KR100216422B1 - 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온의 새로운 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3- [(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸] -4H-카바졸-4-온 (온단세트론) 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
1) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 적절한 산 존재하에서 적당량의 적절한 염기 및 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질 예를들어 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드와 반응시킴으로써 직접 메틸렌을 한공정으로 도입하여 화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 얻고,
2) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 2-메틸이미다졸 산부가염의 혼합물을 적절한 온도하에서 용매없 혼합 가열함으로써 온단세트론을 얻고,
3) 또한 온단세트론 유리염기를 기준으로 하여 1 당량(equivalent)의 클로로 포름성 또는 에테르성 염산용액으로 처리하여 고순도의 온단세트론·염산염을 얻은후 이를 공기중에 특히 습한 공기중에 방치하거나 물 또는 물과 저급알코올 혼합용액에서 재결정함으로써 온단시트론·염산염·이수화물을 얻는다.

Description

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 새로운 제조방법
본 발명은 화학식 1로 표시되는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3- [(2-메틸1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 [이하 온단세트론(ondansetrol)이라고함] 및 그의 약리학상으로 허용되는 염과 용매화물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명은 화학식 1로 표시되는 온단세트론의 새로운 제법에 관한 것으로 이 화합무른 5-히드록시 트립타민3 (이하 5-HT3라고 함) 수용체에 길항작용을 갖고있다.
5-HT3는 일차 구심성 신경의 말단에 위치하고 있는 5-HT3수용체에 작용하는 물질로 통증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 또한 5-HT3는 중추 신경계의 신경단위 경로에 광범위하게 존재하며, 이 5-HT3함유 경로의 장해가 감정, 정신운동 작용, 욕망, 기억 이상과 같은 행동의 변화를 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 5-HT3수용체에 길항 작용을 하는 화학식 1로 표시되는 온단세트론은 암치료의 화학요법 또는 방사선치료에 기인하는 오심이나 구토를 억제하는 좋은 항구토제로 쓰이고 있으며 이외에도 편두통, 우울증, 정신불안, 과민성장증후군, 비만 등의 치료에 유용함이 보고되었다.(EP 201,165, EP 276,559, EP 385,517, EP 450,757, USP 5,032,578, USP 5,098,889, GB 2,193,633, GB 2,231,264, GB 2,231,265, GB 2,290,963)
이러한 온단세트론을 제조하는 방법으로는 EP 219,929(한국 대응특허공고번호 92-1670), EP 221,629 (한국대응특허공고번호 92-1671), GB 2,153,821 (한국대응특허공고번호 92-3064), EP 595,111, ES 2,043,535M CN 1,105,364, CN 1,105,994, CN 1,107,474, CN 1,113,234, CN 1,113,913의 여러가지가 알려져 있으며 이들의 제조방법을 대별하여 보면 크게 다음과 같이 요약된다.
1) EP 219,929 (한국대응특허공고번호 92-1670)
Figure kpo00002
Figure kpo00003
이 방법은 화학식 2의 1.3-시클로헥산디온 모느에놀에테르로 부터 리티음디 이소프로필아미드(lithium diisopropylamide) 및 에쉔모제의 염(Eschenmoser's salt, V,n-dimethylmethyleneammonium iodide)을 사용하는 반응 등을 거쳐 화학식 3의 화합물을 만드고 여기에 2-메틸-2-페닐히드라존을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻고 이를 염화아연을 사용하여 피셔인돌합성방법을 사용하여 환하하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. 그러나 이 방법은 리티움디이소프로필아미드가 무수조건을 요구하여 반응이 매우 까다롭고, 에쉔모제의 염 침 2-메틸-2페닐히드라존이 고가이며, 환화반응의 수율이 좋지 못하기 때문데 (43%), 산업적으로 이용 가치가 떨어진다.
2) EP 221,629(한국대응특허공고번호 92-1671)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
이 방법은 화학식 3의 이미다졸릴메틸-1.3-시클로헥산디온 모노에놀에테르와 2-요오드아닐린을 반응시켜 얻어진 화학식 5의 안아민을 팔라듐아세테이트 같은 팔라듐촉매를 이용하여 환화하여 화학식 6의 카바졸온을 만들고 여기에 메틸기를 도입하여 온단세트론을 얻는 방법이다. 그러나 팔라듐촉매를 사용하는 이 환화반응는 수율의 매우 나쁜 것으로 보고 되었다.
3) GB 2,153,821(한국대응특허공고번호 92-3064)
Figure kpo00006
상기의 방법은 화학식 7의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-디메틸아미노메틸-4H-카바졸-4-온·염산염 또는 화학식 9의 4급 아민염과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 온단세트론을 얻는다. 그러나 이 특허에서는 출발물질 쓰여진 화학식 8의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-디메틸아미노메틸-4H-카바졸-4-온의 제법을 확실히 특허상에 명기를 피하고 있다. 또다른 방법으로는 화학식 8의 3차 아민을 요오드화 메탄으로 화학식 9의 4급 아민염으로 한 후 이를 호프만 제거반응(Hofmann's elimination)으로 화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4h-카바졸-4-온을 얻고 이를 수용액세어 장시간 (20시간) 2-메틸이미다졸과 환류가열시켜 온단세트론 얻는 방법이나 수율이 매우 낮다는 단점이 있다.
4) 특허 문헌 ES 2,043,535
Figure kpo00007
상기의 방법은 제조공정인 긴 단점과, 제조 과정중 마지막 단계인 산을 이용한 고리화 반응에서 수율이 낮다는 (약 55%) 단점을 지니고 있다.
5) 특허문헌 EP 595,111
Figure kpo00008
이 방법 화학식 14의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온으로부터 비교적 긴 제공정과 첫 단계예서 폭발성이 있는 소디움메탈을 사용해야하는 단점을 지니고 있다.
본 발명은 화학식 1의 1,2,3.9-테트라히드로-9-메틸-3- [(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (은단세트론) 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
1) 화학식 14의 1,2,3,9-테트다히드르-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 적절한 산존재하에서 적당량의 적절한 염기 및 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질 예를 들어 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드와 반응시킴으로써 직접 메틸렌을 한 공정으로 도입하여 화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 얻고,
2) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 2-메틸이미다졸 산부가염의 혼합물을 적절한 온도하에서 용매없이 혼합 가열함으로써 화학학 1의 온단세트론을 고수율로 얻고,
3) 또한 온단세트론 유리염기를 기준으로 하여 1당량(equivalent)의 클로로 포름성 또는 에테르성 염산용액으로 처리하여 고순도의 온단세트론·염산염을 얻은 후 이를 공기중에 특히 습한 공기중에 방치하거나 물 또는 물과 저급알코올 혼합용액에서 재결정함으로써 온단세트론·염산염·이수화물을 얻는다.
그러므로 본 발명은 온단세트론 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화 물을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 화학식 14의 1.2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온으로부터 보다 짧으면서 산업적으로 편리한 제조 공정 (2단계)과 고수율 (총수율 70% 이상)로 제조함에 특징이 있다.
본 발명에서는 1,2,3,9-테트라히드로9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]4T-카바졸-4-온을 다음 반응식 6과 같은 단계에 따라 제조한다.
Figure kpo00009
이하 본 발명의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.
I. 1,2,3,9-테드라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온(화학식 10)의 제조
케톤의 α위치에 메틸렌 그룹을 도입하는 것은 일반적으로 포름알데히드 존재하에서 염기촉매에 의하거나(G. Stork, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1974 96, 7114; A. T. Nielsen, et al., Org. React., 1968, 16, 1; E. J. Corey, et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 3070) 위에서 언급한 GB 2,153,821에서 처럼 만니치 반응으로 α위치에 아미노알킬화하고 이를 다시 4급 아민화하고 이를 β-제거반응(β-elimination)하여 얻는다 (M. Tralnontini, Synthesis, 1973, 703; S. Dan1shefsky, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 6715; N. L. Holy, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99ㅡ 944). 이외에 J.L. 그라스 (J.L. Gras)는 만니치 반응의 변형으로 즉 적절한 반응물질들의 선택으로 직접 α위치에 메틸렌그룹의 도입가능성을 시사하였다 (J.L. Gras. Tetrahedron Lett., 1978, 2111).
본 발명자등은 학학식 14의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 화합물에 반응조건을 여러 가지로 달리 히는 노력을 해 본 결과 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질 예를 들어 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드 1내지 20당량(포름알데히드를 기준으로 한 양임)과 적절한 염기 (R1R2NH) 촉매량 또는 1당량을 적절한 산에서 환류반응 시킴으로서 한 단계 반응으로 화학식 10의 1,2,3.9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 고수율로 얻었다. 이 반응은, 종래 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온에서 α-위치를 아미노메틸화하고 이를 다시 4급 아민화한 후 β-제거반응에 의해 화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 얻는 반응에 비해 공정이 한 단계 반응으로 매우 간단해 졌고, 수율도 높아졌다.
본 발명에서 사용되는 염기 분자중의 R1, R2는 각각 독립된 변수로서 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할수 있는 저급 알킬기 또는 페닐기,-(CH2)n-으로 나타낼수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-×-(CH2)b- 으로 나타낼수 있는 환형태를 의미한다. 이 때 X는 N, O, S 등을 의미하며, n, a, b은 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 정수 1∼10을 의미한다. 사용되는 염기의 예로는 디메틸아민보다는 다른 2차아민 예를 들면 디이소프로필아민, 디이소부틸아민, 디시클로헥실아민, 디부틸아민, 에틸프로필아민, N-t-부틸-N-페 닐아민, 부틸에틸아민, 디펜틸아민, 몰포린, 피롤리딘, 피페리딘 등이 있으며 특히 몰포린이 바람직하다. 또 한 이 때 사용하는 염기의 양은 촉매량부터 1당량까지이다.
이 반응은 하기 반응식 7에서 보여주는 것 같은 경로를 거칠 것으로 생각되므로 선택할 수 있는 적절한 염기는 축합의 첫 단계가 잘 일어나도록 적당한 친핵성(nucleophilicity)을 가져야하고, 둘째 단계에서는 쉽게 제거(elimination)되어야 한다. 또한 사용되는 당량은 반응식 7에서 보여주는 바와 같이 반응용액 중에서 재생산(regeneration)되므로 촉매량이면 충분하나 반응속도를 촉진하기 위하여 1당량까지 써도 무방하다.
Figure kpo00010
염기의 선택에서와 마찬가지로 산의 선택도 중요하며. 사용되는 산으로는 초산, 트리플로로아세트산 등이 적절하고 특히 초산이 바람직히다. 반응온도는 사용하는 산의 환류온도가 적절하다. 또한 이 반응은 간단한 후처러과정(workup)후 재결정 또는 실리카겔 그로마트그라피와 같은 특별한 정제과정 없이 하기 설명될 다음 반응에 그대로 사용되어 질 수도 있다.
H. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (화학식 1)의 제조
화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 같은 엑소시클릭(exocyclic) α, β-불포화케톤의 경우는 아민의 부가반응은 잘 일어나지 않거나 위에서 언급한 GB 2,153,821에서 처럼 장시간 반응하여서도 나쁜 수율로 얻는 것이 일반적이다.
본 발명자 등은 화학식 10의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 화학식 18의 2-메틸이미다졸 산부가염의 혼합물을 적절한 온도하에서 용매없이 혼합가열함으로써 짧은 시간에 화학식 1의 화합물을 제조하였다.
이 때 사용되는 산 (HY)은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소 및 요오드학 수소 등의 무기산과 트리플로로아세트산, 초산, 파라톨루엔술폰산, 석신산, 옥살산 및 말레익산 등의 일반적인 유기산을 포함하며, 이 중 염산, 트리플로로아세트산이 바람직하다.
또한 이 때 적절한 온도의 범위는 50℃를 의미한다.
또한 이 때 적절한 반응시간은 5분 내지 3시간을 의미한다.
Ⅲ. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 염 및 용매화물의 제조
화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온은 공지의 방법에 따라 약리학상 허용되는 염과 용매화물로 전환시킬 수 있다. 한편, 본 발명자들은 화학식 1의 온단세트론 유리염기는 클로로포름에 매우 용해도가 좋고 온단세트론 산염은 클로로포름에 용해도가 매우 나쁨을 이용하여 온단세트론 클로로포름 용액을 1당량의 클로로포름성 염산용액 또는 에테르성 염산용액으로 처리함으로써 고순도의 온단세트론·염산염이 석출된다. 얻어진 온단세트론·염산염을 상온에서 공기중에 특히 습한 공기중에 더 이상 무게가 늘지 않을 때까지 방치하거나 물 또는 물과 저급알코을 혼합용액에서 재결정하면 온단세트론·염산염·이수화물이 얻어진다.
발명상의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에의해 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명하겠는 바 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예에 앞서 제조예에서는 쓰여진 원료물질인 화학식 14의 1,2.3.9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온의 제법을 예시한다. 본 발명에시 원료물질로 쓰여지는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온은 공지의 방법 (예를 들면 미국특허 3,892,766; H. Ida. et al., J. Org. Chem., 1980. 45, 2938; J. Org. Chem.. 1979, 44, 1236; O. Yonemitsu, et al., J. Org Chem., 1977, 42, 1213; P. A. Wender, et a1., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1475; A.Osuka. et a1., Chem. Lett., 1982, 2031; H. Yamanaka. et al., Synthesis 1990, 215; L. C. Chem, et al., J. Chin. Chem. Soc., 1995, 42, 593에 기술된 방법)에 의하여 제소할 수 있다.
제조예 1 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온의 제조
1) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸의 제조
디메틸술폭사이드(250㎖)에 가성소다(8.8g)를 넣고 70℃에서 1시간 가열교반하였다. 이를 상온으로 냉각한 뒤, 여기에 1,2,3,9-테트라히드로-4H-카바졸(146mmol, 25g)을 디메틸술폭사이드(20㎖)에 녹인 용액을 가하였다. 60분 교반후 0℃로 냉각하고 여기에 요오드화메탄(16.4㎖)을 가하였다. 상온에서 1시간 반 교반후 초산 에틸을 가하여 반응액을 희석하고 이 유기층을 물, 포화염수로 차례로 닦고 망초로 건조시키고, 여과하고, 감압증류하여 용매를 제거하면 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸(23g)을 고체로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3: δ) : 1.90(m, 4H), 2.73(m, 4H), 3.61(s, 3H), 7.12(m, 3H), 7.46(d, 1H)
2) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2.3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸(23g)을10% 수용성 테트라히드로퓨란에 녹인 용액에 테트라히드로퓨란에 녹인 디디큐(DDQ 56.4 g)를 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 상온에서 1시간 교반후 용매를 날리면 고체를 얻었다. 이 고체를 포화중조 용액, 물로 세척하고 이를 초산에틸 헥산=1:1 용액으로 세척하여 건조하면 목적으로 하는 고체인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(17.4g)을 얻었다.
1H-NMR (CDC13: δ) : 2.23(m, 2H), 2.54(t, 2H, J=6Hz) 2.90(t, 2H, J=6Hz), 3.68(s, 3H), 7.25(m, 3H), 8.23(m, 1H)
또한 화학식 14의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 화합물은 적절한 용매하에서 공지의 방법에 의해 만들어지는 1.2,3,9-테트라히드로-4H-카바졸-4-은의 화합물을 적절한 염기로 처리한 후 메틸화 시약을 침가하여 얻을 수 있다(제조예 2 참조).
이 때 적절한 용매라 함은 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 등을 의미한다.
또한 이 때 적절한 염기라 함은 소디움히드리드(NaH), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨(K2CO3) 또는 포타슘-t-부톡사이드 등을 의미한다.
또한 이때 메틸화 시약에는 디메틸설페이트, 요오드메탄 등이 포함될 수 있다.
제조예 2 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온의 제조
디메틸설폭사이드 (10㎖)의 용액에 수산화나트륨 (324㎎)을 가하고 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 5℃로 냉각시켰다. 1,2,3,9-테트라히드로-4H-카바졸-4-온(1g)과 디메틸설포사이드 용액(2㎖)을 상기의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후 요오드메탄 (0.61㎖)을 5℃에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 클로로포름과 물의 용액애 가하였다. 상기의 잔사물을 이소프로필에테르로 재결정함으로써 목적물을 1.04g (97%)의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3: δ) : 2.23(m, 2H), 2.54(t, 2H, J=6Hz) 2.90(t, 2H, J=6Hz), 3.68(s, 3H), 7.25(m, 3H), 8.23(m, 1H)
Ⅰ. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4Hl-카바졸-4-온(화학식 10)의 제조
실시예 1 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 16g을 빙초산에 녹인후 실온에서 파라포름알데히드- 16g, 디이소프로필아민 10.5㎖를 넣고 18시간 동안 환류시켰다. 반응 종료후 감압증류하여 빙초산을 제거하고, 에틸아세테이트 500㎖를 가하여 묽힌 다음 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 물로 세척한후 망초로 건조시키고, 여과하여 감압증류하였다.
상기의 잔사물을 디에딜에테르로 씻음으로서 목적물을 12.5g (74% 수율) 획득하였다.
1H-NMR(CDCl3: δ) : 2.98(m, 4H), 5.36(m, 1H), 6.13(m, 1H), 7.27(m, 3H), 8.32(m, 1H)
실시예 2 12,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(50mmol, 10g)과 몰포린(25mmol, 2.2mL)의 혼합물에 빙초산(90㎖)을 가하고 환류시키면서 37% 포름알데히드 수용액(22.8mL)를 5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 종료 후 감압증류로 빙초산을 제거하고, 에틸아세테이트를 가하여 회석한 다음 유기층을 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨수용액, 물 및 포화염수로 세척한 후 망초(또는 황산마그네슘)로 건소시키고, 여과하고, 감압증류하였다. 얻어진 조생성물(crude product)을 칼럼 크로마토그라피르 정제하여 목적물을 7.5g (70%)의 수율로 획득하였다.
실시예 3∼11 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조
염기의 종류를 변시켜 가면서 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00011
Ⅱ. 1,2,3,9-테트라히드로9-메틸-3-[2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (화학식 1)제조
실시예 12 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
2-메틸이미다졸 염산염 (24g)울 90℃ 온도하에서 녹인후 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온(8.36g)을 넣고, 130℃로 온도를 상승시켜 1시간동안 교반한 다음 반응액을 냉각시켰다. 클로로포름 (1ℓ)으로 희석시킨 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 (300㎖×2), 물(300㎖×2)로 세척한 후 망초로 건조하고, 여과하여 감압증류하였다.
상기의 잔사물을 에틸아세테이트로 세척하여 목적물을 10.8g(94% 수율)로 회득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6: δ) : 1.8(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.85∼3.20(m, 3H), 3.71(s, 3H), 4.09(dd, 1H, J=8.38Hz, J=14.3Hz), 4.41(dd, 1H, J=4.73Hz, J=14.3Hz), 6.73(d, 1H, J=1.0Hz), 7.05(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.52(m, 1H), 8.01(m, 1H)
실시예 13∼15 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
염의 종류를 변화시켜 가면서 실시에 11과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00012
Ⅲ. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 염 및 용매화물의 제조
실시예 16 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염 및 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (1g)을 클로로포름(40㎖)에 녹인 용액에 클로로포름성 염산용액(14㎖)을 가하면 흰색의 고체가 생성되었다. 이를 여과하고 클로로포름으로 세척하면 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염 1.08g이 얻어졌다. 이를 습한 공기중에 무게가 변하지 않을 때까지 방치하거나 또는 얻어진 염산염을 물 또는 물과 이소프로판올의 혼합용액에서 재결정하여 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물을 얻었다.
1,2.3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 원소분석치.
실측치(%) : C ; 59.4, H; 6.5 N; 11.5
이론치(%) : C ; 59.1, H; 6.6 N; 11.5
화학식 1의 화합물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는보통사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용한다. 경구투여를 위한 고형제제는 적어도 한가지의 상기 화합물에 적어도 한가지의 부형제 예를들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 제라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마스네슘 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드파라핀 이외에 여려가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유체, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일같은 식물성 기름, 에틸올레이트같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 1,2,3.9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸-4H-카바졸-4-온 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조함에 있어서,
1) 종래의 방법에서는 여러 공정을 거쳐 얻어졌던 1,2,3.9-테트라히드르-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 적절한 산존재하에서 적당량의 적절한 염기와 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질 예를 들어 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드와 반응시킴으로써 직접 메틸렌을 한 공정으로 도입하여 좋은 수율로 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-은을얻고,
2) 1,2,3.9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 2-메틸이미다졸 산부가염의 혼합물을 적절한 온도하에서 용매없이 혼합가열함으로써 단시간에 온단 세트론을 정량적인 고수율 (최종 수율이 94% 이상임)로 얻는다.
3) 또한 이의 클로로포름용액을 1당량의 클로로포름성 염산용액 또는 에ㅔㅌ르성 염산용액으로 처리하여 고순도의 온단세트론·염산염을 얻고 이를 공기중에 특히 습한 공기중에 방치하거나 물 또는 물과 저급알코울 혼합용액에서 재결정함으로써 은단세트론·염산염·이수화물을 얻는다.
이와같이 본 발명은 온단세트론 및 약학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 공지의 화합물인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온으로부터 보다 짧은 제조 공정과 고수율로 그리고 산업적으로 쉬운 방법으로 제조함에 특징이 있다.

Claims (13)

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 적절한 산 존재하에서 적당량의 적절한 염기 및 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질과 반응시키는 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
Figure kpo00013
이 때 R1, R2는 각각 독립된 변수로서 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 페닐기, -(CH2)n으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-×-(CH2)b-으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 등을 의미하며, n, a, b은 각각 독립된 번수로서 n, a, b는 각각 정수 1∼10을 의미한다.
제1항에 있어서, 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질은 포름알데히드 수용액, 파라포름알데히드인 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제1항에 있어서, 적절한 염기로는 디메틸아민, 디이소프로필아민, 디이소부틸아민, 디시클로헥실아민, 디부틸아민, 에틸프로필아민, N-t-부틸-N-페닐아민, 부틸에틸아민, 디펜틸아민, 몰포린, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함하는 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제3항에 있어서, 사용되는 염기의 양은 촉매량부터 1당량인 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제1항에 있어서, 적절한 산은 초산 또는 트리플로로아세트산인 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제1항에 있어서, 염기는 몰포린이고, 산은 초산인 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 2-메틸이미다즐 산부가염 혼합물을 적절한 온도에서 혼합가열하는 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
Figure kpo00014
제7항에 있어서, 산은 염산,황산, 질산, 인산, 브롬화수소 및 요오드 화수소 등의 무기산과 트리플로로 아세 트산, 초산, 파라톨루엔 술폰산, 석신산, 옥살산 및 말레익산 등의 유기산인 것을 특징으로 하는 1,2.3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제7항에 있어서, 이미다졸의 산부가염이라 함은 2-메틸이미다졸 염산염 및 2-메틸이미다졸 트리플로로아세트산염이 포함되는 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제7항에 있어서, 반응온도는 50℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 100℃ 내지 140℃ 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 클로로포를 용액을 1당랑의 클로로포름성 염산용액 또는 에테르성 염산용액으로 처리하여 온단세트론·염산염을 얻고 이를 공기중에 방치하거나 물 또는 물과 저급알코올 혼합용액에서 재결정하는 것을 특징으로 하는 온단세트론·염산염·이수화물의 제조방법.
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 적절한 산 존재하에서 적당량의 적절한 염기 및 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질과 반응시 키고,
2) 상기 반응에 의하어 얻어진 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온과 이미다졸 산부가염 혼합물을 적절한 온도에서 혼합가열하는 것을 특징으로 하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
제12항에 있어서, 반응용액중에서 포름알데히드를 생성할 수 있는 물질은 포름알데히드, 수용액 또는 파라포름알데히드 인 것을 특징으로 하는 1,2,3.9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조방법.
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