基转移用于制造昂丹司琼的已知方法存在改进。
Description
相关申请的交叉参考
该申请在35U.S.C.1.119(e)之下要求临时申请系列No.60/376,323(2002年4月29日递交，在此作为参考引入本发明)的权益。
技术领域
本发明涉及止吐药物昂丹司琼和其药物可接受的酸加成盐，更尤其涉及用于合成昂丹司琼的后期工艺步骤。
背景技术
昂丹司琼的系统化学名是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，且其分子结构式是
它是FDA批准的止吐药物的活性成分，被提出用于治疗与某些癌化疗和放疗有关的反胃和呕吐和用于预防术后反胃和/或呕吐。昂丹司琼商业上以口服崩解片剂得到且昂丹司琼盐酸盐二水合物商业上以片剂和以口服溶液得到，分别为商标名Zofran。
昂丹司琼具有一个手性中心。昂丹司琼1987年在U.S.专利No.4,695,578(″′578专利″)中首次作为消旋体公开于专利文献。′578专利描述几种用于制备昂丹司琼的方法。在′578专利的实施例7中，昂丹司琼通过将具有结构式(IIa)的3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的盐酸盐：
在水中的0.34M溶液用2.9当量的具有结构式(III)的2-甲基咪唑处理而制成：
反应在约100摄氏度下进行和所需20小时才能完成。昂丹司琼在单次重结晶之后以82％产率得到。根据′578专利对该反应的一般性讨论，它可在合适的溶剂如水或醇，如甲醇，或其混合物中和在温度20至150摄氏度下进行。
在′578专利的实施例4中，昂丹司琼通过具有结构式(IV)的1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的N-甲基化而制成：
将结构式(IV)化合物在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入氢化钠在干二甲基甲酰胺中的溶液以使1，2，3，9四氢咔唑-4-酮环氮去质子化并随后将所得阴离子与二甲基硫酸盐反应。反应产率仅是约21％。根据′578专利对该反应的一般性讨论，反应可在惰性有机溶剂如酰胺，如二甲基甲酰胺；醚，如四氢呋喃；或芳族烃，如甲苯中进行。
公开于′578专利的制备昂丹司琼的其它方法包括实施例8，其中昂丹司琼通过具有结构式(V)的2-甲基咪唑在9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮上的Michael型加成而制成
反应在回流水中在20小时内和以44％产率进行。根据′578专利对该反应的一般性讨论，合适的溶剂包括水；酯，如乙酸乙酯；酮，如丙酮，或甲基异丁基酮；酰胺，如二甲基甲酰胺；醇，如乙醇；和醚，如二噁烷或四氢呋喃；或其混合物。
在′578专利的实施例18(ii)中，昂丹司琼通过用2-甲基-1H-咪唑取代具有结构式(VI)的3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中的氯根而制成：
反应物在无水DMF中在氮气下在90摄氏度下搅拌3.75小时。反应以约72％产率进行。根据′578专利对该反应的一般性讨论，它可在酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺；醇，如甲醇或工业变性酒精；或卤代烷烃，如二氯甲烷中进行。
在′578专利的实施例19中，具有结构式(VII)的2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑马来酸酯：
在无水THF中被2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化并分离抗衡离子，以55％产率得到昂丹司琼。
在实施例20中，DDQ用于氧化具有结构式(VIII)的2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-[H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑-4-醇：
产率为41％(′578专利实际报道的产率对应于413％的理论产率。对该错误的最可能解释是省略了质量产率的小数点之后的小数位。因此，我们推断实际产率是41％)。根据′578专利中的一般性讨论，实施例19和20的氧化反应可在酮，如丙酮或丁酮；醚如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺；醇，如甲醇；烃，如苯或甲苯；卤化烃，如二氯甲烷；和水或其混合物中进行。
U.S.专利No.5,478,949公开了一种用于制备昂丹司琼的多步法，其中最后的步骤是将结构式(IX)化合物的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮环体系的氧代基团α位上的亚甲基基团
用2-甲基咪唑进行N-烷基化，得到具有结构式(X)的化合物：
然后通过用也存在于反应混合物中的第二亲核试剂(EtO-)分离该草酸根基团而现场转化成昂丹司琼。计算出的理论产率是75％至87.3％。
U.S.专利No.6,388,091公开了一种用于制备昂丹司琼的方法，其中具有结构式(XI)的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的甲硅烷基烯醇醚：
用具有结构式(XII)的1-(N，N-二烷基氨基甲基)-2-甲基咪唑进行烷基化：
其中取代基R是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二丙基氨基，吗啉-4-基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。根据′091专利，反应可在有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇和其混合物中，或在以上有机溶剂之一和水的混合物中进行以使产物沉淀。在实施例中，昂丹司琼以81-86％产率回收。
U.S.专利No.4,957,609描述了一种起始自结构式(XIII)化合物的用于制备昂丹司琼和相关化合物的方法，其中最后的步骤是对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮环体系的中心环进行闭环：
其中X是氢或卤素原子，其中根据取代基X的特性使用铜或钯催化剂。如果使用钯催化剂，合适的溶剂包括腈，如乙腈，醇如甲醇或乙醇，酰胺，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，和水。如果使用铜催化剂，合适的溶剂包括酰胺，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，腈，如乙腈，和醇，如乙醇。
U.S.专利No.4,739,072描述了用于制备昂丹司琼和相关化合物的另一环化反应法。在该方法中，具有结构式(XIV)的起始原料肼的环化反应使用酸诱导。
Lewis酸ZnCl2用于实施例。根据′072专利，反应可在水介质中进行，后者可以是含水醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)或含水醚(如二噁烷或四氢呋喃)以及这些溶剂的混合物。其中可进行环化反应的无水反应介质包括一种或多种醇或醚，羧酸(如乙酸)或酯(如乙酸乙酯)。
中国专利申请No.11143234公开了的用于制备昂丹司琼的另一单步法，相关之处在于，它们在1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮环体系上设置(2-甲基咪唑基)亚甲基基团。
可以理解，合成化学家已经非常努力地发现一种相对′578专利所述方法改进的用于制备昂丹司琼的方法。实际上，以上对昂丹司琼制备方法的讨论集中于在许多情况下从市售起始原料至昂丹司琼的漫长合成顺序中的最终步骤。我们试图以一种非常适用于规模化和工业生产昂丹司琼而无需放弃′578专利所提供的基本合成策略的方法来实现相对′578专利所得结果的改进，因此完成了本发明。因此，在此公开的是对化合物(IIa)和相关化合物的氨基转移方法的改进，这样增加由这些化合物生产昂丹司琼的反应速率，产率和总体经济效率。
发明内容
我们已经发现一种通过氨基转移用于制备昂丹司琼的方法，它相对用于制备昂丹司琼的已知方法改进了反应速率，产率，选择性和从反应混合物中分离昂丹司琼的容易性。在本发明方法中，3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中经历与2-甲基咪唑的氨基转移。一旦反应完成，昂丹司琼可适宜地通过冷却诱导结晶随后将固体从液体反应混合物中常规物理分离而从未反应的起始原料，溶剂和副产物中分离出。
除了方法自身，本发明进一步提供通过本发明方法制成的昂丹司琼和药物可接受的昂丹司琼酸加成盐。
也提供了药品如包含昂丹司琼的口服崩解片剂，和包含药物可接受的昂丹司琼酸加成盐的常规片剂和口服溶液。
优选实施方案的描述
本发明提供了一种用于制备昂丹司琼(1)的方法，其中将具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮
或其盐，其中取代基R1和R2独立地选自C1-C6直链，支链和环状烷基基团，与2-甲基咪唑在尤其有利的溶剂体系中接触，该发现构成本发明的一部分。优选，烷基部分R1和R2都是甲基。因此，尤其优选的起始原料是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(IIa)。结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮优选作为盐，更优选作为盐酸盐被加入溶剂体系。
尽管昂丹司琼具有单手性中心，本发明方法可独立地由光学纯R或S-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮起始用于制备昂丹司琼旋光异构体，和可由R和S[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的光学不纯和外消旋混合物起始用于制备昂丹司琼旋光异构体的外消旋以及非外消旋混合物。
按照本发明的溶剂体系是水和N，N-二甲基甲酰胺(″DMF″)和可有可无的其它液体的混合物。这两种组分的混合物包含超过痕量的每种组分。相反，已被储存在潮湿环境中的未密封容器以吸收水分的纯DMF不用作按照本发明的合适溶剂体系。因此，本发明溶剂体系包含约1％至约99％DMF和约1％至约99％水。优选的溶剂体系包含约10％至约40％DMF和约50％至约90％水。
尤其优选的溶剂体系包含约20％至约33％DMF和约66％至约80％水。这些范围，优选范围和尤其优选的范围以用于配制溶剂体系的纯态下的每种组分的体积量表示。
在该方法中消耗的其它有机起始原料是2-甲基咪唑。2-甲基咪唑优选相对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(II)摩尔过量供给至反应混合物，更优选为约2至约6摩尔当量。
与′578专利所教导的在仅水用作溶剂时在没有加压容器的情况下所能实现的情形相比，本发明溶剂体系能够在较高温度下将1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(II)转化成昂丹司琼。在所用的特定溶剂体系的环境压力下，优选的反应温度范围是约95摄氏度至约110摄氏度，更优选约100摄氏度至约105摄氏度，和最优选回流温度。
本发明的一个优点是较快的反应时间，我们将这归因于溶剂可对基本反应步骤的转变态所产生的熟知作用以及较高温度对反应速率的加速作用。从实施例可以看出，反应在约5至6小时，而不是当1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(IIa)与2-甲基咪唑在纯水中反应时所需的20小时内完成。反应速率的增加没有通过损失产率或伴随产生新的副产物或明显增加必须被分离的副产物的量而实现。相反，明显减少了一种实际上被认为是反应中间体的副产物。
在本发明的方法和U.S.专利No.4,695,578的实施例7和18(ii)的方法中出现一种消去反应，产生具有以上结构式(V)的化合物，9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(以下称作″外亚甲基咔唑酮″)。外亚甲基咔唑酮如U.S.专利No.4,695,578所示对2-甲基咪唑的Michael加成是反应性的，其中它用作用于制造昂丹司琼的起始原料。尽管无意于将本发明局限于任何特殊理论，据信外亚甲基咔唑酮是结构式(II)化合物和2-甲基咪唑反应产生昂丹司琼的主要机理中的中间体。我们已经在根据U.S.专利No.4,695,578的实施例7进行的反应中完全在3-二烷基氨基甲基起始原料已被消耗之后观察到外亚甲基咔唑酮。
欧洲药典要求药物级昂丹司琼包含不超过0.1％的外亚甲基咔唑酮。欧洲药典4.4，p.3490。这已被证实为具有挑战性的需要满足的标准，因此需要改进用于制备昂丹司琼的方法以尽量减少其在最终产物中的存在。我们已经发现，在温度条件和起始原料的优选比率，即2-6摩尔当量2-甲基咪唑下，外亚甲基咔唑酮，以及具有结构式(II)的二甲基胺衍生物可在约6小时内被完全消耗，与已有技术方法通过Michael加成所获得的相比，带来较纯的产物和更高的产率。
关于该方法可实施的步骤的具体细节，有机起始原料可在室温下加入溶剂体系，尽管它们还可在升高的温度下加入。一旦所有的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(II)溶解，溶剂对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(II)的量优选使得所产生的溶液的1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(II)浓度是约0.2至约0.5摩尔，但可使用较高和较低的浓度。如果1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(II)和2-甲基咪唑在室温下和以优选量(以上充分给出)加入溶剂体系，该混合物不必是均相的或能够在室温下变得均相。然而，在加热至在优选的反应温度范围内的温度时，起始原料溶解和被消耗。实际上，如果在较低温度下操作，多相混合物中的溶解的起始原料仍反应，使得其它的起始原料溶解和继续反应。因此，该方法可，如果需要，使用包含未溶解起始原料和/或沉淀产物的物理多相混合物而进行。但用于实施本发明方法的优选模式是加热和形成均相混合物。
除了加速具有结构式(II)的化合物与2-甲基咪唑的氨基转移的反应速率，该溶剂体系非常适用于结晶昂丹司琼。因此，在反应已基本上完成之后，昂丹司琼可通过冷却溶剂体系以诱导昂丹司琼结晶而从反应混合物中分离。溶剂体系和可溶的未反应的起始原料和副产物可通常通过过滤或倾析而被去除并随后可将昂丹司琼的晶体用其中昂丹司琼不明显可溶的挥发性液体洗涤。应该注意，如果使用过量的2-甲基咪唑且起始原料以对应于优选的摩尔当量范围和浓度的量使用，昂丹司琼可从反应混合物中结晶而不被未反应的2-甲基咪唑明显污染。另外，昂丹司琼可通过蒸发溶剂体系和如通过色谱或通过重结晶从反应混合物的非挥发性物质中分离昂丹司琼而从反应混合物中分离。
昂丹司琼可视需要通过结晶根据(但不限于)实施例3和4所给出的优选步骤进一步纯化。根据优选的结晶步骤，将通过具有结构式(II)的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮与2-甲基咪唑在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中接触而制成的昂丹司琼吸收在醇溶剂中，将所得溶液与吸附剂接触，将吸附剂从溶液中分离并随后将昂丹司琼从溶液中结晶。结晶步骤可重复至少两次以继续提高产物纯度。
甲醇是用于结晶步骤的优选的醇和优选以约30至约50毫升/克昂丹司琼，更优选约40毫升/克的量使用。在这些浓度下，最好加热醇以加速溶解昂丹司琼。
木炭是用于结晶方法的优选吸附剂和它优选以相对昂丹司琼约0.01至约0.1，更优选约0.05的重量比使用。
在优选于搅拌下接触溶液足够时间(通常约15分钟)以吸附显著部分的外亚甲基咔唑酮之后，吸附剂可通常如通过过滤而被去除。
纯化或部分纯化的昂丹司琼可直接通过冷却或蒸发醇而从醇中结晶得到。实际上，优选通过部分蒸发醇并随后冷却残余溶液而加速昂丹司琼结晶。通过根据该步骤结晶而得到的昂丹司琼应该具有明显降低的外亚甲基咔唑酮含量，优选降低50％或更多。
通过实施本发明，所得昂丹司琼可基本上没有外亚甲基咔唑酮，更优选，具有外亚甲基咔唑酮含量约1％或更低，更优选具有外亚甲基咔唑酮含量约0.25％或更低和最优选具有外亚甲基咔唑酮含量约0.03％或更低。用于测量通过实施本发明而得到的昂丹司琼的纯度的技术在实施例的介绍部分中提出。
通过将具有结构式(II)的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮与2-甲基咪唑在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中接触而制成，且视需要根据刚才描述的步骤进一步纯化的昂丹司琼可被引入药品如口服崩解片剂中。口服崩解片剂可根据本领域已知的方法使用能够分散或溶解在唾液中和不保持固体形式药物的药物赋形剂而配制。这些赋形剂包括明胶和甘露糖醇，和可进一步包括抗微生物剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及甜味剂和调味剂如甜味素，和草莓香精。
分离的昂丹司琼也可使用本领域熟知的技术转化成药物可接受的酸加成盐。可用于制造酸加成盐的酸包括氢氯酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，甲基磺酸和苯磺酸，等第。为了说明这些熟知的方法，昂丹司琼可被稀释在二乙醚中。向溶液中加入1摩尔当量的醚性HCl。该盐形式基本上立即和由于其离子性质而在醚中不充分溶解和从溶液中沉淀，这样它可通过过滤，倾析，离心和类似处理而从溶液中分离。用于将昂丹司琼转化成作为二水合物得到的其盐酸盐的其它技术公开于U.S.专利No.6,388,091(参见实施例4，5和10)，该专利全部，尤其是其用于将昂丹司琼转化成其盐酸盐二水合物的技术教导在此作为参考并入本发明。其中所公开的技术如下。将昂丹司琼悬浮在乙醇∶水的10∶1混合物中。在10摄氏度下将6NHCl慢慢加入悬浮液中。在该温度下3小时之后，将混合物过滤得到昂丹司琼盐酸盐二水合物。
通过本发明方法而制成的药物可接受的昂丹司琼酸加成盐还可被引入在需要抑制呕吐时用于向病人给药的药品。这些药品包括压缩片剂，其中昂丹司琼酸加成盐分散在药物载体中。药物载体包含一种或多种赋形剂或助剂如稀释剂，如微结晶纤维素，乳糖，羟基丙基甲基纤维素和类似物；崩解剂，如预胶凝淀粉，croscarmellose钠，聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠和类似物；润湿剂如三醋精，甘油和类似物；着色剂，如二氧化钛，氧化铁黄或氧化铁红；调味料和类似物。这些药品进一步包括口服溶液，其中昂丹司琼盐溶解在含水载体中，视需要具有粘度改性剂，如谷类糖浆；抗微生物剂，如苯甲酸钠；缓冲剂如柠檬酸和柠檬酸钠；和调味剂如草莓调味料。这些药品进一步包括注射用溶液，其中昂丹司琼或昂丹司琼盐溶解在含水或油性介质中，视需要具有抗微生物剂，和被包装在单剂量或多剂量容器中。
用于本发明方法的起始原料可得自商业来源和/或容易通过已出版的合成步骤而获得。1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(IIa)可购自宁波自由贸易区Sinolite工业有限公司(宁波，中国)和Aryl SA(Buenos Aires，阿根廷)。一般，具有结构式(II)的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮可通过本领域熟知的反应而制成。一种这样的方法是具有结构式(XV)的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮
与甲醛和具有结构式HNR1R2的仲胺的Mannich反应。具有结构式(XV)的1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮又可通过描述于H.Iida等人，J.Org.Chem，1980，45，2938-42的方法而制成，在此作为参考完全并入本发明。
2-甲基咪唑可购自各种来源，包括Aldrich ChemicalCompany(2003-2004 cat.No.M5，085-0)和Merck(Darmstadt，德国)(Prod.No.818964)。
在已经参考某些优选实施方案描述本发明之后，现根据采用该方法的特定实施方案进一步说明。包括实施例在内的说明书被认为仅是说明性的，而本发明的范围由实施例之后的权利要求所确定。
实施例
总论
3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐购自Aryl SA。2-甲基咪唑购自Merck。这两种起始原料都按照来自供应商的原样使用。水和DMF是试剂级和按来样使用。产物纯度通过反相高效液体色谱使用以下条件测定：
柱：Hypersyl BDS C-18反相柱
洗脱剂：在乙腈-甲醇混合物中的磷酸盐缓冲剂，至pH3.5
流速：1.2m1 min-1
检测：UV，λ＝216nm
柱温：25摄氏度
注射体积：10μl
运行时间：50min。
1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制备
实施例1
将3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐(10g，34mmol)和2-甲基咪唑(16.8g，205mmol，6.0eq.)悬浮在水(75ml)和二甲基甲酰胺(37.5毫升)的混合物中。将反应混合物加热至回流(102-103摄氏度)和在该温度下搅拌另外6小时。将反应混合物冷却至5-10摄氏度和在该温度下搅拌半小时。将沉淀的粗昂丹司琼基料过滤和用冷水(3×90ml)洗涤并在真空下在60摄氏度下干燥，得到98.9％HPLC纯度的昂丹司琼基料(9.68g，96.4％产率)。
实施例2
3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐(12kg，41mol)和2-甲基咪唑(20.2kg，246mol，6eq.)悬浮在水(120L)和DMF(30L)的混合物中。将反应混合物加热至回流(100-102摄氏度)和在该温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至5-10摄氏度和搅拌半小时。将沉淀的粗昂丹司琼基料过滤和用冷水(2×110L)洗涤并在真空下在60摄氏度下干燥，得到97.3％HPLC纯度的昂丹司琼基料(10kg，83％产率)。主要杂质是外亚甲基咔唑酮，达到粗昂丹司琼混合物的2.6％。
粗1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的重结晶
实施例3
将如实施例2所述制成的粗昂丹司琼混合物(11.7g)在62摄氏度下溶解在甲醇(468ml)中。将所得溶液在木炭(0.6g)之上在62摄氏度下搅拌15分钟。并随后过滤掉木炭。约100ml部分的甲醇在减压下被蒸馏掉。溶液随后冷却至0-5摄氏度和搅拌1小时。将沉淀的晶体过滤出并用冷却(0-5摄氏度)甲醇(7.3ml)洗涤两次。晶体在减压下在65摄氏度下干燥，得到具有HPLC纯度99.6％和具有0.25％外亚甲基咔唑酮污染物的昂丹司琼(约81％，产率)。
实施例4
将如实施例3所述制成的结晶昂丹司琼(9.5g)在62摄氏度下溶解在甲醇(380ml)中。将溶液在木炭之上在62摄氏度下搅拌15分钟。并随后过滤掉木炭。蒸馏掉约95ml部分的甲醇。溶液随后冷却至0-5摄氏度和搅拌1小时。将沉淀的晶体过滤出并用冷却(0-5摄氏度)甲醇(5.9ml)洗涤两次。晶体随后在减压下在65摄氏度下干燥，得到具有99.9％HPLC纯度和具有外亚甲基咔唑酮含量0.03％的昂丹司琼(约81％产率)。
如此已经根据某些优选实施方案描述了本发明并用这些实施例进一步说明，本领域熟练技术人员可以理解尽管没有特意描述但受到本发明的教导和启示的替代形式和等同形式。但这些替代形式和等同形式并不背离本发明的主旨，因此它们在以下权利要求所确定的范围内。
Claims (35)
1.一种用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括将具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮
或其盐，其中取代基R1和R2独立地选自C1-C6直链，支链和环状烷基基团，和2-甲基咪唑在包含组分水和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中接触。
2.权利要求1的方法，其中具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮或其盐是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。
3.权利要求2的方法，其中具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮或其盐是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐。
4.权利要求1的方法，其中溶剂体系的约10至约40％是N，N-二甲基甲酰胺，例如根据组合构成该溶剂体系的溶剂组分的体积而确定。
5.权利要求4的方法，其中溶剂体系的约20至约33％是N，N-二甲基甲酰胺，例如根据组合构成该溶剂体系的溶剂组分的体积而确定。
6.权利要求1的方法，其中溶剂体系的约50至约90％是水，例如根据组合构成该溶剂体系的溶剂组分的体积而确定。
7.权利要求6的方法，其中溶剂体系的约66至约80％是水，例如根据组合构成该溶剂体系的溶剂组分的体积而确定。
8.权利要求1的方法，其中接触通过将3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮和2-甲基咪唑加入溶剂体系中得到多相混合物并加热该溶剂体系以形成均相混合物而进行。
9.权利要求8的方法，其中溶剂体系被加热至温度约95摄氏度至约110摄氏度。
10.权利要求8的方法，其中溶剂体系被加热至回流温度。
11.权利要求1的方法，其中3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮与约2至约6摩尔当量的2-甲基咪唑接触。
12.权利要求1的方法，其中3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的浓度是约0.2至约0.5摩尔/升溶剂体系。
13.权利要求1的方法，进一步包括：
a)从溶剂体系中分离1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，
b)形成1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在醇中的溶液，
c)将溶液与吸附剂接触，
d)从溶液中分离吸附剂，和
e)从溶液中结晶1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
14.权利要求13的方法，进一步包括重复步骤(a)-(e)。
15.权利要求13的方法，其中醇是甲醇。
16.权利要求13的方法，其中吸附剂是木炭。
17.通过权利要求13的方法制成的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
18.一种药品，包含权利要求17的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
19.权利要求18的药品，它是口服崩解片剂。
20.通过权利要求1的方法制成的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
21.一种药品，包含权利要求20的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
22.权利要求21的药品，它是口服崩解片剂。
23.权利要求1的方法，进一步包括将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮转化成药物可接受盐。
24.权利要求23的方法，其中药物可接受盐是盐酸盐。
25.权利要求24的方法，其中盐酸盐是二水合物。
26.通过权利要求25的方法制成的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物。
27.一种药品，包含权利要求26的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物。
28.权利要求27的药品，它是一种在包含至少一种赋形剂或助剂的载体中包含1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的压缩片剂。
29.药品权利要求27，它是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在含水载体中的口服溶液。
30.一种用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括：
a)将具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮
或其盐，其中取代基R1和R2独立地选自C1-C6直链，支链和环状烷基基团，和2-甲基咪唑在包含组分水和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中接触，
b)从溶剂体系中分离1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，
c)形成1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在醇中的溶液，
d)将溶液与吸附剂接触，
e)从溶液中分离木炭，和
f)从溶液中结晶1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
31.一种用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括：
a)通过以下物质的任何顺序的组合而形成混合物
i)具有结构式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮
或其盐，其中取代基R1和R2独立地选自C1-C6直链，支链和环状烷基基团，
ii)相对3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮约2至约6摩尔当量的2-甲基咪唑，
iii)一定量的N，N-二甲基甲酰胺，和
iv)在体积基础上其量为N，N-二甲基甲酰胺量的约2至约4倍的水，其中水和N，N-二甲基甲酰胺的总量是约2至约5升/摩尔3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，
b)在足够时间内加热该混合物至约95摄氏度至约110摄氏度以使3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮基本上转化成1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，
c)冷却该混合物以诱导1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-IH-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮结晶，和
d)从1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮中分离N，N-二甲基甲酰胺，水和未反应的2-甲基咪唑。
32.基本上没有9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
33.权利要求32的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含约1％或更低的9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，例如通过在高效液体色谱所得的色谱图中对比在曲线之下的积分面积而确定并具有在216nm处的UV检测值。
34.权利要求33的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含约0.25％或更低9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮。
35.权利要求34的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含约0.25％或更低9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮。
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