CN1737001A

CN1737001A - 氟化1,3－苯并二噁烷的制备

Info

Publication number: CN1737001A
Application number: CN200510091098.7A
Authority: CN
Inventors: J·P·约谢克; A·马赫尔德; A·普莱斯切克
Original assignee: RANKSES DEUTSCHE AG
Current assignee: Saltigo GmbH
Priority date: 2004-08-17
Filing date: 2005-08-01
Publication date: 2006-02-22
Also published as: EP1627874B1; JP2006056887A; US20110112313A1; JP4902976B2; US20060041149A1; US8227626B2; DE502005003538D1; ATE391125T1; EP1627874A1

Abstract

本发明涉及新颖的通式(I－a)和(I－b)的氟化非手性1，3－苯并二噁烷及其制备。

Description

氟化1，3-苯并二噁烷的制备

本发明涉及新颖的氟化非手性1，3-苯并二噁烷及其制备。

氟化1，3-苯并二噁烷，尤其是相应的氨基苯并二噁烷，是合成生命科学活性成份，尤其是肿瘤治疗中的活性药物成份的有价值的中间体。

迄今为止，在氟化1，3-苯并二噁烷领域唯一知晓的化合物，或在一个亚甲基碳上带有两个不同取代基，和/或者不具用作活性药物组分结构单元所需的足够亲脂性(DE-A 16 43 382)。在化合物具有立体中心的情况下，使用前需要进行昂贵且不便的对映异构体分离。

因此，产生了绕过对映异构体分离问题的需要，而其不能通过现有技术满意地解决，并产生了为进一步加工生产活性药物成份提供合适的氟化1，3-苯并二噁烷的需要。

本发明的目的就在于，提供了不需要进行昂贵且不方便的对映异构体分离的合适的氟化1，3-苯并二噁烷，它适合用于，例如进一步加工生产用于肿瘤治疗的活性药物成份。

令人惊讶的是，通过使用一种新合成策略，在亚甲基上引入第二个同样的取代基，可以绕过手性问题，并且显著增加活性成份分子的亲脂性。通过少数几步合成步骤即可获得大量通式(I-a)或(I-b)的化合物。

因此本发明提供了通式(I-a)或(I-b)的化合物，

其中

R¹，R²，R³，R⁴各自独立为H，CN，NO₂，NH₂，OH，卤素，线型或分枝的、任选部分或全氟化的C₁-C₄-烷基自由基，线型或分枝的、任选部分或全氟化的C₁-C₄-烷氧基自由基，CHO，COOH，COOR，SO₂CH₃，SO₂Hal，任选取代的苯基或吡啶基自由基，氟代羰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苯氧基，异氰酸根，SO₂F和二氟氯甲基自由基，其中R是C₁-C₄-烷基自由基，Hal是卤素自由基，

X是H、Cl或F，优选F。

R¹，R²，R³和R⁴各自独立为H、CN、NO₂、NH₂、Br、CH₃、CF₃、OCH₃、OCF₃、CHO、COOH、COOR或SO₂CH₃，其中R优选C₁-C₄-烷基自由基。

在本发明的优选实施例中，R¹，R²，R³和R⁴自由基中至少有一种不是H。

在本发明的更优选实施例中，R¹，R²，R³和R⁴自由基中至少有一种是独立的CN、NO₂、NH₂、Br、CHO、COOH、COOR或SO₂CH₃，优选NO₂或NH₂，其中R是C₁-C₄-烷基自由基，且全部其它R¹，R²，R³和R⁴自由基各自独立为H、CH₃、OCH₃、OCF₃或CF₃。

除非特别说明，否则本发明内容中的C₁-C₄-烷基和C₁-C₄-烷氧基各自优选独立的直链、环状、分枝或不分枝的烷基和烷氧基自由基，它们也可任选地被进一步取代。

例如C₁-C₄-烷基更优选甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基或叔丁基。

例如C₁-C₄-烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基或叔丁氧基。

除非特别说明，否则本发明内容中的卤素是氟、氯、溴或碘。例如卤素优选氟、氯或碘，更优选氟或氯。

本发明的1，3-苯并二噁烷的示例化合物如下：

与大多数已知化合物不同，通式(I-a)或(I-b)的发明化合物是非手性的，以致制备中对映异构体分离的问题不再存在。因此，本发明化合物的制备方式比已知手性化合物简单。

通式(I-a)的化合物的制备可由，例如苯酚和六氟丙酮的反应产生缩酮开始，然后与二卤甲烷、甲醛或其它C₁单位发生成环反应。后来在亚甲基团上的氯代和再后来的氟代产生本发明化合物，它可在芳香环上选择性进一步取代。芳香环上的取代基也可以进一步反应，如氧化、还原、酯化或酰胺化等。

因此，本发明进一步提供了制备本发明化合物的方法，其中

a)使通式为(II-a)的二羟基化合物

其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸分别如R¹，R²，R³和R⁴的定义，与任选取代的二卤甲烷、甲醛或另一C₁单位反应，

b)然后在亚甲基上任选氯代，和

c)然后在亚甲基上氟代。

正如已经详细描述的，通式(I)的缩酮可由，如苯酚与六氟丙酮的反应制备。

通式(I-b)的化合物的制各可由，例如在邻位带有羟基或卤素的羟基苯甲基或卤代苯甲基开始，通过与六氟丙酮的反应及后来与酸或在Buchwald条件下发生闭环反应，例如，在沸腾的甲苯和叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)基质中以钯(二亚苄基丙酮)和三(叔丁基)膦作为催化剂反应。进一步进行与通式(I-a)化合物制备类似的氯化和氯氟交换的衍生反应。

氯化可由，例如，一系列氯化试剂进行，如氯气、PCl₃、PCl₅和它们的组合，然而进行氯化优选氯气，更优选在Hg蒸气灯照射下进行。氯化在物质中或在至少一种溶剂中进行，温度至少在±30℃以上且低于所用的物质或任一溶剂的沸点。

使用的溶剂优选那些在氯化条件下对氯化试剂惰性、尤其对氯气惰性的试剂。这些是，例如卤代溶剂，如氯代三氟甲苯，二氯代三氟甲苯。

氟化可通过一系列氟化剂的手段进行，如HF、碱金属和过渡金属的氟化物、和主族元素的氟化物，例如KF或SbF3、或者R₄N⁺F^-类型的氟化铵，其中R是C₁-C₄-烷基。然而，优选使用无水HF进行氟化。更优选的是氟化在温度如-10℃到20℃范围内进行，更优选使用过量无水HF。

前述苯并二噁烷系统的芳香环上取代基和功能基团的变化可由三种不同策略实现。一种是提供带有不同取代基的苯酚反应物，这些取代基在整个合成过程中在分子上保持不变，并且如果合适，后来可被转化为进一步衍生物。为了能够在不对称起始化合物情况下保证位置选择性，在某些情况下，在与六氟丙酮反应前于邻位引入可逆保护基团是明智的。另外一种在芳香环上实现特定取代的模式是在完成氟化的1，3-苯并二噁烷系统上进行亲电子芳香取代，如硝化，由此进一步衍生，如通过氨基还原后转化为酰胺化合物。第三个可能性是亲核攻击完成氟化的1，3-苯并二噁烷系统，如用烷基锂，然后进行经典的有机金属化合物的衍生反应。

因此，本发明进一步提供了制备发明化合物的方法，其中芳香环上的取代和/或芳香环上至少一种取代基的反应在前述的氟化反应后或在前述制备发明化合物方法的另一阶段进行。

本发明进一步提供了制各发明化合物的方法，其中通式(I-a)或(I-b)化合物在其芳香环上被取代，和/或在芳香环上的至少任意一种取代基上进行反应。

本发明化合物显著适合用作活性药物成份，尤其是癌症治疗药物成份的中间体或结构单元。

实施例：

实施例1：

a)制备2-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯酚

首先将94.11克(1000毫摩尔)苯酚和166.02克(100毫摩尔)AlCl₃混入1200毫升1，2-二氯乙烷，并冷却至-35℃。在此温度下，预先计算量的166.02克(1000毫摩尔)六氟丙酮由高压气瓶计量通入。然后，反应混合物恢复到室温(20℃，RT)并在室温下搅拌36小时。之后向反应烧瓶通入N₂，排出气体进入装水的洗瓶。向剩下的反应溶液中小心加入500毫升水，将混合物搅拌均匀。然后去除有机相，水相由CH₂Cl₂萃取，使用硫酸镁脱水，然后由旋转蒸发器去除溶剂。至此，剩余物结晶析出。将产生的晶体在n-己烷中调成浆状并过滤以纯化产物，获得230克(842毫摩尔，理论产率82.4％)白色结晶固体。

b)制备4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷

首先将100克(380毫摩尔)实施例1a)的产物和111.67克(1920毫摩尔)氟化钾与1200毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，并加热至130℃。75分钟后，计量通入73.51克(420毫摩尔)二溴甲烷，混合物再搅拌2小时。使用GC监控检测是否完全转化。冷却至室温后，反应混合物与3升蒸馏水混合。然后，混合物被分成3份萃取，每份使用300毫升甲基叔丁基醚(MTBE)，合并有机相，用100毫升1M水相NaOH洗涤1次，再用1升蒸馏水洗涤2次。使用硫酸镁脱水后，由旋转蒸发器去除溶剂。获得红色液体。水平冷凝器在6.7兆帕压强和最高68℃温度蒸馏后，馏出57g(205毫摩尔，理论产率52.86％，纯度98％)清澈液体产物。

c)通过氯化4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷制备2，2-二氯-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷

首先取57克(205毫摩尔)实施例1b)的产物，加入5克(37毫摩尔)PCl₃，在165℃、Hg蒸气灯照射条件下通入氯气6小时。在5.6-5兆帕，水浴温度130℃，顶部温度80-85℃条件下，二氯化化合物通过一个小水平冷凝器蒸馏。得到无色液体产物34克(99.7毫摩尔)，理论产率41.77％，纯度86％。

d)通过氟化2，2-二氯-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷制备2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷

首先取150毫升-4℃的无水HF，在-5℃依据HCl的产生情况逐滴加入34克(99.70毫摩尔)实施例1c)的产物。为了消除气体产生，可将温度升高到室温并继续搅拌混合物4小时。然后，将反应混合物加入350克冰和650克CH₂Cl₂的混合物中。水相和有机相相互分离，用200毫升CH₂Cl₂萃取水相1次，有机相用硫酸镁脱水，由旋转蒸发器去除溶剂。获得纯度为95％的2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷17克(理论产率52％)。

e)通过硝化2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-苯并二噁烷制备2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-(6-硝基苯并)二噁烷

首先取7.9毫升H₂SO₄，冷却环境下逐滴加入6.5毫升HNO₃。在10℃逐滴加入17克实施例1d)的产物，时间不超过5分钟；混合物再搅拌10分钟，在此过程中，硝化的目的产物沉淀析出。反应混合物加到400毫升冰中，用80毫升乙酸乙酯萃取3次，用10％NaHCO₃洗涤3次，硫酸镁脱水，然后去除溶剂。得到18克黄色固体产物(理论产率95％)。

f)制备2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-(6-氨基苯并)二噁烷

首先将18克实施例1e)的产物混入250毫升乙酸；2小时内，在回流温度(内部温度105℃)下计量加入6.4克铁。然后，将反应混合物倒在500毫升冰上，用300毫升乙酸乙酯萃取3次，硫酸镁脱水，然后去除溶剂。粗产物通过小水平冷凝器蒸馏。目标产物在0.1兆帕压强和水浴温度90-110℃下馏出。获得2，2-二氟-4，4-二(三氟甲基)-4氢-1，3-(6-氨基苯并)二噁烷，理论产率60％。

Claims

1.通式为(I-a)或(I-b)的化合物，

其特征在于，

X是H、Cl或F。

2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是F。

3.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R¹，R²，R³和R⁴各自独立为H、CN、NO₂、NH₂、Br、CH₃、CF₃、OCH₃、OCF₃、CHO、COOH、COOR或SO₂CH₃，其中R是C₁-C₄-烷基自由基。

4.权利要求1到3任一所述的化合物，其特征在于，R¹，R²，R³和R⁴自由基中至少一种不是H。

5.权利要求1到4任一所述的化合物，其特征在于，R¹，R²，R³和R⁴自由基中至少一种独立为CN、NO₂、NH₂、Br、CHO、COOH、COOR或SO₂CH₃，其中R是C₁-C₄-烷基自由基，所有其它R¹，R²，R³和R⁴自由基各自是独立的H、CH₃、OCH₃、OCF₃、或CF₃。

6.制备权利要求1到5任一所述化合物的方法，其特征在于

d)通式为(II-a)的二羟基化合物，

其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸分别如权利要求1中R¹，R²，R³和R⁴的定义，与任选取代的二卤甲烷、甲醛或另一C₁单位反应，

e)然后在亚甲基上任选氯代，和

f)然后在亚甲基上氟代。

7.权利要求6所述的方法，其特征在于，氯化是在氯气照射的情况下，在至少一种溶剂中，温度至少在±30℃以上且低于所用物质或溶剂沸点下进行。

8.权利要求6或7所述的方法，其特征在于，氟化用无水HF进行。

9.权利要求6到8任一所述的方法，其特征在于，氟化用过量的无水HF在至少-10℃到20℃的范围内进行。

10.权利要求6到9任一所述的方法，其特征在于，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自都是H。

11.权利要求6到10任一所述的方法，其特征在于，随后在芳香环上进行取代，和/或在至少任意一种芳香环取代基上进行反应。

12.权利要求1到5任一所述化合物的制备方法，其特征在于，权利要求1到5中所述至少一种化合物在芳香环上发生取代，和/或在至少任意一种芳香环取代基上进行反应。

13.权利要求1到5任一所述化合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制备活性药物成份或药物。