CN100349873C - 制备咪唑基化合物的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备如下通式(I)的咪唑基化合物以及其酸加成盐的方法，其中：Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基烷基，任选取代的芳基或杂芳基；或其中Ra和Rb一起形成包含一个或多个环的碳环或杂环体系；Ra’和Rb’各自是氢或一起形成碳-碳双键，所述碳-碳双键任选是一个芳香体系的一部分；Rc是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基烷基或卤素；Rd是氢或(C1-C4)烷基；Re是氢或(C1-C4)烷基；m是1或2；和R1是氢或(C1-C4)烷基；其特征在于，使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，其中：R是氢，任选被羟基取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，R’，R”，R’”和R””各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；然后与式(IV)的化合物反应，其中R1，Rd和Re具有上面定义的含义；并任选然后与合适的酸反应。本发明的该方法尤其可用于制备昂丹司琼和cilansetron。

Description

制备咪唑基化合物的新方法
本发明涉及制备咪唑基化合物的方法。
EP191562和US4,695,578公开了1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司琼)。在这些专利出版物中，公开了包括昂丹司琼和同系化合物的一类化合物、它们的制备和作为有效的“神经元的”5-羟色胺受体选择性拮抗剂的应用和在治疗偏头痛和精神疾病中的应用。
EP-B-0297651、EP-B-0601345和EP-B-768309公开了(10R)-5，6，9，10-四氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-吡啶并[3，2，1-jk]-咔唑-11(8H)-酮(cilansetron)(也称为(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-11H-吡啶并[3，2，1-jk]-咔唑-11-酮)。在第一篇专利出版物中，公开了包括cilansetron和同系化合物的一类化合物、它们的制备和作为5-羟色胺拮抗剂的应用。第二篇专利出版物公开了这些类型的化合物在治疗某些疾病中的选择性应用，而第三篇专利公开了对映体纯的化合物和它们的盐酸盐一水合物的制备。
上述化合物的共同特征在于，它们都含有一个取代的咪唑基，该咪唑基用一个亚甲基桥连接到咔唑体系的酮基的α-位。上述专利中公开了这些化合物的数种可能的合成方法。这些合成方法的一个共同特征是通过曼尼希反应引入取代的咪唑基，然后通过脱氨基作用产生中间体外亚甲基化合物，该中间体与取代的咪唑基反应(例如见路线1)。
该路线的一个缺点是，该序列反应步骤的产率相当低。在US4,695,578中，没有描述产率通常最低的第一步，并且第二步(US4,695,578的实施例7)的产率为68％。在EP-B-0297651中，第一步(EP-B-0297651的实施例1c)的产率为53％，而第二步(EP-B-0297651的实施例1d)的产率为87％。在放大实验中，似乎该路线导致形成相当量的焦油状副产物。
Figure C20038010355500081
路线1：
本发明的目的是提供制备咪唑基化合物的供选择的方法，该方法可以经济地操作，并满足一个或多个下列要求：a)相对高的产率，b)与现有技术方法比较而言的短的反应时间，c)更少的副反应，d)最终产物的更高质量，和e)使用非稀释的反应条件和环境可接受的溶剂。
现令人惊讶地发现，使用取代的唑烷化合物来引入亚甲基桥，可以容易地制备这类咪唑基化合物。
因此，本发明涉及制备如下通式的咪唑基化合物以及其酸加成盐的方法，
Figure C20038010355500091
其中：
Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基烷基，任选取代的芳基或杂芳基；
或其中Ra和Rb一起形成另外的包含一个或多个环的碳环或杂环体系；
Ra’和Rb’各自是氢或一起形成碳-碳双键，所述碳-碳双键任选是一个芳香体系的一部分；
Rc是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基烷基或卤素；
Rd是氢或(C1-C4)烷基；
Re是氢或(C1-C4)烷基；
m是1或2；和
R1是氢或(C1-C4)烷基；
其特征在于，使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，
Figure C20038010355500092
其中：
R是氢，任选被羟基取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，
R’，R”，R和R””各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；
然后与式(IV)的化合物反应，
Figure C20038010355500101
其中R1，Rd和Re具有上面定义的含义；
并任选然后与合适的酸反应。
本发明的烷基包括含有最高达6个碳原子的直链、支链和环状烷基。合适的烷基可以是饱和或不饱和的。而且，烷基还可以被选自芳基，卤素，羟基，氰基或一或二烷基取代的氨基的取代基一或多取代。
本发明的芳基包括含有最多达6个杂原子的芳基。芳基可任选被选自芳基，(C1-C6)烷基，卤素，羟基，氰基或一或二烷基取代的氨基的取代基一或多取代，并且其还可以与芳基或环烷基环稠合。合适的芳基包括例如苯基，萘基，甲苯基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基和呋喃基。
碳环体系是指含有至少一个仅含有碳原子和氢原子的饱和或不饱和环状基团的体系。
杂环体系是指含有至少一个还含有一个或多个杂原子如N，O或S的饱和或不饱和的环状基团的体系。碳环和杂环体系都任选被选自烷基，芳基，氰基，卤素，羟基或一或二烷基取代的氨基的取代基取代。
在本发明的一个优选实施方案中，Rc是氢或(C1-C6)烷基，Rd是氢或(C1-C4)烷基；Re是氢或(C1-C4)烷基；R1是氢，甲基或乙基。
本发明的反应尤其可用于制备如下通式的化合物，
Figure C20038010355500111
其中：
m是1或2；
R1是氢，甲基或乙基；且
R5是(C1-C4)烷基；
R6是氢或(C1-C4)烷基，或
R5和R6与中间的原子一起形成5，6或7元环，任选被选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基烷基和(C1-C4)烷氧基的一个或两个取代基取代。
在起始化合物是如下通式的化合物的情况下，
Figure C20038010355500112
该化合物还被称为咔唑酮化合物。
优选的通式Ia的化合物是其中m＝1，且R5和R6与中间的原子一起形成6-元环的化合物，和其中m＝1，R5是甲基且R6是氢的化合物。对于第一种化合物，以5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮和3-唑烷乙醇为起始原料的该方法的产率是77％(见实施例2)，而EP0297651的方法的总产率是46％(实施例Ic和Id)。在生产规模上可以得到更高的产率。
在取代的唑烷中，优选R’和R”之一及R和R””之一是氢，因为在同一个碳原子上二取代的唑烷，例如4，4-二甲基唑烷在反应中给出较低的产率。优选的唑烷是3-唑烷乙醇和3-乙基唑烷。最优选的唑烷是3-唑烷乙醇。
所述反应需要在酸性介质中进行，并且酸度取决于发生反应的体系的活性。在咔唑酮体系的情况下，所述介质应是高酸性的。在后一情况下，合适的酸的实例是甲磺酸，三氟甲磺酸，对-甲苯磺酸和在醇介质中的HCl气。
为了获得高产率，所述反应溶液应仅含有少量的水。水量优选应低于0.6％(V/V)，更优选低于0.3％(V/V)，最优选低于0.1％(V/V)。
最佳反应温度取决于起始原料和溶剂，并且在两个反应步骤中是不同的。反应的第一步可以在40℃至110℃进行。对于咔唑酮体系，第一步的优选的反应温度是50℃至90℃，最优选的反应温度是约70℃。第二步一般可在100℃至140℃进行。对于咔唑酮体系，第二步的优选的反应温度是110℃至130℃，最优选的反应温度是约120℃。
所述反应可以在不同的溶剂，例如偶极无质子溶剂(如DMF)或醇中进行。优选的溶剂是C4-C7醇，并且可以根据需要的反应温度进行选择。合适的醇的实例是1-丁醇，1-己醇和异戊醇。优选的醇是1-丁醇。芳香烃和醇的混合物，例如甲苯和醇的混合物，及一氯代苯和醇的混合物也是合适的。优选的混合物是一氯代苯和甲醇的混合物。当使用溶剂混合物时，为了使溶剂体系在第二步反应中达到更高的回流温度，可以在进行第二步反应前蒸馏掉较低沸点的溶剂。
溶剂体积与混合物中反应物量的比例可以在相当宽的范围内变化，并且取决于反应物的溶解性。一般地，溶剂量与反应物量的比例通常为约1∶1至15∶1，其中该比例以溶剂体积相对于溶剂中的反应物的重量表示。优选地，该比例为约1∶1至约10∶1。在咔唑酮体系的情况下，溶剂体积与反应物重量的优选比例为约4∶1。
得到的产物可以从不同的溶剂中结晶。游离碱结晶用的溶剂的实例是芳香烃，例如甲苯。盐酸盐例如可以从醇溶剂，如异丙醇或1-丁醇中结晶。
下列实施例仅用于进一步详细阐述本发明，因此不应认为这些实施例以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：材料和方法
5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮按照EP0375045制备。3，4-二氢-1(2H)-萘酮从市场上获得。1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮按照Warner-Lambert Company的US3,892,766和Elz，S.and Heil，W.，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 1995， 5，667-672制备。甲磺酸从市场上获得。
NMR谱在Varian VXR 200上测定，MS谱在Finnigan TSQ 7000上测定。HPLC分析在带有Separations 757检测器(250nm)和35℃的Separations Marathon XT柱炉的HP1050系统上进行。使用的色谱柱是Zorbax XDB C8柱，15×0.3cm。洗脱剂如下制备：混合2升水，2ml三乙基胺和5ml 25％氨水，用甲酸将其缓冲至pH＝4，并加入0.5升乙腈。流速为1ml/min。
实施例1a：制备唑烷
按照如下所述制备3-唑烷乙醇：
将在1-丁醇中的等摩尔量的二乙醇胺和低聚甲醛加热至70℃。反应1小时后，通过与1-丁醇的共沸蒸馏除去形成的水。
3-乙基唑烷按照Heany，H.et al.，Tetrahedron 1997， 53，14381-96制备。
4，4-二甲基唑烷商购获得，并且买到的是75％w/w的水溶液。通过用二氯甲烷/饱和NaCl溶液洗涤，从水层中萃取出所述4，4-二甲基唑烷。所述二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。
实施例2.5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮与3-唑烷乙醇的反应
将在1-丁醇(100ml)中的5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮(25.00g≡111.0毫摩尔)和甲磺酸(17.06g≡177.5毫摩尔)加热至70℃。在3分钟内，加入3-唑烷乙醇(19.49g≡166.4毫摩尔)在1-丁醇(39ml)中的溶液。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(45.55g≡554.8毫摩尔)和1-丁醇(10ml)。在120℃反应1.5小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下30ml 1-丁醇。
在70℃，将75ml甲苯和50ml水加入到残余物中，分层。水层用75ml甲苯萃取。合并的甲苯层用100ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入125ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入12.5ml 36％m/m的盐酸。在室温搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到30.40g(77.0％)5，6，9，10-四氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮盐酸盐(77.0％)。HPLC：≥95％.1H NMR[200MHz，DMSO-d6：CDCl3 4:1]δ1.97(1H，m)，2.18(3H，m)，2.68(3H，s)，2.95(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.12(2H，m)，4.13(2H，m)，4.29(1H，dd)，4.66(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.09(1H，t)，7.55(1H，d)，7.68(1H，d)和7.71(1H，d).MS[ESI]MH+＝320.
实施例3.5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮与4，4-二甲基唑烷的反应
将在1-丁醇(60ml)中的5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮(20.00g≡88.8毫摩尔)和甲磺酸(13.65g≡142.0毫摩尔)加热至70℃。在2分钟内，加入在1-丁醇(10ml)中的4，4-二甲基唑烷(13.47g≡133.2毫摩尔)。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(36.45g≡444.0毫摩尔)和丁醇(10ml)。在120℃反应2小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下20ml 1-丁醇。
在70℃，将60ml甲苯和40ml水加入到残余物中，分层。水层用60ml甲苯萃取。合并的甲苯层用80ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入100ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入10.0ml 36％.m/m的盐酸。在室温搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到12.38g 5，6，9，10-四氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮盐酸盐(39.2％).HPLC：≥95％.1H NMR和MS：见实施例2。母液含有3.45g(10.9％)产物。
实施例4.5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮与3-乙基唑烷的反应
将在1-丁醇(60ml)中的5，6，9，10-四氢-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮(20.00g≡88.8毫摩尔)和甲磺酸(13.65g≡142.0毫摩尔)加热至70℃。在2分钟内，加入在1-丁醇(10ml)中的3-乙基唑烷(13.46g≡133.2毫摩尔)。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(36.45g≡444.0毫摩尔)和1-丁醇(10ml)。在120℃反应2小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下20ml 1-丁醇。
在70℃，将60ml甲苯和40ml水加入到残余物中，分层。水层用60ml甲苯萃取。合并的甲苯层用80ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入100ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入10.0ml 36％m/m的盐酸。在室温搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到22.10g(70.0％)5，6，9，10-四氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-吡啶并[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮盐酸盐(70.0％).HPLC：≥95％.1H NMR和MS：见实施例2。
实施例5.3，4-二氢-1(2H)-萘酮与3-唑烷乙醇的反应
将在1-丁醇(60ml)中的3，4-二氢-1(2H)-萘酮(12.98g≡88.8毫摩尔)和甲磺酸(13.65g≡142.0毫摩尔)加热至50℃。在2分钟内加入3-唑烷乙醇(15.59g≡133.1毫摩尔)在1-丁醇(14ml)中的溶液。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(36.45g≡444.0毫摩尔)和1-丁醇(10ml)。在120℃反应2小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下20ml 1-丁醇。
在70℃，将60ml甲苯和40ml水加入到残余物中，分层。水层用60ml甲苯萃取。合并的甲苯层用80ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入100ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入10.0ml 36％m/m的盐酸。将得到的溶液蒸发至最终体积为60ml。在室温搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到15.28g(62.2％)3，4-二氢-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1(2H)-萘酮盐酸盐。HPLC：≥95％.1H NMR[200MHz，DMSO-d6：CDCl3 4∶1]δ2.00(2H，m)，2.73(3H，s)，3.20(3H，m)，4.27(1H，dd)，4.68(1H，dd)，7.35(2H，t)，7.55(2H，m)，7.70(1H，d)和7.90(1H，d).MS[ESI]MH+＝241。母液含有3.28g(13.3％)产物。
实施例6.3，4-二氢-1(2H)-萘酮与4，4-二甲基唑烷的反应
将在1-丁醇(60ml)中的3，4-二氢-1(2H)-萘酮(12.98g≡88.8毫摩尔)和甲磺酸(13.65g≡142.0毫摩尔)加热至70℃。在2分钟内加入在1-丁醇(10ml)中的4，4-二甲基唑烷(13.46g≡133.1毫摩尔)。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(36.45g≡444.0毫摩尔)和1-丁醇(10ml)。在120℃反应2小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下20ml 1-丁醇。
在70℃，将60ml甲苯和40ml水加入到残余物中，分层。水层用60ml甲苯萃取。合并的甲苯层用80ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入100ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入10.0ml 36％m/m的盐酸。将得到的溶液蒸发至最终体积为50ml。在0℃搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到14.13g(57.5％)3，4-二氢-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1(2H)-萘酮盐酸盐。HPLC：≥95％.1H NMR和MS：见实施例5。母液含有2.33g(9.5％)产物。
实施例7.3，4-二氢-1(2H)-萘酮与3-乙基唑烷的反应
将在1-丁醇(60ml)中的3，4-二氢-1(2H)-萘酮(12.98g≡88.8毫摩尔)和甲磺酸(13.65g≡142.0毫摩尔)加热至50℃。在2分钟内加入在1-丁醇(10ml)中的3-乙基唑烷(13.46g≡133.1毫摩尔)。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(36.45g≡444.0毫摩尔)和1-丁醇(10ml)。在120℃反应2小时后，部分蒸发反应混合物，直至剩下20ml 1-丁醇。
在70℃，将60ml甲苯和40ml水加入到残余物中，分层。水层用60ml甲苯萃取。合并的甲苯层用80ml水洗涤三次。
将所述有机层蒸发至干，随后加入100ml 1-丁醇。向得到的溶液中加入10.0ml 36％m/m的盐酸。将得到的溶液蒸发至最终体积为50ml。在0℃搅拌2小时后，过滤形成的固体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到17.30g 3，4-二氢-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1(2H)-萘酮盐酸盐(70.4％)。HPLC：≥95％.1H NMR和MS：见实施例5。
实施例8.1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮与3-唑烷乙醇的反应
将在1-丁醇(45ml)中的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(13.26g≡66.5毫摩尔)和甲磺酸(10.23g≡106.4毫摩尔)加热至90℃。在2分钟内，加入在1-丁醇(11ml)中的11.68g(99.8毫摩尔)3-唑烷乙醇。在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(27.32g≡332.5毫摩尔)和1-丁醇(8ml)。在120℃反应2小时后，在80℃，加入180ml甲苯和120ml水，分层。水层用180ml甲苯和60ml 1-丁醇萃取。合并的有机层用240ml水洗涤两次。将所述有机层蒸发至干，随后向残余物中加入150ml 1-丁醇和10.0ml 36％m/m的盐酸。在0℃很快出现结晶。在0℃1小时后，过滤形成的晶体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到15.39g(70.1％)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐。HPLC：≥95％.1H NMR[200MHz，DMSO-d6：CDCl3 4:1]δ2.00(1H，m)，2.20(1H，m)，3.69(3H，s)，3.09(3H，m)，3.75(3H，s)，4.30(1H，dd)，4.67(1H，dd)，7.23(2H，m)，7.53(2H，m)，7.69(1H，d)，8.01(1H，d).MS[ESI]MH+＝294.母液含有3.19g(14.5％)产物。
实施例9.1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮与4，4-二甲基唑烷的反应
将在1-丁醇(45ml)中的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(13.26g≡66.5毫摩尔)和甲磺酸(10.23g≡106.4毫摩尔)加热至90℃。在2分钟内，加入在1-丁醇(8ml)中的4，4-二甲基唑烷(10.09g≡99.9毫摩尔)。
在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(27.32g≡332.5毫摩尔)和1-丁醇(8ml)。在120℃反应2小时后，在80℃，加入180ml甲苯和120ml水，分层。水层用180ml甲苯和60ml 1-丁醇萃取。合并的有机层用240ml水洗涤两次。将所述有机层蒸发至干，随后向残余物中加150ml 1-丁醇和10.0ml 36％m/m的盐酸。在0℃很快出现结晶。在0℃1小时后，过滤形成的晶体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到10.02g(45.7％)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐。母液含有2.70g(12.3％)产物。HPLC：≥95％.NMR和MS：见实施例8。
实施例10.1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮与3-乙基唑烷的反应
将在1-丁醇(45ml)中的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(13.26g≡66.5毫摩尔)和甲磺酸(10.23g≡106.4毫摩尔)加热至90℃。在2分钟内，加入在1-丁醇(8ml)中的3-乙基唑烷(10.09g≡99.9毫摩尔)。
在80℃反应50分钟后，加入2-甲基咪唑(27.32g≡332.5毫摩尔)和1-丁醇(8ml)。在120℃反应2小时后，在80℃，加入180ml甲苯和120ml水，分层。水层用180ml甲苯和60ml 1-丁醇萃取。合并的有机层用240ml水洗涤两次。将所述有机层蒸发至干，随后向残余物中加入150ml 1-丁醇和10.0ml 36％m/m的盐酸。在0℃很快出现结晶。在0℃1小时后，过滤形成的晶体，并用1-丁醇和MTBE洗涤。干燥后得到15.67g(71.4％)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐。HPLC：≥95％.NMR和MS：见实施例8。母液含有2.06g(9.4％)产物。

Claims (10)

1.制备如下通式的咪唑基化合物以及其酸加成盐的方法，
Figure C2003801035550002C1
其中：
Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基烷基，任选取代的芳基或杂芳基；
或其中Ra和Rb一起形成另外的包含一个或多个环的碳环或杂环体系；
Ra’和Rb’各自是氢或一起形成碳-碳双键，所述碳-碳双键任选是一个芳香体系的一部分；
Rc是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基烷基或卤素；
Rd是氢或(C1-C4)烷基；
Re是氢或(C1-C4)烷基；
m是1或2；和
R1是氢或(C1-C4)烷基；
其特征在于，使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，
Figure C2003801035550003C1
其中：
通式(II)中，Ra，Ra’，Rb和Rb’具有上面所定义的含义；
通式(III)中，R是氢，任选被羟基取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，
R’，R”，R’”和R””各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；
然后与式(IV)的化合物反应，
其中R1，Rd和Re具有上面定义的含义；
并任选然后与合适的酸反应。
2.权利要求1的方法，其中
Ra，Rb，Ra’，Rb’，R，R’，R”，R’”和R””具有权利要求1中所述含义；
Rc是氢或(C1-C6)烷基；
Rd是氢或(C1-C4)烷基；
Re是氢或(C1-C4)烷基，
m是1或2；和
R1是氢，甲基或乙基。
3.权利要求1或2的方法，用于制备如下通式的咪唑基化合物及其可药用的酸加成盐
Figure C2003801035550004C1
其中：
m是1或2；
R1是氢，甲基或乙基；且
R5是(C1-C4)烷基；
R6是氢或(C1-C4)烷基，或
R5和R6与中间的原子一起形成5，6或7元环，任选被选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基烷基和(C1-C4)烷氧基的一个或两个取代基取代；
其特征在于，使通式(IIa)的化合物，
其中R5，R6和m具有上面定义的含义，与通式(III)的化合物反应，
Figure C2003801035550005C1
其中R，R’，R”，R’”和R””具有权利要求1中所述的相同含义，然后与下式化合物反应
其中R1具有权利要求1中所述的相同含义。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于，式(III)中的R，R’，R”，R’”和R””分别是2-羟基乙基，氢，氢，氢和氢。
5.权利要求3或4的方法，其特征在于，m＝1且R5和R6与中间的原子一起形成6-元环。
6.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，m＝1，R5是甲基且R6是氢。
7.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，所述反应在醇溶剂中进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于，所述醇溶剂是1-丁醇。
9.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，所述反应在醇溶剂和芳香烃的混合物中进行。
10.权利要求9的方法，其特征在于，所述混合物是甲醇和氯苯的混合物。
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