CN1233646C - 2－甲基－噻吩并苯并二氮杂䓬工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新颖的用于制备具有以下结构的噻吩并苯并二氮杂䓬衍生物的多步骤方法。
Description
参考有关的申请/通过参考并入
本申请要求2003年3月20日提交的美国专利申请序列号60/456,270的优先权，它的内容通过参考并入本文。
本文引用的每项申请和专利，和每项申请和专利引用的文件和参考文献(包括在每项已出版的专利诉讼期间；″申请引用文件″)，以及对应任意这些申请和专利和/或由任意这些申请和专利主张优先权的每项美国和外国申请或专利，与每项申请引用文献引用的和提及的每一篇文件，由此通过参考清楚地并入本文。更通常地，本文或者在权利要求书之前的参考清单，或者在正文本身引用文件和参考文献；并且，这些文件和参考文献(“本文引用的参考文献”)的每篇，以及每篇本文引用的参考文献中引用的文件和参考文献(包括任何生产商说明书、操作指南，等等)，由此通过参考清楚地并入本文。在本发明的实施中可采用通过参考并入本文的文件。
技术领域
本发明提供，尤其，噻吩并苯并二氮杂衍生物的制备方法。方案1中概述了常规的反应方案。
方案1.用于噻吩并苯并二氮杂衍生物合成的常规反应方案。
技术背景
抗精神病药物已知适于治疗如精神病的严重精神病症，包括但不限于精神分裂症和精神分裂症样疾病。这些药物包括具有以下结构核的噻吩并苯并二氮杂：
在1，2，5-8，和10位具有各种取代基的上述结构的几种类似物，已经显示令人感兴趣的生物学活性。已经出版了大量的专利，其中联合王国专利980 853；1 291 684；1 380 242；1 380 243；1 380 244和美国专利2,983,992；3,102,116；3,109,843；3,136,815；3,474,099；3,654,286；3,749,786和3,842,082，它们通过参考并入本文，仅仅代表极少的一部分。此外，英国专利1 533 235公开了7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮，它发展到对患有精神分裂症的精神病患者临床给药的阶段。US6,008,216公开，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮，它目前在美国作为适于精神分裂症和两相性精神障碍治疗的抗精神病药剂销售。
常规的反应方案需要合成噻吩并苯并二氮杂衍生物，其中具有不定的取代基的类似物以便利的方式制备并接受生物学评价。英国专利1,533,235和980,853公开了几种噻吩并苯并二氮杂衍生物，并且通过参考并入本文。这种反应方案应当包括合成噻吩并苯并二氮杂衍生物的常规方法，它与多种取代基相容。另外，常规方法应当允许噻吩并苯并二氮杂衍生物能够通过组合方法制备。至于有关组合合成的概要，参见E.M.Gorden等，J.Med.Chem.，37；1385-1401(1994)；R.A.Houghten，Curr.Biol.，4；564-567(1994)；R.Frank，J.Biotechnol.，41；259-72(1995)；和P.M.Doyle，J.Chem.Technol.Biotechnol.，64；317-324(1995)。美国专利5,229,382公开了一种2-甲基-噻吩-苯并二氮杂衍生物和制备该衍生物的方法。该方法包括将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与N-甲基哌嗪反应。该方法还在工艺过程中使用了甲苯、二甲亚砜和其他化合物。
发明概述
本发明涉及一种用于制备化学式I的噻吩并苯并二氮杂衍生物的通用多步骤方法
尤其，本发明提供一种方法，其中化学式II的苯基氨基-噻吩腈衍生物经受保护、环化、衍生和去保护以提供化学式I的噻吩并苯并二氮杂衍生物。本发明还通过制备前体噻吩并苯衍生物和偶合所述的衍生物至硝基苯衍生物提供化学式II的苯基氨基-噻吩腈衍生物的制备方法。还提供的是由本文描述的方法制备的产品。
发明详述
本发明提供化学式I的噻吩并苯并二氮杂衍生物或者其盐的制备方法
其中
R1和R2是可选择性取代的烃基或环烃基，或者R1和R2加上相邻的氮原子形成一个可选择性取代的5-至8-元环，环上一个或多个碳原子能够选择性地由选自O、S和N的杂原子取代，
R3，R4，R5，和R6独立地是氢、选择性取代的烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基硫(alkythio)、芳基、磺胺，或者选自F、Cl、Br和I的卤素，或羟基，或者两个相邻的取代基，即R4和R5，形成可选择性取代的5-至8-元多环基团，
R7是可选择性地取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基或选自F、Cl、Br和I的卤素；
所述的方法包括
(1)以化学式R8-Y的保护基保护化学式II的化合物
其中R8是氮原子保护基，Y是离去基团，以生成化学式III的第一中间体化合物或其盐，
(2)以催化剂环化第一中间体化合物，制备化学式IV的第二中间体化合物
或其盐，
(3)化学式HNR1R2的胺加至第二中间体化合物，得到化学式V的第三中间体化合物或其盐，
其中R1和R2定义如上；和
(4)去保护第三中间体化合物，得到化学式I的化合物。
这种顺序的反应的常规反应方案如方案1所示。
用于本申请时，术语″烃基″表示单价、直链或支链的仅仅由碳和氢组成的脂肪族取代基。烃基基团在一个或多个位置可以是饱和或不饱和的。烃基基团包括含有1至30个碳原子的烷基基团和含2至30个碳原子的烯基和炔基基团。烷基，烯基，或炔基基团是未取代的或一个或多个上，优选1至7位以低级烷基取代的，或者1至3位以低级烷氧基、羟基、氧基、缩醛化氧基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷酰基氧基或芳酰基氧基团取代。
术语″环烃基″表示仅仅由碳和氢组成的单价、单或多脂环族或芳基取代基。脂环族基团在一个或多个位置可以是饱和或不饱和的。术语″环烃基″还包括多脂环族取代基，即稠合一个或多个饱和或不饱和环烷基基团的环烷基基团。环烃基是未取代的或在一个或多个位置以低级烷基、低级烷氧基、羟基、氧基、缩醛化氧基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷酰基氧基或芳酰基氧基团取代。
术语″多环″或″多环基团″指两个或多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，其中两个或更多的碳原子是两个邻接的环共有的，例如环是″稠合环″。通过非邻近的原子连接的环术语被称为″桥″环。多环的每个环可由如上所述的取代基取代，例如，卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、甲硅烷基氧基、氨基、硝基、硫羟、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛或酯等。
氮原子保护基被定义为任何能够防止氮原子经受衍生反应的保护基。衍生反应包括烷基化、酰基化、置换、取代、消去、氧化等。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991和其中引用的参考文献，描述了适用胺的适当的保护基团以及保护和去保护胺的适当的条件，它们通过参考并入本文本。优选的保护基团包括可选择性取代的氨基甲酸甲基酯或苄酯，苄基，或苯甲酰基。
去保护是除去保护基的方法。不同的保护基需要不同的适于它们去除用的反应条件。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991，和其中引用的参考文献，描述了适于实行去保护的各种反应条件，它们通过参考并入本文。
离去基团包括由F、Cl、Br和I组成的卤素，取代的磺酰基氧基，例如对苯甲磺酰氧基、甲烷磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，具有一个或多个吸电子取代基(例如硝基或氯)的取代的苯甲酰氧基，三氟醋酸基，或二芳基磷酰基氧基，例如二苯基-磷酰基氧基卤，叠氮化物和偶氮衍生物，硝基，以两个选自低级烷基或芳烃及其低级烷基四衍生物的基团取代的胺，和吡啶基。
催化剂帮助改善反应速率。适合的催化剂包括路易斯酸，例如氯化铋、氯化铜、氯化铁、氯化铅、氯化锡和氯化锌。典型地，路易斯酸是SnQ2，其中Q是选自F，Cl，Br，和I的卤原子。
文献中已经报导了适于许多反应的相转移催化概念。在两相溶剂系统中，相转移催化剂足以从含水层携带碱进入有机层。A.W.Herriott等，J.Am.Chem.Soc.，97；2345-2349(1975)；E.V.Dehmlow，Angew.Chem.，Internat.Edit.，13；170-179(1974)；C.M.Starks，J.Am.Chem.Soc.，93；195-199(1971)；和J.Dock，Synthesis，441-456(1973)列出了几种相转移催化剂和条件。
相转移催化剂优选是季盐或冠醚。更优选地，相转移催化剂选自以下所列中的一种：溴化丁基吡啶，硫酸氢四丁基铵，溴化苄基三乙基铵，氯化苄基三乙基铵，氟化苄基三乙基铵，溴化十六烷基三乙基铵，溴化十六烷基三乙基鏻，溴化十六烷基三甲基铵，氯化十六烷基三甲基铵，氯化二丁基二甲基铵，溴化癸基三乙基铵，溴化十六烷基三丁基磷，溴化庚基吡啶，氯化十六烷基三丁基磷，溴化己基三乙基铵，溴化十二烷基吡啶，溴化十二烷基三乙基铵，氯化甲基三壬基铵，溴化甲基三苯基铵，溴化或硫酸氢四丁基铵，氯化四丁基铵，氰化四丁基铵，氟化四丁基铵，碘化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，氯化四丁基磷，氯化三辛酰基甲基铵，氯化四乙基铵，溴化四甲基铵，溴化三辛基乙基鏻，氯化三辛基甲基铵，氯化三辛基丙基铵，溴化四丙基铵，氯化四苯基砷，溴化四苯基鏻，氯化四苯基鏻，氢氧化苄基三甲基铵，18-冠-6，二苯并-18-冠-6，二环己基-18-冠-6或它们的混合物。
此方法的步骤(1)包括以化学式R8-Y的保护基保护化学式II的苯基氨基噻吩腈衍生物。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991描述了各种进行这种保护的试剂。优选的保护基包括这些，其中R8选自氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸苄酯，或者可选择性取代的苄基或苯甲酰苄基，并且Y选自F，Cl，Br，I，和N3。最优选的保护基是苄基溴，换言之，当R8是苄基时Y是Br。这种反应在存在碱、相转移催化剂和有机溶剂的情况下进行。适合的碱包括，但不限于，碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，和氢化物，例如氢化钠。一种优选的碱是氢氧化钾。一种优选的相转移催化剂是氯化苄基三乙基铵。适当的有机溶剂包括，但不限于，极性质子惰性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。一种优选的有机溶剂是二氯甲烷。
此方法的步骤(2)包括化学式III的化合物用催化剂的环化。适当的催化剂包括，但不限于，路易斯酸，例如氯化铋、氯化铜、氯化铁、氯化铅、氯化锡和氯化锌。在本发明的一项优选的实施方案中，催化剂是水合式氯化锡，包括，例如，氯化锡二水合物和氯化锡五水合物。存在酸性条件和极性有机溶剂的情况下高温进行该反应。酸性条件包括使用，但不限于，含水盐酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、高氯酸和氢氟酸。优选含水盐酸(18％)。极性有机溶剂，或者极性有机溶剂的含水混合物，包括，但不限于，醇，例如甲醇和乙醇，二乙醚，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮和乙腈。优选含水的95％乙醇。高温，例如直到100℃，可以用于促进反应，进行该反应的优选的温度范围是78℃至100℃。
此方法的步骤(3)包括化学式IV的中间体化合物和化学式的HNR1R2胺之间的反应。在本发明的一项实施方案中，R1和R2加上相邻的氮原子，形成可选择性取代的选自吡咯烷、哌啶、吗啉、派嗪、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、噁唑、异噁唑和咪唑的环。优选地，R1和R2加上相邻的氮原子形成可选择性取代的哌嗪环。更优选地，这种选择性取代的环是1-甲基哌嗪。该反应可以在高温下使用过量胺时进行。胺为液体物质的情形下，胺可充当反应介质。如果胺是固体物质，那么适当的有机溶剂，例如甲苯、苯甲醚或氯苯可用作反应介质。如果希望，高温，例如直到200℃，可用于促进反应，进行该反应的优选的温度范围是80℃至120℃。
此方法的步骤(4)包括去保护化学式III的化合物，生成化学式I的目标化合物。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991描述了适于实行去保护的各种反应条件。反应的进度可通过薄层色谱或高效液相色谱(HPLC)监控。在本发明一项优选的实施方案中，当保护基是化学式R8-Y的化合物，并且R是苄基，Y是溴时，于是适于实行去保护反应的优选反应条件包括高温下使用无机酸和有机酸的混合物。无机酸的例子包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子包括，但不限于，蚁酸、乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸椽酸、水杨酸、o-酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸，或者有机磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲苯-p-磺酸或萘-2磺酸。优选的无机酸是盐酸，优选的有机酸是乙酸。高温，例如直到100℃，可用于促进反应，适于进行该反应的优选温度是60℃至70℃。化学式I的化合物自身采用常规方法分离或者转化成盐，这是可以理解的。
术语药学上可接受的盐定义为无毒的酸加成盐，例如具有无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或者具有有机酸的那些，如有机羧酸，例如蚁酸、乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸椽酸、水杨酸、o-酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸，或者有机磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲苯-p-磺酸或萘-2磺酸。除了药学上可接受的酸加成盐之外，其它的盐也包括在酸加成盐的范围内，例如，举例说明，具有苦味酸或草酸的那些；它们可充当化合物纯化中的或其它例如药学上可接受的酸加成盐的制备中的中间体，或者适用于该碱的鉴定、表征或纯化。
本发明的另一方面提供一种方法，其中化学式VI的化合物
由硫，丙二腈，和化学式VIII的化合物制备
R7-CH2-CHO VIII
其中R7定义如上(参见方案1)。这种方法降温进行并且包含碱和有机溶剂的混合物。这种碱选自但不限于n-丁基锂、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、三乙胺和碳酸钾。优选的碱是三乙胺。有机溶剂优选是极性质子惰性溶剂，它选自但不限于乙腈、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。最优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。在加入碱期间反应混合物保持在降温，降温优选保持在0和10℃之间，更优选在5和10℃之间。在碱加入之后，令反应温度达到16至20℃，优选至18℃。
本发明的又一方面提供一种方法，其中通过偶合化学式VI的化合物
其中R7定义如上，和化学式VII的化合物
其中R3，R4，R5，和R6定义如上，X是离去基团(参见方案1)，制备化学式II的化合物，或其盐。本发明的方法使用的噻吩并苯原料或者是已知化合物，参见，例如，Chem.Berichte，99；94-100(1966)，J.Am.Chem.Soc.，68；2232(1946)和荷兰专利申请6604742，或者可通过常规技术由已知化合物制备。离去基团X优选是选自F，Cl，Br，和I的卤原子，更优选地是F。存在相转移催化剂的情况下在极性质子惰性溶剂中进行该反应。优选的极性质子惰性溶剂是乙腈、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。更优选的极性质子惰性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。更优选的相转移催化剂是季盐。一方面，优选的相转移催化剂氯化苄基三乙基铵。
根据本发明，首先使用氮原子保护基团对式II所示化合物中4-位的氮原子进行保护，形成式III所示化合物；其后对式III所示化合物进行环化反应。对式III所示化合物进行环化反应而形成还原产物较对式II所示化合物进行环化反应而形成还原产物，不但在工艺上而且在技术效果上都有很大区别。将本发明的生产工艺与现有技术的生产工艺相比，结果显示本发明中还原产物的收率或者说式III所示化合物环化反应后的产物更为稳定，并且副产物明显减少。例如，本发明中还原产物的收率是约75％-95％，副产物少。从而，本发明下一步反应中产物产率提高，且式HNR1R2所示胺，如甲基哌嗪的利用率得到改善。
此外，如本发明的一个较佳实施例中，式HNR1R2所示胺，如甲基哌嗪同时作为反应物和溶剂使用。也就是反应介质是胺时，让式Ⅵ所示的第二中间体与胺反应形成式V所示的第三中间体。由于前面反应步骤中的副产物减少，从而反应体系变得简单，其中残留的胺可以通过较为简单的方法(如蒸馏法)进行回收利用。这样不仅胺的利用率得到改善，而且减少了最终废物。
再者，本发明的方法避免使用甲苯、二甲亚砜等有毒有害溶剂，减少了三废的排放，有利于保护环境。
除了上述优点之外，本技术领域的技术人员在阅读了本发明的公开内容之后可以做出各种变化，也可以领会到本发明的其它优点。
提供以下的实施例以举例说明但不限制所要求的发明。
实施例
实施例1：2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈
硫(21.8g)，丙醛(47.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(135mL)的混合物置于500mL烧瓶并在冰浴中冷却。在30分钟内逐滴加入三乙胺(57.6mL)至搅拌过的反应混合物中，温度保持在5-10℃之间。罐升温至18℃，并且在18±2℃搅拌50分钟。在18±2℃逐滴加入丙二腈(45g)的N，N-二甲基甲酰胺(90mL)溶液。滴加结束后，混合物在18±2℃搅拌45分钟。混合物搅拌下倾至冰/水(1.2L)上。固体沉淀物通过过滤收集，以水彻底洗涤，并在70℃干燥整夜(或者在45℃排风干燥)以得到2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(58.5g)。收率：62.3％。
实施例2：2-(2-硝化苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈
向250mL烧瓶内的氢氧化钾(59.1g)，氯化苄基三乙基铵(1.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中逐滴加入2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(73g)和1-氟-2-硝基苯(74.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(175mL)溶液，同时以水/盐浴保持温度在20-25℃之间。在加入结束之后，混合物在20-25℃之间搅拌5小时，接着倾至冰/水(400mL)上，并以二氯甲烷(480mL)萃取。分离有机层，水层以二氯甲烷(240mL×2)萃取两次。水(400mL)加至混合的有机萃取物中，以2N盐酸调节pH至8-9之间。分离出有机层并以水(400mL)洗涤。减压除去溶剂产生残余物，它自乙醇(300mL)结晶，产生2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(82.2g)。收率：60％。
实施例3：2-[2-硝基苯基-(N-苄基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈
在2L烧瓶中搅拌2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(100g)，二氯甲烷(915mL)，苄基溴(69.8g)，和氯化苄基三乙基铵(BTEA)(1.8g)。在低于25℃的温度缓慢加入50％氢氧化钾(200g)。加入结束之后，混合物在25-30℃之间搅拌5小时。加入水(300g)，分离有机层。含水层以二氯甲烷萃取(200mL×2)，混合有机层，以水洗涤(400mL×2)，并减压除去。向残余物中加入甲苯(110mL)，加热混合物，且加入活性碳。混合物过滤，冷却，结晶产生(6g)。结晶过滤，以乙醇洗涤，并在45℃干燥，产生2-[2-硝基苯基-(N-苄基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈。收率：55-60％。
实施例4：4-氨基-2-甲基-10-苄基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，盐酸盐
在2L的烧瓶中搅拌2-[2-硝基苯基-(N-苄基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈(150g)和95％乙醇(720mL)。加入氯化锡二水合物(304.5g)的18％盐酸(720mL)溶液。混合物回流搅拌5小时，接着冷却至20-25℃。固体滤出，以乙醇(1200mL)和水(200ml×2)洗涤，接着在45℃干燥，产生4-氨基-2-甲基-10-苄基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，盐酸盐(122.4g)。收率：80％。
实施例5：2-甲基-10-苄基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
4-氨基-2-甲基-10-苄基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(100g)和N-甲基哌嗪(500mL)在1000mL烧瓶搅拌，并在120±2℃加热4小时。减压下除去哌嗪，残余物搅拌下倾至冰/水(2Kg)上。沉淀物通过过滤分离，以水洗涤(2L×2)，并在45℃干燥。粗制品和丙酮(500mL)在1000mL烧瓶混合，加热回流，接着过滤。滤出物浓缩至近100mL，冷却结晶。结晶滤出，以丙酮(50mL×2)洗涤，45℃干燥，产生标题产品(50.9g)。收率：45％。
实施例6：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
在250mL烧瓶内混合2-甲基-10-苄基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(15g)，乙酸(15mL)，和36％盐酸(80mL)，在2-2.5小时内缓慢加热至60℃。反应混合物在此温度保持4小时。取出反应混合物的样品以便高效液相色谱分析。在原料含量小15％或产品含量超过70％时停止反应。28％氨水溶液逐滴加入已冷却的混合物，直至pH达到6，混合物搅拌30分钟。通过过滤分离固体，接着以二氯甲烷(50mL)洗涤。向该固体加入水(300mL)，加热混合物，并逐滴加入28％的氨水溶液直至pH约为6.5。以二氯甲烷(50m1×2)萃取混合物。向含水层加28％的氨水溶液直至pH达到9。滤出固体，以水洗涤，并在45℃干燥，产生粗制品。自乙酸乙酯(70mL)结晶产生一种物质，它能从95％乙醇(70mL)中重结晶，产生标题化合物。收率：20-30％。
为了清楚和理解的目的，尽管已经通过举例说明和实施例描述了前述的发明，对于本领域的技术人员而言，实施某些变化和修正是显而易见的。因此，说明书和实施例不应该理解为对本发明范围的限制，本发明的范围是描述在所附的权利要求中的。
Claims (17)
1.制备化学式I的化合物或其盐的方法，
其中
R1和R2是取代的烃基或环烃基，或者R1和R2加上相邻的氮原子形成一个取代的5-至8-元环，环上一个或多个碳原子能够由选自O、S和N的杂原子取代，
R3，R4，R5，和R6独立地是氢、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基硫、芳基、磺胺，或者选自F、Cl、Br和I的卤素，或羟基，
R7是烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基或选自F、Cl、Br和I的卤素，
所述方法包括
(1)以化学式R8-Y的保护基保护化学式II的化合物
其中R8是氮原子保护基，Y是离去基团，生成化学式III的第一中间体化合物
或其盐，
(2)以催化剂环化第一中间体化合物，制备化学式IV的第二中间体化合物
或其盐，
(3)化学式HNR1R2的胺接触第二中间体化合物，得到化学式V的第三中间体化合物
其中R1和R2定义如上；或其盐，
(4)去保护第三中间体化合物以获得化学式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，它进一步包括通过偶合化学式VI的化合物和化学式VII的化合物制备化学式II的化合物，或者其盐，
其中R7定义如上，
其中R3，R4，R5，和R6定义如上，并且X是离去基团。
3.根据权利要求2的方法，它进一步包括通过反应硫、丙二腈和化学式VIII的化合物制备化学式VI的化合物，
R7-CH2-CHO VIII
其中R7定义如上。
4.根据权利要求1的方法，其中R1和R2加上相邻的氮原子，形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、噁唑、异噁唑和咪唑的5-至8-元环，
R3，R4，R5，和R6是氢，
R7是烷基，
R8选自氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸苄酯，或者苄基或苯甲酰苄基，并且Y选自F，Cl，Br，I，和N3。
5.根据权利要求4的方法，其中R1和R2加上相邻的氮原子形成以甲基取代的哌嗪环，R7是甲基，R8是苄基，并且Y是Br。
6.根据权利要求2的方法，其中X选自F，Cl，Br，和I。
7.根据权利要求1的方法，其中的催化剂是路易斯酸。
8.根据权利要求7的方法，其中路易斯酸是SnQ2，其中Q是选自F，Cl，Br，和I的卤原子。
9.根据权利要求1的方法，其中化学式II的化合物是
或其盐。
10.根据权利要求1的方法，其中第一中间体化合物是
或其盐。
11.根据权利要求1的方法，其中第二中间体化合物是
或其盐。
12.根据权利要求1的方法，其中第三中间体化合物是
或其盐。
13.具有下式的化合物或其盐的制备方法
所述的方法包括
(1)以保护基苄基溴保护化学式IX的化合物，
产生化学式X的第一中间体化合物或其盐，
(2)用SnCl2环化第一中间体化合物，以产生化学式XI的第二中间体化合物或其盐，
(3)化学式XIV的胺
与第二中间体化合物接触，得到化学式XII的第三中间体化合物或其盐，
(4)去保护第三中间体化合物，得到化学式XIII的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中SnCl2是含水的。
15.根据权利要求14的方法，其中SnCl2是二水合物。
16.根据权利要求13的方法，其中化学式IX通过偶合化学式XV的化合物
和化学式XVI的化合物制备
17.根据权利要求16的方法，其中化学式XV的化合物由硫、丙二腈和化学式XVII的化合物制备
CH3-CH2-CHO XVII。
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