BRPI0611415A2 - ácidos fosfÈnicos de 4-(bifenilil)azetidin-2-ona e processo para a produção dos mesmos - Google Patents

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Abstract

CIDOS FOSFÈNICOS DE 4-(BIFENILIL)AZETIDIN-2-ONA E PROCESSO PARA A PRODUçãO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos processos para a produção de derivados de ácido fosfónico 4-(bifenlil)azetidin-2-ona de fórmula.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOSFOSFÔNICOS DE 4-(BIFENILIL)AZE-TIDIN-2-ONA E PROCESSO PARAA PRODUÇÃO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos processos para a produçãode derivados de ácido fosfônico de 4-(bifenilil)azetidin-2-ona.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ácido (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-e seu isômero, ácido (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-BPA)
<formula>formula see original document page 2/formula>
foram para mostrados para serem inibidores de absorção de colesterol. (Vi-de pedido de co-pendência dos Estados Unidos 10/986.570, que é incorpo-rado aqui por referência em sua totalidade. A atenção é direcionada aos e-xemplos 60, 61 e 127 nas páginas de 90 a 93 e 119.)
4-BPA e 3-BPA são membros da família de inibidores de absor-ção de colesterol de azetidinona. 1,4-difenilazetidin-2-onas e sua utilidadepara tratar distúrbios do metabolismo de lipídeo são descritos na patente dosEstados Unidos 6.498.156 e pedido de PCT W002/50027, cujas descriçõessão incorporadas aqui por referência. Talvez o membro mais bem-conhecidoda classe de hipocolesterolêmicos de 1,4-difenilazetidin-2-ona seja ezetimi-be, que é vendido como ZETIA®.
Patentes dos Estados Unidos NQs 5.631.365, 6.093.812,5.306.817 e 6.627.757, por exemplo, descrevem e reivindicam processospara a preparação de derivados de azetidinona para ezetimibe.
A presente invenção é direcionada a um processo para prepara-ção de ácidos fosfônicos 4-(bifenilil)azetidin-2-ona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos processos para prepararcomposto da formula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e R2 sao escolhidos independentemente de H, halogenio, -OH e metoxi.
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se ao processo parapreparar Ia<formula>formula see original document page 4</formula>
em que ProtA1-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, um éter de alquila terciário, um éter de benzila e um éterde silila; ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzílicoescolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetraidrofu-ranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter de silila eum éster; e ProtD-O- é HO- ou um grupo de proteção para um ácido fosfôni-co escolhido de um éster de alquila, um éster de fenila e um éster de benzi-la. O processo compreende reagir um composto de fórmula Ila
em que X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossul-fonila e trifluorometanossulfonila, com um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alqui-la, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 a 6 membros.Ao contrário, alguém pode reagir um composto de fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 5</formula>
com um composto de fórmula Illa
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em um segundo aspecto, a invenção refere-se ao processo parapreparar um composto de estrutura Il
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, um éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter debenzila e um éster de silila. O processo compreende ciclizar um compostode fórmula IVa<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R6 é fenila ou benzila e ProtB1-O- é um grupo de proteção para umálcool benzílico escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropirani-Ia ou tetraidrofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, uméter de silila e um éster.
Em um terceiro aspecto de processo, a invenção refere-se aoprocesso para preparar um composto de estrutura IV
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Q é um auxiliar quiral. O auxiliar quiral é escolhido de enantiômerossimples de trifenila glicol e cíclicos e componentes contendo-nitrogênio rami-ficados possuindo pelo menos um centro quiral. O processo compreendereagir um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 6</formula>
com um composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 7</formula>
Em um quarto aspecto de processo, a invenção refere-se aoprocesso para preparar uma amiona de formula VI
<formula>formula see original document page 7</formula>
O processo compreende (1) reagir um fenol de fórmula xcom uma fonte de formaldeído, seguida por (2) formação de base Schiff rea-gindo com uma anilina de fórmula NH2, seguida por (3) proteçãocom ProtA.
Em combinação, os processos da invenção fornecem um pro-cesso especialmente para preparar 4-BPA:
<formula>formula see original document page 7</formula>e acidos fosfonicos de bifenila relacionados.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em um aspecto de produto, a invenção refere-se aos compostosúteis como intermediários no processo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em todo este pedido, várias referências são citadas. As descri-ções de cada uma destas publicações em suas totalidades são pelo presen-te incorporadas por referência como se escritas aqui.
Definições
Neste relatório descritivo os termos e substituintes são definidosquando introduzidos e mantêm suas definições em toda ela.
Alquila destina-se a incluir estruturas de hidrocarboneto cíclicas,lineares ou ramificadas e combinações destas. Quando não restrito de outraforma, o termo refere-se a álcali de 20 ou menos carbonos. Álcali inferiorrefere-se aos grupos de álcali de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 átomos de carbono. Exem-plos de grupos de álcali inferiores incluem metila, etila, propila, isopropila,butila, s e t-butila e os semelhantes. Álcali preferido e grupos alcalinos sãoaqueles de C2o ou abaixo (por exemplo, Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9,Cio, Cu, C12, C13, Cm, C15, Ci6, C17, Cie, C19, C20)· Cicloalquila é um subcon-junto de álcali e inclui grupos de hidrocarboneto cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, e 8átomos de carbono. Exemplos de grupos de cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbornila, adamantila e os semelhantes.
Hidrocarboneto de C'i a C2o (por exemplo, Ci, C2, C3, C4, C5, C6,C7, C3, Cg, C10, Cu, Ci2l C-I3, C-I4, C-I5, Ci6, C17, Cie, C19, C20) incluem alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e combinações destas. Exemplos inclu-em benzila, fenetila, cicloexilmetila, canforila e naftiletila. O termo "fenileno"refere-se aos resíduos orto, meta ou para das fórmulas:<formula>formula see original document page 9</formula>
Alcóxi ou alcoxila referem-se aos grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou8 átomos de carbono de uma configuração de linha, ramificada, cíclica ecombinações destas ligadas as estruturas de origem através de um oxigênio.Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexi-lóxi e os semelhantes. Alcóxi inferior refere-se aos grupos contendo um aquatro carbonos.
Oxaalquila refere-se aos resíduos de alquila em que um ou maiscarbonos (e seus hidrogênios associados) foram substituídos por oxigênio.Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e os semelhantes. Otermo oxaalquila destina-se como é entendido na técnica [vide Naminq eIndexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado peloAmerican Chemical Society, H196, porém sem a restrição de 127(a)], isto é,refere-se aos compostos em que o oxigênio é ligado por meio de uma liga-ção simples aos seus átomos adjacentes (formando ligações de éter). Simi-larmente, tialquila e azalquila referem-se aos resíduos de alquila em que umou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio, respectiva-mente. Exemplos incluem etilaminoetila e metiltiopropila.
Acila refere-se a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 átomos de car-bono de uma configuração linear, ramificada, cíclica, saturada, insaturada, earomátca e combinações destas, ligadas à estrutura de origem através deuma funcionalidade de carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo de acilapode ser substituído por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que com oponto de Iigamento aos resíduos de origem na carbonila. Exemplos incluemformila, acetila, propionila, isobutirila, f-butoxicarbonila, benzoíla, benziloxi-carbonila e os semelhantes. Acila inferior refere-se a grupos contendo de uma quatro carbonos.
Arila e heteroarila referem-se aos anéis aromáticos ou heteroa-romáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contêm um, doisou três heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Ambos referem-se a anéisheteroaromáticos ou aromáticos de 5- ou 6- membros monocíclicos, anéisheteroaromáticos ou aromáticos de 9- ou 10- membros bicíclicos e anéis deheteroaromáticos ou aromáticos de 13- ou 14- membros tricíclicos. Os anéiscarbocíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 membros aromáticos incluem,por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralino, e fluoreno e os anéis he-terocíclicos aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9 e 10 membros, por exemplo, imidazol,piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina,isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila significa um resíduo de alquila ligado a um anel dearila. Os exemplos são benzila, fenetila e os semelhantes.
Heterociclila, cicloalquila, arila, alquila substituída etc. referem-sea alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila em que até três átomos de H emcada resíduo são substituídos com, haloalquila, hidróxi, alcóxi inferior, car-bóxi, carboalcóxi (também referido como alcoxicarbonila), carboxamido(também referido como alquilaminocarbonila), ciano, carbonila, nitro, amino,alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino,amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
A terminologia referida como funcionalidades "proteção", "des-proteção" e "protegido" ocorrem em todos estes pedidos. Tal terminologia ébem entendida por pessoas versadas na técnica e é usada no contexto deprocessos que envolve tratamento seqüencial com uma série de reagentes.Naquele contexto, um grupo de proteção refere-se a um grupo que é usadopara mascarar uma funcionalidade durante uma etapa de processo em queele reagiria de outra maneira, porém em que a reação é indesejada. O grupode proteção previni reação naquela etapa, porém pode ser removido subse-qüentemente para expor a funcionalidade original. A remoção ou "desprote-ção" ocorre depois da conclusão da reação ou reações em que a funcionali-dade interferiria. Deste modo, quando uma seqüência de reagentes é espe-cificada, como é nos processos da invenção, a pessoa versada na técnicapode facilmente prever aqueles grupos que seriam adequados como "gruposde proteção". Os grupos adequados para tal propósito são descritos nos li-vros didáticos no campo da química [Vide por exemplo, Protective Groups inOrqanic Svnthesis by T. W. Greene e P.G.M.Wuts, 2nd Edition; John Wiley &Sons, New York (1991)]. Como entendido por alguém versado na técnica, ostermos "isopropanol", "álcool de isopropila" e "2-propanol" são equivalentese são representados por CAS Registry No: 67-63-0.
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Ts e Ms representam metila, etila,fenila, trifluorometanossulfonila, toluenossulfonila e metanossulfonila respec-tivamente. Uma lista compreensiva de abreviações utilizadas por químicosorgânicos (isto é, pessoas versadas na técnica) aparecem na primeira ques-tão de cada volume do Journal of Orqanic Chemistry. A lista, que é tipica-mente apresentada em uma tabela entitulada "Standard List of Abbreviati-ons" é incorporada aqui por referência. Como entendido por alguém versadona técnica, os termos "isopropanol", "álcool de isopropila" e "2-propanol" sãoequivalentes e representados por CAS Registry NQ: 67-63-0.
As representações de compostos racêmicos, ambiescalêmicos,e escalêmicos ou enantiomericamente puros usadas aqui são tomadas deMaehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): as cunhas sólidas e rompidas sãousadas para denotar a configuração absoluta de um elemento quiral; linhasonduladas e linhas finas simples indicam desaprovação de qualquer implica-ção esteroquímica que a ligação que ela representa pode gerar; linhas emnegrito sólidas e rompidas são descritores geométricos indicando a configu-ração relativa mostrada, porém denotando caráter racêmico; e linhas de cu-nha e linhas pontilhadas e rompidas denotam compostos enantomericamen-te puros de configuração absoluta indeterminada.
Desse modo, a fórmula Xl destina-se a abranger ambos os e-nantiômeros daquele par:<formula>formula see original document page 12</formula>
Significa qualquer 3R,4S puros:
<formula>formula see original document page 12</formula>
refere-se a mistura racêmica de R,S e S1R, isto é, tendo uma configuraçãotrans relativa no anel beta lactama.
O termo "excesso anantiomérico" é bem-conhecido na técnica eé definido para uma resolução de ab em a + b como<formula>formula see original document page 13</formula>
O termo "excesso enantiomérico" refere-se ao termo mais antigo"pureza opcional" no qual ambos são avaliados do mesmo fenômeno. O va-lor de ee será um número de 0 a 100, zero sendo racêmico e 100 sendo pu-ro, enantiômero simples. Um composto que no passado foi conhecido 98%opticamente puro é agora mais precisamente descrito como ee de 96%; emoutras palavras, um ee de 90% reflete a presença de 95% de um enantiôme-ro e 5% do outro no material em questão.
Compostos relacionados com 4-BPA da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 13</formula>
São preparados reagindo um composto de fórmula Ila
<formula>formula see original document page 13</formula>
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alqui-la, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 a 6 membros. Alternativamente,um pode reagir um composto de fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 14</formula>
com um composto de fórmula Illa
<formula>formula see original document page 14</formula>
Nestes processos e compostos, R1 e R2 são escolhidos de Hhalogênio, -OH1 e metóxi. R10 e R11 juntos podem formar um anel de 5 a 6membros, por exemplo :
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em certas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é flúor e R10 e Rjuntos formam um dioxaborol. O processo para 4-BPA é um exemplo de talmodalidade.
ProtA- é um grupo de proteção para um fenol, e ProtA-O- indicao grupo de proteção junto com o oxigênio do fenol para que eles sejam liga-dos. Ele é escolhido de grupos de proteção no Greene e Wuts1 Chapter 3,que não requerem remoção com ácido ou base forte. Exemplos de tais gru-pos incluem éteres de oximetila [por exemplo, MOM e 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM)], éteres de alila [por exemplo, éter de alila eéter de 2-metilalila], éteres de alquila terciária [por exemplo, éter de t-butila],éteres de benzila [por exemplo, éter de benzila e vários derivados de éter debenzila tendo substituição no anel de fenila] e éteres de silila [por exemplo,trimetilsilila, t-butildimetilsilila, e t-butildifenilsilila].
ProtB- é hidrogênio ou um grupo de proteção para um álcoolbenzílico; ProtB-O- indica hidrogênio ou o grupo de proteção junto com ooxigênio do álcool benzílico para que ele seja ligado. Para muitas reações,incluindo algumas ilustradas abaixo, é desnecessário proteger a hidroxila enestes casos, ProtB-O- é HO-. Quando um grupo de proteção é desejado,ele é escolhido de grupos de proteção no Greene e Wuts, Chapter 1, pági-nas de 17 a 86, a remoção cuja não requer ácido forte ou base forte. Exem-plos incluem um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetraidrofu-ranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter de silila eum éster [por exemplo, acetila ou benzoíla].
ProtD- é hidrogênio ou um grupo de proteção para um ácido fos-fônico; ProtD-O- indicam hidrogênio ou o grupo de proteção junto com o oxi-gênio do ácido fosfônico para que ele seja ligado. O grupo de proteção podeser escolhido de qualquer daqueles bem-conhecidos na técnica. Exemplosincluem ésteres de alquila, ésteres de fenila e ésteres de benzila.
X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila.
Em certas modalidades, ProtA-O- é escolhido de éter de meto-ximetila, éter de f-butila e éter de benzila; ProtB-O- é escolhido de HO-, éterde t-butildimetilsilila e éter de tetraidropiranila; e III é
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A reação é realizada na presença de uma fosfina, um sal de pa-ládio e uma base, por exemplo dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio e umasolução aquosa de um metal de hidróxido de álcali ou carbonato. Em umamodalidade, R1 é hidrogênio; R2 é flúor; X é bromo; ProtA-O- é éter de benzi-la; e ProtB-O- é HO-.
Após o composto de fórmula I ser sintetizado, os grupos de pro-teção clivam-se sob condições apropriadas para produzir os compostos cor-respondentes tendo um fenol livre, álcool livre e/ou ácido fosfônico livre.Quando o grupo de proteção é, por exemplo, benzila, hidrogenólise pode serempregado para desproteção; quando o grupo de proteção sobre fósforo é,por exemplo, éster de metila, tratamento com haleto de trialquilsilila pode serempregado para desproteção.
Desse modo, por exemplo, um pode preparar
<formula>formula see original document page 16</formula>
reagindo uma azetidinona de fórmula
com um dioxaborol de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
e desproteção. Neste exemplo, ProtD-O- é -OH ou metóxi. Em uma modali-dade particular, qualquer pode reagir uma azetidinona de fórmula<formula>formula see original document page 17</formula>
em que ProtA1 é benzila ou TBDMS com um dioxaborol de fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
e desproteger. Quando ProtA' = benzila a desproteção é efetuada por hidro-genólise catalítico. Quando ProtA1 = TBDMS a desproteção é efetuada portratamento com flúor.
O composto de estrutura Il pode ser sintetizado por
<formula>formula see original document page 17</formula>
ciclizando um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Q é um auxiliar quiral ligado em nitrogênio. O auxiliar quiral pode serescolhido de enantiômeros simples de trifenila glicol e cíclica e componentescontendo-nitrogênio ramificados possuindo pelo menos um centro quiral. Emuma modalidade, o auxiliar quiral pode ser escolhido de enantiômeros sim-pies de componentes contendo-nitrogênio cíclicos e ramificados em nitrogê-nio. Exemplos de auxiliares quirais incluem trifenila glicol:
<formula>formula see original document page 18</formula>
[Vide Braun e Galle1 Svnthesis 1996. 819-820], bem como aclasse de heterocíclicos de nitrogênio quiral:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Nestes compostos, R10 é fenila, benzila, isopropila, isobutila ou t-butila; R11 é hidrogênio, metila ou etila; ou R10 e R11 juntos podem formar umciclo; R12 é hidrogênio, metila ou etila; R13 é hidrogênio ou metila; R14 é meti-la, benzila, isopropila, isobutila ou t-butila; ProtC é metoxioximetila (MOM), 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM), alila ou silila [por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila, fenildimetilsilila]; e a linha ondulada indica a ligação pelaqual o auxiliar é ligado a carbonila origem. Em uma modalidade, IVa, o auxi-liar quiral é R6 e R6 é fenila ou benzila:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma modalidade, em que ProtA-O- é éter de metoximetila,éter de alila, éter de t-butila, éter de silila ou éter de benzila e ProtB-O- é uméter de silila ou éter de tetraidropiranila, a ciclização é realizada com N,0-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íon de flúor, tal como fluoreto de te-trabutilamônia. A ciclização pode também ser realizada usando uma baseforte, tal como hidreto de metal (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto depotássio, hidreto de lítio).
O composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 19</formula>
pode ser abtido reagindo um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 19</formula>
com um composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade, o composto de estrutura IVa
<formula>formula see original document page 20</formula>
é produzido pelas etapas seqüenciais de
a. reagindo um composto de fórmula Va
<formula>formula see original document page 20</formula>
com um trialquilalosilano na presença de uma base, tal como uma aminaterciária orgânica, seguida por
b. um ácido Lewis, particularmente um haleto de um metal deGrupo 3, 4, 13 ou 14, tal como tetracloreto de titânio;
seguido por
c. um composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 21</formula>
Se o componente de β-aminoaciloxazolinona é protegido (isto é,um composto de fórmula V em que ProtB-O é outro que não OH), a "etapaa" pode ser omitida.
Em outra modalidade, um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
é reagido com trimetilclorossilano na presença de uma amina terciária parafornecer um álcool de benzila protegido por silila, e o álcool de benzila prote-gido por silila é reagido com tetracloreto de titânio e uma amina de fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
para fornecer um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
Após a reação do álcool de benzila protegido por silila com tetracloreto detitânio e uma amina, o produto é isolado como uma mistura em que os resí-duos de álcool de benzila parcialmente protegidos como o éter de trimetilsili-la e parcialmente desprotegido à hidroxila. A mistura pode ser convertidainteiramente no álcool de benzila mostrado na estrutura acima por hidrólisede ácido do grupo de trimetilsilila e usada na etapa seguinte ou alternativa-mente a mistura pode ser levada a diante para ciclização porque a primeiraparte da etapa seguinte envolve sililação do álcool de benzila com N1O-bistrimetilsililamida. Hidrólise de ácido é preferida quando a β-aminoaciloxazolinona fica purificada por cromatografia.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados no processodescrito na patente dos Estados Unidos 6,627,757, em que Q é
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em que R10 é fenila e R11 é hidrogênio. Outros auxiliares quirais podem serempregados da mesma maneira substituindo o componente N-H
<formula>formula see original document page 22</formula>
com qualquer dos outros grupos Q apropriados descritos acima.
Os compostos de fórmula Vl podem ser obtidos reagindo umfenol substituído por meta com uma fonte de formaldeído seguida por forma-ção de base Schiff com uma anilina de fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
para produzir um precursor de imina fenólica para VI. O fenol é em seguidaprotegido sob condições padrão apropriadas para o ProtA de escolha. Porexemplo, no caso em que ProtA é benzila, as condições são brometo e basede benzila. As fontes de formaldeído incluem paraformaldeído, formaldeído,trioxano e os semelhantes, todos bem-conhecidos na técnica. Na primeiraetapa, o fenol reage com formaldeído na presença de um sal de magnésio,tal como cloreto de magnésio, brometo de magnésio ou iodeto de magnésio,e uma base. Na segunda etapa, o fenol formilado reage com a anilina parafornecer a base Schiff VI.
Outros meios para salicaldeídos podem ser empregados. A rea-ção de um fenol substituído apropriadamente em meio básico com formalde-ído (ou equivalente químico) produzirá o silicilaldeído correspondente. O in-termediário, orto-hidroximetilfenol será oxidado no salicilaldeído in situ. Areação comumente emprega brometo de magnésio de etila ou oxido demagnésio (um equivalente) como a base, tolueno como o solvente, parafor-maldeído (dois ou mais equivalentes) como a fonte de formaldeído, e em-prega hexametilforamida (HMPA) ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina(TMEDA). [Vide Casiraghi, G., e outro, J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321.] Alter-nativamente o fenol substituído apropriadamente pode reagir com formaldeí-do sob condições básicas aquosas para formar o álcool de orto-hidroxibenzila substituído [Vide: a) J. Leroy e C. Wakselman, J. FluorineChem., 40, 23-32 (1988); b) A. A. Moshfegh, e outro, Helv. Chim. Acta., 65,1229-1232 (1982)], e o álcool de orto-hidroxibenzila resultante pode ser con-vertido no salicilaldeído por um agente oxidante tal como dióxido de manga-nês (IV) em um solvente tal como cloreto de metileno ou clorofórmio [Vide R-G. Xie, e outro, Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)].
Um fenol substituído apropriadamente pode ser tratado sob con-dições acídicas com hexametilenotetramina (HMTA) para preparar o salicila-deído. Isto é bem-conhecido como o Duff Reaction. [ Vide Y. Suzuki, e H.Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)]. A reação Duff co-mumente emprega ácidos tais como ácido acético, ácido bórico, ácido meta-nossulfônico, ou ácido trifluorometanossulfônico. A fonte de formaldeído co-mumente usada é hexametilenotetramina.
Um pode também empregar bem a reação Reimer-Tiemann, emque um fenol substituído apropriadamente reagirá sob condições básicascom clorofórmio para produzir um salicilaldeído substituído. [Vide Cragoe, E.J., Schultz, EM., Patente dos Estados Unidos N9. 3,794,734 (1974)].
A formilação do sal de dilítio de um fenol com uma formamida[vide Talley e Evans, J.Org.Chem. 49, 5267-5269 (1984)] também fornecesalicaldeídos. As descrições de todas as sínteses de salicaldeído preceden-tes são incorporadas aqui por referência.
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Os compostos de fórmula Ill podem ser preparados de acordocom os métodos descritos abaixo.
Também dentro do escopo da invenção são compostos úteiscomo intermediários nos processos descritos aqui. O primeiro destes é aclasse de intermediários de fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
Modalidades específicas de tais intermediários incluem:<formula>formula see original document page 25</formula>
e os compostos correspondentes nas séries 3-BPA. Como usado aqui, ecomo seria entendido pela pessoa versada na técnica, a menção de "umcomposto" destina-se a incluir sais, solventes e complexos de inclusão de talcomposto. Desse modo, por exemplo, uma reivindicação para um ácido fos-fônico tal como o primeiro exemplo acima incluirá o ácido livre e sais do áci-do. Os sais de adição de base para os ácidos da presente invenção incluemsais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio ezinco ou sais orgânicos feitos de dicicloexilamina, lisina, N1N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina,meglumina (N-metilglucamina) e procaína.
Uma segunda classe nova de compostos úteis como intermediá-rios nos processos descritos aqui é as iminas de fórmula Vl<formula>formula see original document page 26</formula>Quando ProtA- e benzila, X e bromo e R1 e H, o composto e soli-lido e maior do que 95% puro.
Uma terceira classe nova de compostos úteis como intermediá-rios nos processos descritos aqui são os precursores Suzuki de fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplos de tais incluem:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma quarta classe de compostos úteis como intermediários nosprocessos descritos aqui são os precursores para o β-lactama de fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
por exemplo<formula>formula see original document page 27</formula>
Os processos exemplarmente que incluem-se no escopo da in-venção são ilustrados no esquema abaixo. Estes esquemas também ilus-tram a correlação dos processos e intermediários. Os esquemas 5, 6 e 7mostram meios alternativos para 4-BPA.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 27</formula>Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 3a
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 3b
<formula>formula see original document page 28</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 29</formula>Esquema 5
<formula>formula see original document page 30</formula>Esquema 6
<formula>formula see original document page 31</formula>Esquema 7
<formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa 1. Preparação de (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoill-1,3-oxazolidin-2-ona (A1)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Ácido 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanóico (372,0 g, 1,77 mol) e 4-dimetilamino-piridina (286,9 g, 2,35 mois) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1770 mL, 1,0 M) para fornecer um precipitado branco a-bundante suspenso em solução. A reação foi resfriada para 6°C (gelo/banhode água), cloreto de trimetilacetila (290 mL, 2,35 mois) foi adicionado rapi-damente em gotas durante 17 minutos para fornecer uma mistura amarela-pálida. A taxa de adição foi controlada em ordem para manter a temperaturaabaixo de 8,5 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 9 0C (gelo/banho deágua) em seguida durante 2 horas a 20 0C (solução incolor com precipitadogrosso branco abundante). A mistura foi carregada com (S)-benzil-2-oxazolidinona (313,5 g, 1,77 mol) e 4-dimetilaminopiridina (216,4 g, 1,77mol) ambos como sólidos para fornecer uma suspensão de cor amarela bri-lhante. A reação foi agitada a 27 0C durante 3,3 horas. A solução de cor oli-va-pálida foi despejada em água (4300 mL) enquanto agitava vigorosamente(uma exotermia foi detectada a 39 °C), transferida com água (1000 mL) eagitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer uma solu-ção marrom-alaranjada-pálida com um precipitado esbranquiçado. O com-posto foi filtrado, transferido com água (2 χ 300 mL), lavado com água (400mL) e secado a ar durante 1,5 hora para fornecer um pó grumoso úmido es-branquiçado. O material foi cristalizado de isopropanol (2600 mL, 4,0 mL/gde produção teórica) reagindo aproximando-se ao refluxo para fornecer umasolução de cor amarela-dourada-escura. A mistura foi resfriada lentamentede 81 0C a 74 0C em 20 minutos, um cristal semente foi adicionado e os cris-tais começaram a precipitar-se. A mistura foi resfriada lentamente para tem-peratura ambiente durante 11 horas, resfriada para 2 0C em um banho degelo/água e agitada durante 3 horas. Os cristais foram filtrados, transferidoscom líquido-mãe frio (350 mL), lavados com isopropanol frio (2 χ 350 mL),secados a ar e secados a vácuo a peso constante para fornecer (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1) (510,6 g,78 % de produção) como um sólido cristalino branco; m.p. 113,4 + 1,2 °C; FV0,37 (1:2 acetato de etila - hexano); pureza de HPLC 99,7 A% (96,4 A% porRMN); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,03-7,98 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H),7,14 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,32 (dd, J =13,3, 3,4 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,78 (dd, J= 13,3, 9,6 Hz, 1H), 2,15(quint,, J= 7,2 Hz, 2H) ppm.
Na síntese de (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1), dois subprodutos são formados:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 33</formula>
O primeiro destes, AM, pode ser reduzido com hidrogênio napresença de um catalisador quiral para produzir AI4que pode ser utilizado na síntese de D2 usando o procedimento descrito emPCT W02004 099132. Embora AM e AI2 sejam isolados por cromatografiada reação descrita acima, se alguém desejar preparar AM diretamente, al-guém pode reagir 5-(4-fluorofenil)-5-ácido oxopentanóico com cloreto deoxalila. O segundo subproduto, AI2, se não removido, é subseqüentementereduzido a AI3
<formula>formula see original document page 34</formula>
na etapa seguinte. Em seguida co-cristaliza-se com A2 de solventes e sol-ventes de tolueno/alcano uma impureza em A2. Pode ser removido de A2por cristalização de isopropanol/alcano. A avaliação analítica dos produtos épor TLC ou HPLC com os seguintes resultados:
AO - Rf 0,08 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 3,7 mi-nutos;
A1 - RiO,37 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 7,4 mi-nutos;
A2 - Rf 0,14 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 6,5 mi-nutos;
AM - Rf 0,50 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 5,5minutos;
AI2 - Rf 0,38 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 7,6minutos;
AI3 - Rf 0,43 (2:1 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 5,4minutos;
HPLC em Waters Xterra® MS Ci8 (3,0 χ 150 mm), 5 μην a 35°C
Fase Móvel (A): 0,1% de ácido fórmico em água (grau de HPLC)
Fase Móvel (B): Acetonitrilo (grau de HPLC)Programa de Gradiente: 25% B - condições iniciais25% a 100% B - 11 minutos100% a 25% B - 0,4 minutos
25% B - 3,6 minutos (crescimento de fluxo para 1,75 mL/min)
Detecção: 254 nm
Taxa de Fluxo: 1,0 mL/minuto
Tempo de Execução: 15 minutos
6-(4-fluorofenil)-3,4-diidro-2H-piran-2-ona de AI1. 1H RMN (CD-
CI3/3OOMHZ) 7,54 (dd, 2H, J = 5,1, 9,0Hz), 7,01 (dd, 2H, J = 9,0, 9,0Hz), 5,72t, 1H, J = 4,8 Hz), 2,68 - 2,63 (m, 2H), 2,51 - 2,47 (m, 2H), Espectro demassa, M+H = 193,
AI2 1,9-bis(4-fluorofenil)nonano-1,5,9-triona, mp 97,1 ± 0,7 0C,1H RMN (CDCI3 / 300MHz) 7,92 (dd, 4H, J = 5,4, 9,0Hz), 7,06 (dd, 4H, J =9,0, 9,0Hz), 2,92 (t, 4H, J= 6,9 Hz), 2,49 (t, 4H, J= 6,9Hz), 1,95 (etapa, 4H,J= 6,9Hz), Espectro de massa, M+H = 359.
AI3 (1 S,9S)-1,9-bis(4-fluorofenil)nonano-1,5,9-triol. Ή RMN(CDCI3 / 300MHz) 7,24 (dd, 4H, J= 5,4, 8,4Hz), 6,98 (dd, 4H, J= 8,4, 8,4Hz), 4,60 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,20 - 2,60(m, 2H), 1,80-1,20(m, 10H), Es-pectro de massa, M+H = 365.
Etapa 2. Preparação de (4S)-4-benzil-3-r(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoill-1,3-oxazolidin-2-ona (A2)
Esquema 5
<formula>formula see original document page 35</formula>
(4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1) (500,0 g, 1,35 mol) foi dissolvido em diclorometano (2700 mL, 0,5Μ). A mistura foi resfriada para -4 0C (banho de gelo/salmoura), agitada du-rante 40 minutos e carregada com 1,0 M de (/?)-1-metil-3,3-difeniltetraidro-3H-pirol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol em tolueno (68 mL, 0,068 mol). Após 10 mi-nutos, complexo de sulfeto de borano-metila (132 mL, 1,39 mol) foi adiciona-do em gotas por meio de funil de adição durante 25 minutos (uma exotermiafoi detectada a -2,7 °C). A reação foi mantida entre 0 e -6 0C com agitaçãodurante 3,0 horas. A reação foi extinta por adição lenta de metanol (275 mL,6,79 mol) durante 15 min (uma exotermia foi detectada a 10 °C), 6% de pe-róxido de hidrogênio aquoso (1150 mL, 2,02 mol) durante 5 min e 1,0 M deácido sulfúrico aquoso (810 mL, 0,81 mol) durante 15 min (uma exotermia foidetectada a 17 °C) respectivamente por meio de funil de adição. A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, despejada em umfunil separatório, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com diclorometano (2000 mL). A primeira camada orgânica foi Iava-da com água (1500 mL) e salmoura (1500 mL). Estas camadas aquosas fo-ram reforçadas extraídas com a segunda camada orgânica. As camadasorgânicas combinadas foram parcialmente concentradas, secadas sobre sul-fato de sódio, filtradas através de Celite®, concentradas e cristalizadas deisopropanol-heptano (2000 mL, 1:1 de isopropanol-heptano; 4,0 mL/g deprodução teórica). O resíduo viscoso claro foi aquecido para 42 0C (para fa-zer uma solução homogênea), resfriado lentamente para 35 °C, mantidonesta temperatura durante 12 horas, resfriado lentamente para temperaturaambiente durante 3 horas, resfriado para 0 a -5 0C (banho de gelo/salmoura)e agitado durante 2 horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com Ifqui-do-mãe frio (250 mL), lavados com 1:2 de isopropanol-heptano frio (2 χ 400mL), secados a ar e secados a vácuo a peso constante para fornecer (4S)-4-benzil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2)(445,8 g, 89% de produção) como um sólido cristalino branco; m.p. 75,4 +0,6 °C; Rf 0,12 (1:2 acetato de etila - hexano); pureza de HPLC 98,9A%; 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,02 (t,J= 8,9 Hz, 2H), 4,72 - 4,61 (m, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 2H), 3,27 (dd, J= 13,2,3,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,74 (dd, J= 13,2, 9,6 Hz, 1H), 2,27 (br s,1H), 1,88 - 1,66 (m, 4H) ppm; [□] 23 +72,9D (c 7,0, metanol).
Etapa 3. Preparação de 5-bromo-2-r(£)-(fenilimino)metil1fenol (B2)
<formula>formula see original document page 36</formula>3-bromofenol (498,5 g, 2,88 mols) foi dissolvido em uma misturade 2:1 de tolueno-acetonitrilo (3000 mL, 0,96 Μ). A esta solução foi adicio-nado trietilamina (1200 mL, 8,61 mols) por meio de funil. Cloreto de magné-sio (412,7 g, 4,33 mols) foi adicionado em uma porção como um sólido (umaexotermia foi detectada a 55 °C) para fornecer uma solução amarela brilhan-te com precipitado branco abundante. Paraformaldeído (345 g, 11,5 mols) foiadicionado como uma suspensão em acetonitrilo (300 mL) quando a tempe-ratura da solução durante 45 0C (uma exotermia foi detectada a 78,6 °C). Atemperatura da suspensão amarela alaranjada foi mantida a 80 ± 3 °C du-rante 1,5 hora quando o produto secundário (metanol) foi destilado (o preci-pitado branco foi observado depositando no mecanismo de destilação econdensadores de refluxo). Uma segunda porção de paraformaldeído (100g, 3,33 mols) foi adicionada como uma suspensão em acetonitrilo (200 mL).
A mistura foi aquecida durante 2 horas e outra porção de paraformaldeído(107 g, 3,56 mols) foi adicionada como uma suspensão em acetonitrilo (200mL). A mistura foi agitada durante 2,5 horas a 80 + 4 °C. Após um total de 6horas e 6,4 totais equivalentes de paraformaldeído serem adicionados, amistura foi extinta com 2,5 N de ácido clorídrico aquoso frio (6000 mL, 15mol) adicionados durante 5 minutos. A mistura foi agitada para temperaturaambiente durante 60 min para fornecer uma solução bifásica com uma ca-mada de cima amarela-fosca e a camada de fundo laranja-escura. A soluçãofoi diluída com 4:1 de acetato de heptano-etila (1000 mL), agitada e as ca-madas separadas. A camada aquosa foi extraída com 4:1 de acetato de hep-tano-etila (2 χ 1500 mL). Cada camada orgânica foi lavada com a mesmaporção de água (1800 mL) e salmoura (1800 mL). Todas as camadas orgâ-nicas foram combinadas, parcialmente concentradas, secadas sobre sulfatode sódio, filtradas através de Celite® e concentradas para fornecer 2-hidróxi-4-bromobenzaldeído como um óleo viscoso laranja-de-ouro escuro; Rf 0,54(1:4 de acetato de etila - hexano); pureza de HPLC 60 A%.
2-hidróxi-4-bromobenzaldeído bruto foi dissolvido em isopropa-nol (1000 mL, 1,26 mL7g de produção teórica, 2,5 M) e a mistura foi aquecidapara 75 0C. Anilina (157 mL, 1,72 mol) foi adicionada para fornecer uma so-
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20lução laranja brilhante e a mistura foi deixada esfriar lentamente para tempe-ratura ambiente (uma exotermia foi detectada a 83 0C como imina cristaliza-da de solução.) A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com isopropanol (500 ml_),lavados com isopropanol (500 mL), secados a ar sob uma corrente grossade gás de nitrogênio e secados a vácuo a peso constante para fornecer 5-bromo-2-[(£)-(fenilimino)metil]fenol (B2) (347,4 g, 44% de produção sobreduas etapas) como um sólido cristalino amarelo brilhante; m.p. 129,1 +0,1°C; Rf 0,65 (1:4 de acetato de etila - hexano); pureza de RMN >99 A%; 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 5H),7,08(dd, J =8,2, 1,8 Hz1 1H), 1,57 (br s, 1H) ppm.
Etapa 4. Preparação de Λ/-Κ1 E)-í2-(benzilóxi)-4-bromofenil1metileno)-A/-fenilamina (B3)
<formula>formula see original document page 38</formula>
5-bromo-2-[(£)-(fenilimino)metil]fenol (B2) (310,9 g, 1,13 mol) foidissolvido em A/,A/-dimetilformamida anidroso (1100 mL, 1,0 M). Carbonatode potássio de sódio (186,7 g, 1,35 mol) foi adicionado seguido de brometode benzila (147,1 mL, 211,5 g, 1,24 mol) por meio de seringa. A reação foiagitada sob nitrogênio durante 4 horas em temperatura ambiente e extintacom água (2000 mL) (uma exotermia foi detectada a 40 °C). Um precipitadoamarelo formou-se e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperaturaambiente. A solução foi filtrada e transferida com água (500 mL) e secado aar sob uma corrente grossa de gás de nitrogênio seco durante 15 minutos. Osólido bruto foi dissolvido em isopropanol (1250 mL, 3,0 mL/g de produçãoteórica, 0,9 M) e a mistura foi aquecida para 83 0C para fornecer uma solu-ção amarela escura transparente que foi resfriada lentamente para tempera-tura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com isopropanol frio (250 mL),lavados com isopropanol frio (250 mL), secados a ar sob uma corrente gros-sa de gás de nitrogênio seco e secados a vácuo a peso constante para for-necer Λ/-{(1 £)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-A/-fenilamina (B3) (375,2g, 91% de produção) como um sólido cristalino amarelo claro; m.p. 100,2 +0,2 °C; Rf 0,59 (1:4 de acetato de etila - hexano); pureza de RMN >99 A%;1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,87 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,33(m, 7H), 7,28 - 7,17 (m, 5H), 5,14 (s, 2H) ppm.
Etapa 5. Preparação de (4S)-3-r(2/?,5S)-2-((S)-anilinor2-(benzilóxi)-4-bromofenil1metil)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoin-4-benzil-1.3-oxazolidin-2-ona (D1).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Um frasco de três gargalos de 5 L foi carregado com (4S)-4-benzil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (203,2g, 0,547 mol) seguido por adição de diclorometano anidroso (550 ml_, 1,0 M)e /V-etildiisopropilamina (200 ml_, 148,4 g, 1,148 mol) por meio de funil. Areação foi resfriada para -15 °C e trimetilclorosilano (73,0 ml_, 62,5 g, 0,575mol) foi adicionado por meio de cânula durante 10 min (uma exotermia foidetectada a -8 °C). A reação foi agitada durante 1 hora entre -25 0C e -15°C. Tetracloreto de titânio (63,0 mL, 109,0 g, 0,575 mol) foi adicionado emgotas por meio de funil de adição durante 35 min para fornecer uma soluçãopúrpura avermelhada profunda (uma exotermia foi detectada a -10 °C). Amistura foi agitada a -20 + 4 0C durante 40 min, resfriada para -40 0C e N-{(1 £)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-A/-fenilamina (375,2 g, 1,024 mol)foi adicionado em diclorometano (510 mL, 2,0 M) lentamente em gotas pormeio de funil de adição durante 2,5 horas. A temperatura de reação foi man-tida entre -45 0C e -31 °C. A mistura foi agitada durante mais 3,5 horas, ex-tinta por adição lenta de ácido acético glacial (125 mL, 2,19 mois) durante 15min (A temperatura de reação foi mantida entre -33 0C e -31 0C) e diluídacom 15% de solução de ácido dl-tartárico aquosa fria (10 °C) (2200 mL) (u-ma exotermia foi detectada a 0 0C). Esta mistura foi agitada para 17 0C du-rante 2 horas, diluída com diclorometano (1000 mL), despejada em um funilseparatório e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom 10% de solução de salmoura saturada (2000 mL) e salmoura (1000mL). As camadas aquosas foram re-extraídas seqüencialmente com 1:1 deacetato-heptano de etila (2 χ 1500 mL) e as camadas orgânicas combinadasforam concentradas para fornecer um resíduo avermelhado viscoso e umprecipitado amarelo abundante. A mistura foi diluída com 1:4 de diclorome-tano-heptano (1000 mL), filtrada e o sólido foi lavado com 1:4 de diclorome-tano-heptano (3 χ 500 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluídocom diclorometano (600 mL) e carregado em sílica-gel (700 mL). A misturafoi purificada por filtração de almofada (300 mL de sílica-gel, diclorometano(300 mL) e 15% de acetato-diclorometano de etila (4000 mL)) para fornecer(4S)-3-[(2/:?,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metil}-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-ona (D1) como umóleo, amarelo-escuro, viscoso, que foi usado como é na Etapa 4. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,26-6,98 (m, 12H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J =8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,06 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J= 13,8, 6,7 Hz,1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,49 (dd, J= 7,3, 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H),3,01 (dd, J= 13,4, 3,0 Hz, 1H), 2,39 (dd, J= 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,84-1,51 (m,6H) ppm.
Etapa 6. Preparação de (3fl.4S)-4-r2-(benzilóxi)-4-bromofenin-3-í(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropill-1 -fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Um frasco de três gargalos de 3 L foi carregado com (4S)-3-[(2ff,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metil}-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-ona semipuro (0,547 mol) em éterde metila de terc-butila anidroso (1100 mL, 0,5 M) e Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida (250 mL, 1,012 mol, livre de clorotrimetilsilano) foiadicionado. A mistura foi agitada a 55 0C durante 15 horas e em seguidaΛ/,Ο-bistrimetilsililacetamida (320 mL, 1,294 mol) foi adicionada seguida poruma quantidade catalítica de triidrato de fluoreto de tetrabutilamônia (4,62 g,0,0177 mol) para fornecer uma mudança de calor de amarela-brilhante paraamarela-dourada-pálida. A reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 6 horas e extinta com ácido acético glacial (1,0 mL, 0,018 mol). O hi-drólise dos grupos de silila de proteção é realizado com 1,0 N de ácido clorí-drico aquoso (1100 mL) que foi adicionado em gotas para previnir uma exo-termia (a decomposição do Λ/,Ο-bistrimetilsililacetamida com ácido aquosopode ser reativa). A mistura bifásica amarela brilhante foi agitada durante 1,5hora, despejada em um funil separatório, diluída com 1:1 de acetato-heptanode etila (1000 mL) e água (1000 mL), agitada, as camadas foram separadase a camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e salmoura (500 mL). Acamada orgânica pode alternativamente ser lavada com 5 a 25% de bissulfe-to de sódio, água (500 mL) e salmoura (500 mL). As duas camadas aquosasforam novamente extraídas seqüencialmente com uma porção de 1:1 de a-cetato-heptano de etila (1000 mL) e as camadas orgânicas combinadas fo-ram concentradas. O resíduo foi diluído com 1:1 de heptano-diclorometano(1000 mL), feito em uma suspensão com sílica-gel (1000 mL) e purificadopor filtração de almofada (2000 mL sílica-gel, 10% (8000 mL), 20% (8000mL), 30% (6000 mL) e 40% (4000 mL) de acetato de etila - hexano) parafornecer (3fí,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (D2) (251,2 g, 82%) como uma espumaamarela-fosca-pálida; pureza de HPLC 89 A%; pureza de RMN 85 A%. Umaporção do resíduo (124,2 g) foi purificada por cristalização de água-metanola 8% quente (500 mL, 4,0 mUg, produção teórica). Os cristais foram filtra-dos, lavados com água-metanol a 10% frio (200 mL), secados a ar e seca-dos a vácuo a peso constante para fornecer (3F?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (D2)(85,9 g, 77% recuperação com base na quantidade de composto desejadono material de partida bruto) como agulhas cristalinas brancas; m.p.113 +0,5 °C; Rf0,32 (1:2 acetato de etila - hexano); pureza de HPLC >99 %; pure-za de RMN >99%; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,41 (br s, 5H), 7,28-7,22(m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 5,10(dd, J= 15,2, 11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J =2,4 Hz1 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25 (d, J = 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm; [a]D23 -12,3° (c6,5, acetato de etila).
Rotina alternada para (3/?,4S)-4-r2-(benzilóxi)-4-bromofenil1-3-r(3S)-3-(4-flurofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa 1 A. Preparação de (4S)-4-fenil-3-í5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoin-1.3-oxazolidin-2-ona (o análogo do composto A1 em que o substituinte 4 é fenilano lugar de benzila, isto é. um precursor para Va em que R6 é fenila)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanóico (21,02 g, 100,0 mmol) e4-dimetilamino-piridina (16,25 g, 133,0 mmol) foram dissolvidos em NN-dimetilformamida (100 ml_, 1,0 M) para fornecer um precipitado branco a-bundante suspenso em solução. A reação foi resfriada para 2 0C (ge-lo/banho de água), e cloreto de trimetilacetila (16,40 mL, 16,04 g, 133,0mmol) foi adicionado em gotas para fornecer uma mistura amarela-pálida. Ataxa de adição foi controlada em ordem para manter uma temperatura em ouabaixo de 5 °C. Um precipitado branco grosso foi formado e a mistura foideixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. Amistura foi carregada com (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona (16,32g,100,0 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (12,22 g, 100,0 mmols) ambas comosólidas para fornecer uma suspensão de cor amarela. A reação foi agitada a0C - 35 0C durante 2 horas. Uma alíquota foi removida para análise porTLC e HPLC. A suspensão de cor oliva pálida foi despejada em água(400 mL) enquanto agitava vigorosamente e resfriava a mistura em um ba-nho de salmoura gelado, transferida com água (150 mL) e agitada com res-friamento com gelo durante 1,5 hora para fornecer uma solução com umprecipitado esbranquiçado. O composto foi filtrado, transferido com água (2 χ25 mL), lavado com água (50 mL) e secado a ar durante 15 min para forne-cer um pó grumoso úmido esbranquiçado. O material foi cristalizado de iso-propanol (58,0 mL; 1,6 mL/g de produção teórica) reagindo aproximando-seao refluxo para fornecer uma solução de cor amarela-dourada. A solução foiresfriada lentamente para temperatura ambiente durante 12 horas, um cristalsemente foi adicionado e os cristais começaram a precipitar-se. A mistura foiresfriada em um banho de gelo/água e agitada durante 1 hora. Os cristaisforam filtrados, transferidos com isopropanol frio (2x10 mL), lavados comisopropanol frio (25 mL), secados a ar e secados a vácuo a peso constantepara fornecer (4S)-4-fenil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (30,46 g, 85,7 % de produção) como um sólido cristalino branco; m.p.91,0 0C; Rf 0,40 (1:2 de acetato de etila - hexano); HPLC Rr 7,02 min; pure-za de HPLC 94%. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,93 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz,2H), 7,28-7,42 (m, 5H), 7,10 (dd, J= 8,5, 9,0 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 3,7, 8,7Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 3,7, 8,7 Hz, 1H), 3,05 (dt, J =1,2, 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7,3, 2H), 2,05 (p, J= 7,3 Hz, 2H), ppm.
Etapa 2A. Preparação de (4S)-4-fenil-3-r(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (o análogo do composto A2 em que osubstituinte 4 é fenila no lugar de benzila. isto é, um precursor para Va emque R6 e fenila
<formula>formula see original document page 42</formula>
(4S)-4-FENIL-3-[5-(4-FLOUROFENIL)5-OXOPENTANOIL]-1-3-OXAZOLIDIN-2-ona (28,43 g, 80,0 mmols) foi dissolvida em diclorometano (160,0 mL; 0,5Μ). A mistura foi resfriada para -10 0C (banho de gelo/salmoura), agitadadurante 10 min e carregada com 1,0 M de (fl)-1-metil-3,3-difeniltetraidro-3/-/-pirol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol em tolueno (4,0 mL, 4,0 mmols), seguido poradição em gotas de complexo de sulfeto de borano-metila (7,80 mL, 6,26 g,82,4 mmols). A taxa de adição foi ajustada em ordem para manter uma tem-peratura a -8 °C. A temperatura de reação foi mantida entre -5 e -8 0C comagitação durante 3,0 horas. A reação foi extinta por adição lenta de metanol(16,3 mL, 402,4 mmols), 6% de peróxido de hidrogênio aquoso (68,2 mL,120,0 mmols) e 1,0 M de ácido sulfúrico aquoso (48,0 mL, 48 mmol) respec-tivamente, com resfriamento de banho gelado. O banho de resfriamento foiem seguida removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Apósagitação em temperatura ambiente durante 45 min, a mistura foi despejadaem um funil separatório, a camada orgânica foi separada e a camada aquo-sa foi extraída com diclorometano (200 mL). A primeira camada orgânica foilavada com água (125 mL) e salmoura (125 mL). As camadas aquosas fo-ram reforçadas extraídas com a segunda camada orgânica. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas atra-vés de Celite®, e concentradas para fornecer 31,9 g de uma película viscosaclara como um produto. Esta película foi dissolvida em 60 ml de tolueno a 50°C, resfriada para temperatura ambiente, e cristalizada durante 12 horas a-15 °C. O sólido cristalino branco foi filtrado, transferido e lavado com tolue-no frio (100 mL), secado a ar e secado a vácuo para fornecer 24,45 g de umsólido branco. A análise de RMN indica o produto para conter 6% de tolueno.O sólido foi novamente dissolvido em tolueno (50 mL) a 50 0C e hexano(50 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada para temperatura ambientecom agitação e em seguida agitada em um banho de gelo durante 1 hora. Osólido branco foi filtrado, transferido e lavado com hexano (200 mL), secadoa ar e secado a vácuo a peso constante para fornecer (4S)-4-fenil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (22,56 g, 79 % de pro-dução) como um sólido cristalino branco; m.p. 39,7 °C; R/0,21 (2:3 de aceta-to de etila - hexano); HPLC Rr6,09 min; pureza de HPLC 96,5%; 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 7,15-7,42 (m, 7H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,40 (dd, J =3,7, 8,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 3,7,9,1 Hz, 1H), 2,93 (dt, J = 1,1, 6,2 Hz, 2H), 1,58-1,80 (m, 4H) ppm.Etapa 5A. Preparação de 3-f2-r(2-benzilóxi-4-bromo-fenil)-fenilamino-metil1-5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-pentanoil1-4-fenil-oxazolidin-2-ona·
<formula>formula see original document page 45</formula>
(4S)-4-fenil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (21,4 g, 58,6 mmols) foi dissolvida em diclorometano ani-droso (100 mL, 0,6 M) e resfriada para -45 °C. A/-etildiisopropilamina (21,9mL, 16,3 g, 125,8 mmols) foi lentamente adicionada, seguida por clorotrime-tilsilano (8,0 mL, 6,83 g, 62,9 mmols). A reação foi agitada durante 1 hora ea temperatura foi mantida entre -20 e -30 °C. Tetracloreto de titânio(6,90 mL, 11,9 g, 62,9 mmols) foi adicionado em gotas durante 20 minutospara fornecer uma solução púrpura avermelhada profunda. A temperatura foimantida entre -30 e -35 0C e a agitação foi continuada durante 45 minutos. Amistura foi em seguida resfriada para -45 0C e uma solução de N-{( 1 E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-/V-fenilamina (B3) (37,3 g, 101,8 mmols)em diclorometano (100 mL, 1,0 M) foi adicionada em gotas durante 30 minu-tos. A temperatura de reação foi mantida entre -40 0C e -45 0C durante adi-ção. A mistura foi agitada durante 1,5 hora entre -40°C e -45°C. Uma alíquo-ta foi removida para análise por TLC e HPLC. A reação foi extinta por adiçãolenta de ácido acético glacial (13,7 mL, 14,4 g, 240,0 mmol) durante 10 mi-nutos, seguida por adição de solução de ácido dl-tartárico aquosa a 15% fria(10 °C) (240,0 mL, 36,0 g, 240,0 mmol). A mistura de reação foi aquecidapara -5 0C e foi também deixada aquecer para temperatura ambiente apósadição de ácido tartárico ser completada. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1,5 hora seguintes, diluída com diclorometano(200 mL), despejada em um funil separatório e as camadas foram separa-das. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura diluída (9:1água/salmoura, 250 mL), em seguida salmoura (100 mL). A camada aquosafoi re-extraída seqüencialmente com 1:1 de acetato de etila - hexano(200 mL, 150 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SÜ4 e concentradas para fornecer 59,4 g de um óleo viscoso laranja a-vermelhado. O produto bruto foi dissolvido em metanol (250 mL) e estocado-15 0C durante 12 horas. A suspensão resultante foi filtrada para fornecer umsólido branco (27,7g), suspensa em metanol (150 mL) a 55 °C, resfriada emum banho gelado com agitação durante 30 minutos para fornecer um sólidobranco, filtrada, transferida e lavada com metanol frio (150 mL), secada a are secada a alto vácuo para fornecer 3-[2-[(2-benzilóxi-4-bromo-fenil)-fenilaminometil]-5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona(22,1 g, 51 % de produção) como um pó branco; Rf 0,32 (1:1 de acetato deetila - hexano); HPLC R7-10,24 min; pureza de HPLC > 99 %; 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,51 (dd, J=1,6, 8,3 Hz, 2H), 6,67-7,40 (m, 17H), 6,59 (tt, J =1,0, 7,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 2H), 5,31-5,42 (m, 2H), 5,04-5,25(m, 2H), 4,92 (dd, J = 6,0, 9,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J= 6,9, 13,3 Hz, 1H), 4,66(t, J= 8,6 Hz, 1H), 4,45-4,54 (m, 1H), 4,13 (dd, J= 3,5, 8,8 Hz, 1H), 1,89 (d,J= 3,4 Hz, 2H), 1,58-1,84 (m,3H)ppm.
Etapa 6A. Preparação de (3R4S)-4-r2-(benzilóxi)-4-bromofenil1-3-r(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil1-1-fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 46</formula>
Um frasco de 100mL foi carregado com 3-[2-[(2-benzilóxi-4-bromo-fenil)-fenilamino-metil]-5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (1,45 g, 2,00 mmols) em éter de metila de terc-butila ani-droso (10 mL, 0,2 M) e Λ/,Obistrimetilsililacetamida (1,0 mL, 4,00 mmols) foiadicionado. A solução clara foi aquecida em refluxo durante 2 horas comagitação. O banho de aquecimento foi removido e uma quantidade catalíticade hidrato de fluoreto de tetrabutilamônia (.050 g, 0,20 mmol) foi adicionadopara fornecer uma mudança de calor de incolor para amarelo pálido. MaisΛ/,Ο-bistrimetilsililacetamida (0,5 mL, 2,00 mmol) foi adicionada e a soluçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi em se-guida resfriada em gelo e ácido acético glacial (0,01 ml_, 0,20 mmol) foi adi-cionado, seguido por 1,0 N de ácido clorídrico aquoso (3,5 mL), que foi adi-cionado em gotas para previnir uma exotermia (a decomposição do N1O-bistrimetilsililacetamida com ácido aquoso pode ser reativa). A mistura bifá-sica-amarela-brilhante foi agitada durante 0,5 hora, despejada em um funilseparatório, diluída com 1:1 de acetato de etila - hexano (50 mL) e água (50mL), agitada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom água (50 mL) e salmoura (50 mL). As duas camadas aquosas foramnovamente extraídas seqüencialmente com duas porções de 1:1 de acetatode etila - hexano (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer 1,60 g de óleoamarelo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (1:9 a 1:1 degradiente de acetato/hexano de etila) para fornecer (3f?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona D2(0,687 g, 61%) como um sólido branco (pureza > 99% por LC-MS, Rf = 0,30[2:1 hexano/acetato de etila], M(-OH): 542,4 m/z); 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3) δ 7,41 (br s, 5H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m,3H), 6,96 (t, J =8,7 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 15,2, 11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J =2,4Hz, 1Η), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25 (d,"J= 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm; [a]D23 -12,3° (c 6,5, acetato de etila).
Um procedimento alternativo usado para cristalizar D2 como osseguintes:
taxa de diastereômero de material de partida D1 foi 79:21[frans(total):c/s(total)]. O D2 bruto após mistura da reação de cristalização,que totalizou 135 g (Teoria: 117 g de diastereômeros D2 mais até 37 g debenziloxazolidinona clivada) foi aquecido em metanol (700 mL) para 65° C.
Água (90 mL) foi adicionada em gotas à solução agitada durante 10 minutos.Sementes de D2 diastereomericamente puras foram ocasionalmente adicio-nadas à solução como ela foi lentamente resfriada para 47°C, mantidas a47°C durante a noite, em seguida finalmente resfriada para temperatura am-biente durante 5 horas. O sólido foi coletado por filtração, em seguida lavadocom metanol/água gelado (89:11) e secado a vácuo para fornecer um sólidoesbranquiçado (D2, 54,0 g). Nenhum diastereômero eis pode ser detectadopor 1H-RMN. O sólido foi aquecido para 50°C em uma mistura de metanol eálcool de isopropila e carvão vegetal foi adicionado. A solução foi filtrada econcentrada até secura para fornecer 43,9 g de sólido branco. Este materialfoi aquecido para 73°C em álcool de isopropila (228 mL) e uma mistura deálcool de isopropila/água (27:73, 104 mL) foi adicionada durante 45 minutos.A solução foi resfriada para 65°C, os cristais semeados de D2 diastereome-ricamente puro foram adicionados e a solução foi deixada esfriar lentamentepara temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, lavado comálcool de isopropila/água (75:25, 80 mL) e secado a vácuo para fornecer(3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona pura (D2, 40,7 g, 44% de produção de D1)como agulhas brancas, mp 113,9°C. A pureza diastereomérica determinadapara ser 99,9% por análise de hplc quiral.
Etapas 7-9 para 3-BPA. Preparação de ácido (4'-((2S.3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil1-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfônico (3-BPA)
<formula>formula see original document page 48</formula>
(3fí,4S)-4-(4-bromo-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3S)-3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1 -fenilazetidin-2-ona (0,080g, 0,11 mmol), [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato dedimetila bruto (0,054 g de total, 0,030 g calculado, 0,096 mmol) e 2 M de car-bonato de potássio aquoso (0,12 mL, 0,24 mmol) foram misturados em me-tanol (1,0 mL) e tolueno (3,0 mL). A solução foi desoxigenada borbulhandonitrogênio através de uma mistura durante 5 minutos ao mesmo tempo queagitando . Tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 g) foi adicionado e a reaçãofoi aquecida durante 3 horas a 70 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Areação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila,lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentradapor evaporação rotatória sob pressão reduzida. O produto foi purificado porcromatografia sobre sílica-gel usando acetato de etila - hexano (gradiente:10% de acetato de etila a 80%) para fornecer (3'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-
1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato de dimetila como um xarope incolor(0,065 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,9-8,0 (m, 16H), 5,09 (d, J =2,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J =2,4 Hz, 3H), 3,76 (d, J =2,4Hz, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,06 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,36(s, 3H), 0,33 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,20 (s, 3H) ppm
(3'-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-4,-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato de dimetila (0,047 g, 0,058 mmol) foi agitado em temperaturaambiente em metanol seco (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Fluore-to de potássio (0,02 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A solução foi despe-jada em acetato de etila e lavada sucessivamente com água (2x), e salmou-ra. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solventefoi removido por evaporação rotatória sob pressão reduzida. (4'-{(2S,3/?)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-
2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfonato de dimetila foi obtido como um vidro inco-Ior (0,041 g, 100%) foi usado diretamente na reação seguinte sem outra puri-ficação; MS [M-H]+688.
Uma solução de (4'-{(2S,3F?)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(ciimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfonatode dimetila (0,041 g, 0,059 mmol) em diclorometano seco (5 mL) sob nitro-gênio foi resfriada em gelo e bromotrimetilsilano (0,030 mL, 0,30 mmol) foigotejado durante 5 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 3 horas, em seguida metanol (1 mL) foi adicionado e a reaçãofoi dividida entre água e acetato de etila. A solução orgânica foi lavada su-cessivamente com água (2x) e salmoura. A solução orgânica foi secada so-bre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotató-ria sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa(coluna Polaris C18-A 10W 250 χ 21,2 mm, 30% a 59% de ácido trifluoroacé-tico de acetonitrilo-0,1% em água) para fornecer ácido (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfônico como um pó branco (0,014 g, 44%); 1H RMN (300 MHz, CD3OD)δ 8,0 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15H), 5,17 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,63 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M-H]+ 546,[2M-H]+ 1093.
Etapa 7. Preparação de (3'-(rterc-butil(dimetil)silil1oxi)-4'-{(2S.3R)-3-[(3S)-3-{íterc-butil(dimetil)silinoxi)-3-(4-fluorofenil)propil1-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila (J1)
<formula>formula see original document page 50</formula>
(3R,4S)-4-(4-bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1 -fenilazetidin-2-ona (5,10 g,7,30 mmols), [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato dedimetila (2,40 g, 7,70 mmols) e 2 M de carbonato de potássio aquoso (6,5mL, 13 mmols) foram misturados em metanol (30 ml_) e tolueno (90 ml_). Asolução foi desoxigenada borbulhando nitrogênio através de uma misturadurante 45 minutos ao mesmo tempo que agitando. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,38 g, 0,33 mmol) foi adicionado e a reação foiaquecida durante 6 horas a 75 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A rea-ção foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila,lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentradapor evaporação rotatória sob pressão reduzida para fornecer (3'-{[íerc-butilídimetilJsililloxiJ^^líaS.S^-S-tíSSJ-S-ttferc-butilídimetilJsililloxiJ-a-í^fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetilabruta.
Etapa 8. Preparação de (4'-((2S.3fí)-3-r(3S)-3-(fterc-butil(dimetil)silil1oxi)-3-(4-fluorofeninpropil1-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfonatode dimetila (J2)
<formula>formula see original document page 51</formula>
(3l-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-4,-{(2S,3/?)-3-[(3S)-3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila bruto foi agitado em temperatura ambiente em meta-nol seco (20 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio. Fluoreto de potássio(0,84 g, 14,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante1 hora em temperatura ambiente. A solução foi despejada em acetato deetila e lavada sucessivamente com água (3x), e salmoura. A solução orgâni-ca foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido porevaporação rotatória sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cro-matografia sobre sílica-gel usando acetato de etila - hexano (gradiente: 40%de acetato de etila a 100%) para fornecer dimetila (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfonato (3,10 g, 62% de produção especialmente paraduas etapas) como uma espuma branca; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) D9,36(br s, 1H), 7,86 (dd, J = 13,1, 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 2H),7,20-7,40 (m, 7H), 6,92-7,06 (m, 5H), 5,12 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,68 (dd, J =5,9, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 11,4 Hz, 3H), 3,73 (d, J= 11,3 Hzl 3Η), 3,07-3,15 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,28 (s, 3H), -0,15 (s, 3H) ppmEtapa 9. Preparação de ácido (4'-{(2S,3R)-3-\(3S)-3-(4-i\uoroteri\\)-3-hidroxipropil1-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfônico (4-BPA)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfonatode dimetila (0,26 g, 0,38 mmol) em diclorometano seco (5 mL) sob nitrogêniofoi resfriada em gelo e bromotrimetilsilano (0,30 mL, 2,27 mmols) foi adicio-nado em gotas durante 3 minutos. A mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora, em seguida metanol (1 mL) foi adicionadoe a reação foi dividida entre água e acetato de etila. A solução orgânica foilavada sucessivamente com água (3x) e salmoura. A solução orgânica foisecada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido por evapo-ração rotatória sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC defase reversa (uma coluna Polaris C18-A 10W 250 χ 21,2 mm, 30% a 59% deácido trifluoroacético de acetonitrilo-0,1% em água) para fornecer ácido (41-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfônico (0,117 g, 56% de produção) como um pó branco;1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,8 (dd, J = 8,0, 13,0 Hz, 1H), 7,68 (dd,J =3,2, 8,0 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 14H), 5,17 (d,J = 2,1 Hz, 1H), 4,60-4,66 (m,1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm.
Etapas alternadas de 7 a 9 para 4-BPA. (Mostradas no Esquema 5)Etapa Alt-7. Preparação de (3fí.4S)-4-(4-bromo-2-rbenzilóxi1fenil)-3-f(3S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinoxi)-3-(4-fluorofenil)propil1-1 -fenilazetidin-2-ona (11)
<formula>formula see original document page 52</formula>
(3/?,4S)-4-(4-bromo-2-[benzilóxi]fenil)-3-[(3S)-3-[hidróxi]-3-(4-fluorofenil)propil]-1 -fenilazetidin-2-ona (70,0 g, 124,9 mmols) foi dissolvidaem dimetilformamida (90 ml_) e cloreto de terc-butil(dimetil)silila (22,2 g,147,4 mmols) e imidazol (10,6 g, 156,1 mmols) foram adicionados em su-cessão em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solu-ção foi aquecida a 50° C durante 19 horas, em seguida resfriada para tem-peratura ambiente e diluída com acetato de etila - hexano e misturada comágua. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com á-gua, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e o sol-vente foi removido por evaporação rotatória sob pressão reduzida para for-necer uma espuma branca. O produto bruto foi purificado por meio de filtra-ção de almofada através de sílica-gel e eluído com acetato de etila - hexanopara fornecer (3fí,4S)-4-(4-bromo-2-[benzilóxi]fenil)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona (83,4 g, 99%de produção) como uma espuma branca; 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,00-7,50 (m, 16H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,06 (d, J =11,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 5,4, 5,1 Hz, 1H), 2,99 (dtJ= 7,1, 2,3 Hz, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,04 (s, 3H)ppm.
Etapa Alt-8. Preparação de (3'-rbenzilóxn-4'-((2S.3ffl-3-f(3S)-3-(fterc-butil(dimetil)silinoxi)-3-(4-fluorofenil)propil1-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)bifenil-4-il)fostonato de dimetila (I2)
<formula>formula see original document page 52</formula>
(3fí,4S)-4-(4-bromo-2-[benzilóxi]fenil)-3-[(3S)-3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona (60,0 g, 88,9mmols), [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato de dime-tila (34,0 g, 108,9 mmols) e 2 M de carbonato de potássio aquoso (92 mL,184 mmols) foram misturados em metanol (150 mL) e tolueno (450 mL). Asolução foi desoxigenada borbulhando nitrogênio através de uma misturadurante 1 hora enquanto agitava. Tetracis(tritenilfosfina)paládio(0) (5,0 g, 4,3mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida durante 4,5 horas a 75 0C sobuma atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada para temperatura ambi-ente e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água eas fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila. As fa-ses orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação rotatória sobpressão reduzida. O resíduo foi absorvido em uma almofada espessa desílica-gel e o produto foi eluído usando um gradiente de acetato/hexano deetila (1:9, 1:3, 1:1, 3:1) para fornecer (3'-[benzilóxi]-4'-{(2S,3fl)-3-[(3S)-3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila (61,8 g, 89% de produção) como uma es-puma castanha; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (dd, J = 13,1, 8,5 Hz, 2H),7,60 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 2H), 7,00-7,45 (m, 16H), 6,90 t,J = 8,8 Hz, 1H),5,24 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 5,17 (d, J= 11,2 Hz1 1H), 5,10 (d, J= 2,3 Hz1 1H),4,55 (dd, J= 5,6, 5,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,07 (dt, J= 7,0, 2,4Hz, TH), 1,75-1,92 (m, 4H), 0,83 (s, 9H), -0,03 (s, 3H), -0,19 (s, 3H) ppm.
Etapa Alt-9. Preparação de (3'-rhidróxi1-4'-l(2S.3fí)-3-r(3S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinoxi)-3-(4-fluorofenil)propin-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)bifenil-4-iPfosfonato de dimetila (13)
<formula>formula see original document page 54</formula>
(3'-[benzilóxi]-4,-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila(55,4 g, 70,1 mmols) foi dissolvido em etanol/200 proof (100 mL) em um va-so de pressão em temperatura ambiente. Uma suspensão de 10% de palá-25 dio em carbono, (12,0 g, conteúdo de água: 52,76%) foi adicionada e hidro-gênio foi borbulhado através da solução durante 5 min. O vaso foi selado ealternativamente pressurizado com gás de hidrogênio (8,43 kg/m2 (12 psi)) eevacuado (3x). Uma pressão de gás de hidrogênio de 8,43 kg/m2 (12 psi) foimantida durante a noite enquanto a mistura de reação foi rapidamente agita-da. A mistura foi filtrada através de Celite® e o solvente foi removido por e-vaporação rotatória sob pressão reduzida ao deixar (3'-[hidróxi]-4'-{(2S,3f?)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila (47,8 g, 99% de produção)como uma espuma branca; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,36 (br s, 1H), 7,86(dd, J = 13,1, 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 7H),6,92-7,06 (m, 5H), 5,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 1H),3,83 (d, J= 11,4 Hz, 3H), 3,73 (d, J= 11,3 Hz, 3H), 3,07-3,15 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,28 (s, 3H),-0,15 (s, 3H) ppm.
Etapa Alt-10. Preparação de ácido (4'-f(2S,3fl)-3-r(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropin-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfõnico (4-BPA)
<formula>formula see original document page 55</formula>
(3,-[hidróxi]-4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfonato de dimetila(8,95 g, 13,0 mmols) em diclorometano seco (60 mL) sob nitrogênio foi res-friado em gelo e bromotrimetilsilano (10,0 mL, 75,8 mmol) foi adicionado emgotas durante 3 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora, e concentrada até secura por evaporação rotatória sobpressão reduzida ao deixar uma espuma branca (11,8 g). Este resíduo foirapidamente agitado em acetato de etila (100 mL) e água (20 mL) durante 20min, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água(4x) e concentrada até secura por evaporação rotatória para fornecer umaespuma branca (8,7 g). A porção de 2,5 g desta espuma foi purificada porHPLC de fase reversa (modo de compressão Dynamax, coluna Polaris 10C18-A 10W 250 χ 41,4 mm, funcionamento de gradiente de 35% a 60% me-tanol-água) para fornecer ácido (4'-{(2S,3fl)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfônico (1,45 g,que apresentaria 5,04 g se o material inteiro fosse purificado, 71% de produ-ção) como um pò branco; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,8 (dd, J = 8,0,13,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J =3,2, 8,0 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 14H), 5,17 (d, J= 2,1Hz, 1H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm.
Rotina de síntese alternativa para 4-BPA (Mostrada no Esquema 7).
Etapa 7-1. Preparação de ácido (3'-(benzilóxi)-4'-f(2S.3fl)-3-f(3S)-3-(4-flourofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1fenilazetidin-2-il}bifenil-4il)fosfonico (Hi).
<formula>formula see original document page 56</formula>
Um frasco de três gargalos de 500 ml_ foi carregado com(3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (30,0 g, 53,5 mmols), ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfônico (16,0 g, 56,3 mmols) e des-gaseficado etanol/200 proof (54 mL, 1,0 Μ). A mistura foi aquecida para45°C para produzir uma suspensão de livre escoamento. Fosfonato de po-tássio (34,1 g, 160,6 mmols) foi dissolvido em água desgaseficada (36 mL,4,5 M) com aquecimento e adicionado ao frasco de reação. Dicloreto def/-a/7s-bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (1,88 g, 2,68 mmols) foi adicionado comouma suspensão em etanol/200 proof (2x9 mL) e a mistura foi agitada a45°C durante desgasificação com gás de nitrogênio borbulhada diretamenteem uma solução durante 10 min para deslocar oxigênio. A solução tornou-seuma cor de ferrugem após 10 min ao alcançar 72 0C e a mistura foi aquecidapara 80 0C que tornou a solução homogênea e marrom escura. A reação foiagitada durante 2 horas a 80 °C, resfriada para 35 °C, extinta com 2,5 N deácido clorídrico aquoso (300 mL) e acetato de etila (150 mL), filtrada atravésde Celite®, e lavada com acetato de etila (150 mL). A mistura foi agitada, ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 0,05 N deácido clorídrico aquoso (300 mL). As camadas aquosas foram novamenteextraídas seqüencialmente com acetato de etila (300 mL) e as camadas or-gânicas marrom-escuras transparentes foram combinadas e parcialmenteconcentradas a 300 mL para reduzir o volume de solvente porém tambémremove ácido clorídrico residual. Dicicloexilamina (11,4 mL, 57,2 mmols) foiadicionada a solução de acetato de etila para precipitar o sal de fosfonato. Amistura foi agitada vigorosamente enquanto aquecia para 60 0C durante 30minutos, filtrada quente e a massa filtrada foi lavada com acetato de etilaquente (2 χ 100 mL). Ar e vácuo seco para fornecer sal de dicicloexilamôniade ácdo (3,-(benzilóxi)-4'-{(2S,3F?)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfônico (H1-DCHA) (39,7 g, 91% de pro-dução) como um sólido claro de cor castanho acinzentado; HPLC Rr 6,9min; pureza de HPLC 90,9 A%; m.p. 235 0C (dec.); 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ 7,86 (dd ,J = 12,2, 8,1 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 2H),7,45-7,32 (m, 5H), 7,28-7,18 (m, 8H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,98 (t, J= 8,7 Hz,2H), 5,29 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 11,9 Hz1 1H), 5,16 (d, J =2,3 Hz,1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 4H), 1,91-1,82 (m,8H), 1,75-1,69 (Μ, 2H), 1,45-1,15 (m, 10H) ppm; LRMS [M-OH]+= 620,6.
Sal de dicicloexilamônia de ácido (3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfônico (39,5 g, 48,2 mmols) foi suspenso em metanol (30 mL), 1,0 N deácido clorídrico aquoso (300 mL) e acetato de etila (200 mL) foram adiciona-dos. A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 minutos, filtrada atravésde Celite®, e lavada com acetato de etila (100 mL). As camadas foram sepa-radas e a camada orgânica foi lavada com 0,05 N de ácido clorídrico aquoso(2 χ 200 mL). As camadas aquosas foram novamente extraídas seqüencial-mente com acetato de etila (150 mL) e as camadas orgânicas foram combi-nadas e concentradas. O material foi dissolvido em etanol/200 proof (120mL), tratado com carvão vegetal de descoloração (4,0 g) e Celite® (4,0 g),aquecendo para 50 cC durante 30 minutos, resfriado para temperatura ambi-ente, filtrado através de Celite®, lavado com etanol/200 proof (120 mL), econcentrado para fornecer ácido (3,-(benzilóxi)-4'-{(2S,3f?)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfônico (H1)(-35,0 g, >100% de produção devido ao solvente capturado) como uma es-puma verde amarelada escura pálida que é diretamente sem outra purifica-ção no hidrogenólise; HPLC Rr 6,7 min; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,85(dd, J= 12,7, 7.9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,1 Hz1 2H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,26-7,16 (m, 9H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,97 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 5,28 (d, J= 12,2 Hz,1H), 5,21 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H),3,18-3,12 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 4H) ppm.
Etapa 7-2. Preparação de ácido (4'-((2S,3/?)-3-f(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropin-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfônico (4-BPA)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Um frasco de pressão hidrogenação de 400-mL foi carregadocom ácido (3,-(benzilóxi)-4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfônico (H1) (9,2 g , 14,4 mmol) em e-tanol/200 proof (72 mL; 0,2 M). Paládio em carbono a 10% úmido (57,76 %de água por peso, 3.63 g, 1,44 mmol de Pd) foi adicionado como um sólido,o frasco foi pressurizado a 9,84 kg/m2 (14 psi) com gás de hidrogênio e pur-gado (10 ciclos) e a solução escura foi agitada vigorosamente a 9,84 kg/m2(14 psi). A reação foi completada após 30 horas, a pressão foi liberada e asolução foi purgada com gás de nitrogênio durante 15 min. A mistura foi fil-trada através de Celite® sob um cobertor de gás de nitrogênio, lavada cometanol/200 proof quente (60 °C) (100 mL), e concentrada a vácuo para for-necer ácido (4'-{(2S,3fí)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfônico (4-BPA) (7,1 g, 90% de pro-dução) como uma espuma dura não totalmente branca; HPLC Rr 5,0 minu-tos; pureza de HPLC 94,3 A%.
Síntese de Outros Intermediários
Preparação de (3fí,4S)-3-[(3S)-3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 -fenilazetidin-2-ona.
(3/?,4S)-4-(4-bromo-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3S)-3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1 -fenilazetidin-2-ona (0,42 g,0,60 mmol) foi dissolvido em dioxano (15 mL) em um tubo selado.Bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,66 mmol), acetato de potássio (0,18g, 1,83mmol), e adução de diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (14,6 mg, 0,018 mmol) foram adiciona-dos e a reação foi desgaseficada com argônio e aquecida para 85 0C duran-te 24 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com50 mL de 1:1 de acetato de etila - hexano, lavada com 100 mL de 0,1 N deácido clorídrico e 2 χ 100 mL de salmoura. As camadas orgânicas foram co-letadas, parcialmente concentradas para a metade do volume, filtradas atra-vés de 10 g de sílica-gel, lavadas com 50 mL de acetato de etila e concen-tradas a vácuo para fornecer (3fí,4S)-3-[(3S)-3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[fe/-c-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-fenilazetidin-2-ona; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ7,35-7,18 (m, 9H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 2,3Hz, 1H), 4,63 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dt, J= 7,4, 2,3 Hz, 1H), 1,96-1,79 (m,4H), 1,31 (br s, 12H), 1,05 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,35 (s, 3H), 0,32 (s, 3H),0,00 (s, 3H), -0,20 (s, 3H) ppm.Preparação de í4-(4.4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)fenill fosfonatode dietila.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O reagente Grignard derivado da reação de magnésio e para-dibromobenzeno é aquecido com clorofosfato de dietila de acordo com oprocedimento de Edder e outro, [Org. Lett. 2003, 5, 1879-1882] para fornecer4-bromofenilfosfonato de dietila. A conversão de 4-bromofenilfosfonato dedietila ao éster de boronato de picanol correspondente é efetuada reagindocom b/s(pinicolato)diboro sob a influência de catalisador de paládio, essenci-almente de acordo com o procedimento de Ishiyama e outro, [J. Org. Chem.1995, 60, 7508-7510]. (Para referências adicionais no acoplamento cruzadocristalizado, vide: A. Furstner, G. Seidel Org. Lett. 2002, 4, 541-543 e T. Ishi-yama, M. Murata, T. Ahiko, N. Miyaura Org. Synth. 2000, 77, 176-185).Síntese de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1fosfonato dedimetila (mostrado no Esquema 3b).
Etapa 3b-1. Preparação de 4-bromo-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-iDbenzeno (G1)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Acido borônico de 4-bromofenila (52,6 g, 262 mmols) foi sus-penso em acetonitrilo (100 mL) em temperatura ambiente. Pinacol (29,5 g,250 mmols) foi adicionado e a solução foi agitada durante 3 horas em tem-peratura ambiente. O solvente foi removido por evaporação rotatória sobpressão reduzida e em seguida sob alto vácuo para fornecer 4-bromo-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno (74,3 g, 105% de produ-ção) como um sólido esbranquiçado que foi usado diretamente na reaçãoseguinte; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,50 (d, J =8,3 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H) ppm.
Etapa 3b-2. Preparação de dimetilf4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il) fenillfosfonato (G2)
<formula>formula see original document page 61</formula>
4-bromo-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno bruto(74,3 g bruto, 0,25 mol de teoria) foi dissolvido em tolueno (300 mL, 0,82 M).
A uma solução foi adicionado fosfeto de trimetila (94,0 mL, 0,797 mol) pormeio de funil e a reação foi aquecida para 105 °C. Uma solução de 1,1'-azobis(cicloexanocarbonitrlo) (9,8 g, 0,04 mol) e tris(trimetilsilil)silano (97,2mL, 0,315 mol) em tolueno (200 mL) foi adicionada ao frasco em gotas du-rante 4,5 horas em uma taxa de 1 mL/minuto. Tolueno foi removido por des-tilação a vácuo, hexano (200 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguida em um banhode água gelada durante 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado com hexanofrio (150 mL), ar seco, em seguida secado a vácuo a peso constante parafornecer dimetil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato(46,0 g, 56% de produção) como um sólido cristalino de cor creme claro; mp84,2 + 0,8 °C; Rf 0,29 (2:1 acetato de etila - hexano); pureza de RMN >99A%; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,89 (dd, J= 8,2, 4,6 Hz, 2H), 7,81 (dd, J =13,2, 8,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,34 (s, 12 H) ppm; MS [M+H]312, [2M+H] 625.Preparação de dimetila í3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-iDfenillfosfonato
<formula>formula see original document page 62</formula>
3-clorofenol (0,50 g, 3,89 mmols) foi agitado em temperaturaambiente em diclorometano seco (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio.
Feniltrifluorometanossulfonimida (1,80 g, 5,0 mmols), trietilamina (0,90 mL,6,4 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,8 mmol) foram adicionadosem sucessão e a mistura de reação foi agitada 2 horas em temperatura am-biente. A solução foi despejada em 0,5 N de ácido clorídrico (20 mL) e extra-ída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente comágua, 10% de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A solução orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido por eva-poração rotatória sob pressão reduzida. Trifluorometanossufonato de 3-clorofenila puro foi obtido como um óleo incolor (0,92 g, 91%) por cromato-grafia sobre sílica-gel usando acetato de etila - hexano (gradiente: 5% a 50%de acetato de etila - hexano); 1H RMN (300 MHz, GDCI3) δ 7,16-7.50 (m) PPm-
Esta reação foi realizada usando um instrumento de microondasPersonalChemistry® estabelecido em absorvência normal, tempo mantidofixo e 30 segundos de pré-agitação. Um frasconete de reação de 10 mL foicarregado com trifluorometanossulfonato de 3-clorofenila (0,60 g, 2,30mmols), fosfeto de dimetila (0,42 mL, 4,58 mmols) e trietilamina (0,64 mL,4,59 mmols) em tolueno (4 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solu-ção agitada durante 5 min, o tetracis(trifenílfosfina)paládio(0) (0,1 g) foi adi-cionado, a solução foi revestida com uma manta de nitrogênio e selada. Amistura de reação foi aquecida 11 min a 160 0C, em seguida resfriada paratemperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A solução amarela la-vada sucessivamente com água (3x) e salmoura. A solução orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido por evapora-ção rotatória sob pressão reduzida. (3-clorofenil)fosfonato de dimetila purofoi obtido como um óleo incolor (0,27 g, 57%) por cromatografia sobre sílica-gel usando acetato de etila - hexano (gradiente: 5% de acetato de etila a100%). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,77 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J= 13,0,7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dquint,, J =8,0, 1,1 Hz1 1H), 7,38-7,45 (m, 1H),3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ 221, [2M+H]+ 441.
Bis(dibenzilidineacetona)paládio(0) (0,10 g, 0,17 mmol) e trici-cloexilfosfina (0,12 g, 0,43 mmol) foram agitados 30 minutos em dioxano se-co (1,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. (3-clorofenil)fosfonato de dimetila (0,50 g, 2,26 mmols), bis(pinacolato)diboro(0,70 g, 0,27 mmol) e acetato de potássio (0,30 g, 0,30 mmol) foram mistu-rados em dioxano seco (3,0 mL) em temperatura ambiente sob uma atmos-fera de nitrogênio em um frasco separado. Uma porção da solução catalisa-dora de paládio (0,20 mL) foi injetada no frasco contendo o clorofosfonato eesta mistura foi aquecida a 80 °C. As porções de 0,2 mL adicionais da solu-ção catalisadora foram injetados na mistura de reação após 4 horas e 8 ho-ras a 80 °C, em seguida o aquecimento foi continuado durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o solvente foi remo-vido por evaporação rotatória sob pressão reduzida. Cromatografia sobresílica-gel usando acetato de etila - hexano (gradiente: 0% de acetato de etilaa 80%) [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato de dimeti-la como um óleo incolor (0,41 g). 1H RMN mostrou uma mistura de 60:40 deproduto mais material de partida recuperado. Esta mistura foi usada como éna reação seguinte sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,22(d, J= 13,2 Hz, 1 Η), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,88 (ddt, J = 13,0,7,5, 1,4 Hz, 1H),7,43 - 7,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ 312, [2M+H]+ 625.
Síntese de [4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feninfosfonato dedimetila (G2) (Mostrada no Esquema 3a)
<formula>formula see original document page 63</formula>Etapa 3a-1. Preparação de trifluorometanossulfonato de 4-clorofenila (K1)
<formula>formula see original document page 64</formula>
4-clorofenol (3,00 g, 23,3 mmols) foi agitado em temperaturaambiente em diclorometano seco (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio.N-Fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (10,00 g, 28,0 mmols), trietilamina(5,1 mL, 36,5 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,8 mmol) foram adi-cionados em sucessão e a mistura de reação foi agitada 3 horas em tempe-ratura ambiente. A solução foi despejada em 0,5 N de ácido clorídrico aquo-so (100 mL) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada su-cessivamente com água, 10% de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura.
A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foiremovido por evaporação rotatória sob pressão reduzida. Trifluorometanos-sulfonato de 4-clorofenila puro (5,65 g, 93% de produção) foi obtido comoum óleo incolor por cromatografia sobre sílica-gel usando acetato de etila -hexano (gradiente: 5% a 50% de acetato de etila - hexano); 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,43 (d, ^= 9,1 Hz1 2H), 7,23 (d, J= 9,1 Hz, 2H), ppm.
Etapa 3a-2. Preparação de dimetila (4-clorofenil)fosfonato (K2)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um frasco de reação contendo trifluorometanossulfonato de 4-clorofenila (1,50 g, 5,76 mmols), fosfeto de dimetila (0,90 mL, 9,81 mmols) etrietilamina (1,60 mL, 11,4 mmols) em tolueno (25 mL) foi desgaseficado bor-bulhando nitrogênio através da solução agitada durante 10 minutos. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,1 g) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida em refluxo durante 6 horas, resfriada para temperatura ambiente ediluída com acetato de etila. A solução amarela foi lavada sucessivamentecom água (2x) e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato desódio, filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória sob pressãoreduzida. (4-clorofenil)fosfonato de dimetila puro (1,01 g, 79% de produção)foi obtido como um óleo incolor por cromatografia sobre sílica-gel usandoacetato de etila - hexano (gradiente: 5% de acetato de etila a 100%); 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 (dd, J = 13,0, 8,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 13,0,8,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ 221, [2M+H]+ 441.
Etapa 3a-3. Preparação de r4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-iPfenillfosfonato de dimetila (G2)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esta reação foi realizada usando um instrumento de mi-croondas PersonalChemistry® estabelecido em absorvência normal, tempomantido fixo e 30 segundos de pré-agitação. Um frasconete de reação foicarregado com bis(dibenzilidineacetona)paládio(0) (0,13 g, 0,23 mmol) e tri-cicloexilfosfina (0,16 g, 0,57 mmol) em dioxano seco (1,0 mL) e a mistura foiagitada 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambi-ente. (4-clorofenil)fosfonato (0,50 g, 2,26 mmols), bis(pinacolato)diboro dedimetila (0,60 g, 2,36 mmols) e acetato de potássio (0,25 g, 2,54 mmols) fo-ram misturados em dioxano seco (5,0 mL) em temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio em um frasconete de reação de microondas de10 mL e nitrogênio foi borbulhado através da solução agitada durante 10 mi-nutos. A solução catalisadora de paládio foi adicionada e o frasconete foiselado. O frasconete foi aquecido a 160 0C durante 20 min no instrumentode microondas usando as condições listadas acima. A mistura de reação foifiltrada através de Celite® e o solvente foi removido por evaporação rotatóriasob pressão reduzida. Cromatografia sobre sílica-gel usando acetato de etila- hexano (gradiente: 0% de acetato de etila a 80%) fornece [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato de dimetila (0,34 g, 48% deprodução) como um óleo incolor; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,92-7,88 (m,2H), 7,82-7,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,35 (s, 12 H) ppm; MS[M+H]+ 312, [2M+H]+ 625.Etapa 3b-3. Preparação de ácido [4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iDfeninfosfônico (G3) (Mostrado no Esquema 3b)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de dimetil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato (6,0 g, 19,2 mmols) em diclorometano (40 mL) foi resfriadain gelo. Bromotrimetilsilano (6,3 mL, 47,8 mmols) foi adicionado em gotasdurante 2 min e agitado durante 2 horas a 0 °C. Água (1,0 mL, 55,6 mmols)foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 hora em temperatura ambi-ente. A camada orgânica foi decantada e o solvente foi removido por evapo-ração rotatória sob pressão reduzida. O produto bruto foi cristalizado de 1:3de acetato de etila - hexano para fornecer ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfônico (4,93 g, 90% de produção) como um sólidobranco; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,86 (m, 4H), 1,34 (s, 12H) ppm.
Síntese alternada dé G3:
Éster de pinacol G1 (210,Og, 0,742 mol) foi dissolvido em cloro-benzeno (500 mL, 1,48 M) fosfeto de trimetila (270,7 mL, 2,23 mois) foi adi-cionado por meio de funil e a reação foi aquecida para 110 °C. Uma soluçãode carbonitrilo de 1,1'-azobis-cicloexano (19,9 g, 0,082 mol) e hidreto de tri-n-butilestanho (235,7 mL, 0,85 mol) em clorobenzeno (250 mL) foi adiciona-da ao frasco em gotas durante 4,5 horas. A mistura foi agitada durante 1,5hora a 110 0C em seguida resfriada para temperatura ambiente. Fluoreto depotássio (172,4g, 2,97 mois) e água (53,42 ml, 2,97 mois) foram adicionadose a reação foi durante 18 horas em temperatura ambiente. Sulfato de sódio(50 g) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Ce-lite® e sulfato de sódio, foi lavado com diclorometano (2 χ 750 ml) e concen-trado a vácuo para obter o fosfonato de dimetila, G2, como um sólido amarelo.
Um frasco de 3 L foi carregado com G2 (0,742 mol teoria) e di-clorometano anidroso (740 ml, 1,0 M) e seguido por adição de bromotrimetil-silano (225,2 ml, 1,71 mol) por meio de um funil adicional. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida água (53,2 ml,3,34 mois) foi adicionada e a mistura foi agitada durante mais uma hora.
Uma mistura foi concentrada para fornecer o ácido fosfônico bruto, G3, comosólido de cor amarela. O produto bruto foi cristalizado em 750 ml de éter demetila de terc-butila a 60 0C e resfriada para temperatura ambiente durante anoite. A suspensão foi agitada em um banho de água gelada durante 2 horase filtrada para fornecer ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)feηil]fosfônico puro (132,5 g, 63,1 % de produção). O líquido-mãe foi con-centrado, em seguida recristalizado em acetonitrilo (750 ml) a 60 0C e resfri-ado para temperatura ambiente e filtrado para fornecer 39,7 g de ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfônico puro, G3 (18,9 % deprodução, produção total 172,2 g 82 %).

Claims (43)

1. Processo para preparar um composto de estrutura <formula>formula see original document page 68</formula> na qualR1 e R2 são escolhidos de H1 halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, um éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter debenzila e um éter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eQ é um auxiliar quiral escolhido de enantiômeros simples de tri-fenila glicol e cíclica e porções contendo-nitrogênio ramificadas possuindopelo menos um centro quiralo referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparar umcomposto de estrutura<formula>formula see original document page 69</formula> na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eR6 é fenila ou benzila;o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com- <formula>formula see original document page 69</formula>preende reagir um composto de formula ProtB-ο — COm umcomposto de fórmula <formula>formula see original document page 69</formula>
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que compreende reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>na qualProtB1-O- é um grupo de proteção para um álcool benzílico esco-lhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetraidrofuranila,éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter de silila e um éster,com um ácido Lewis e um composto de fórmula x
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que compreende as etapas seqüenciais de<formula>formula see original document page 70</formula>a. reagindo um composto de fórmula ho~com um trialquilalosilano na presença de uma base, seguida porb. um ácido Lewis, seguido por<formula>formula see original document page 70</formula>c. um composto de fórmula x
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizadopelo fato de queR1 e R2 são escolhidos de H e halogênio; eProtA-O- é escolhido de éter de metoximetila, éter de alila, éterde f-butila, éter de benzila, éter de trimetilsilila, éter de f-butildimetilsilila eéter de t-butildifenilsilila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o referido ácido Lewis é um haleto de um metal de Grupo 3, 4, 13 ou 14.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado peloreferido ácido Lewis é tetracloreto de titânio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de queR1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo; eProtA-O- é éter de benzila.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelocompreende<formula>formula see original document page 71</formula>a. reagir um composto de formulatilclorossilano na presença de uma amina terciária para fornecer um álcoolde benzila protegido por silila; eb. reagir referido álcool de benzila protegido por silila com tetra-<formula>formula see original document page 71</formulacloreto de titânio e uma imina de fórmula para fornecer um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>
10. Processo para preparar um composto de estrutura<formula>formula see original document page 72</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H1 halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila;co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster;referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compre-ende ciclizar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>e quando ProtB-O é OH, clivando ProtB1-O-,em queR6 é fenila ou benzila; eProtB1-O- é um grupo de proteção para um álcool benzílico esco-Ihido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetraidrofuranila,éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter de silila e um és-ter.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>com Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íon de fluoreto.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a referida fonte de íon de fluoreto é fluoreto de tetrabutila-mônio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de queR1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo;ProtA é benzila; eProtB' é silila.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que ProtB' é escolhido de trimetilsilila de t-butildimetilsilila.
15. Processo para preparar um 4-(bifenilil)ilazetidinona de fórmuIa<formula>formula see original document page 73</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;ProtA1-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido deum éter de oximetila, um éter de alquila terciário, um éter de benzila e uméter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eProtD-O- é HO- ou um grupo de proteção para um ácido fosfôni-co escolhido de um éster de alquila, um éster de fenila e um éster de benzila;referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compre-ende reagir um 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>na qualX é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;com um componente de fenila de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>na qualR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrCe)alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 a 6 membros.
16. Processo para preparar uma 4-(bifenilil)azetidinona de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H1 halogênio, -OH1 e metóxi;ProtA1-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido deum éter de oximetila, um éter de alquila terciário, um éter de benzila e uméter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eProtD-O- é HO- ou um grupo de proteção para um ácido fosfôni-co escolhido de um éster de alquila, um éster de fenila e um éster de benzila;referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compre-ende reagir um 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>na qualR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6)alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 a 6 membros;com um componente de fenila de fórmula<formula>formula see original document page 76</formula>na qualX é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri-zado pelo fato de que referida reação de um 4-fenilazetidin-2-ona com umcomponente de fenila é realizado com um fosfina, um sal de paládio e umabase.
18. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 76</formula>na qualProtA1-O- é escolhido de éter de metoximetila, éter de í-butila,éter de silila, e éter de benzila; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter de silila;com<formula>formula see original document page 76</formula>na presença de uma fosfina, um sal de paládio e uma base.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 77</formula>na qualProtA1-O- é escolhido de éter de metoximetila, éter de í-butila,éter de silila, e éter de benzila; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter de silila;com <formula>formula see original document page 77</formula>O na presença de uma fosfina, um sal de paládio euma base.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-17 a 19, caracterizado pelo fato de que a referida fosfina e sal de paládio édicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio e e referida base é uma solução aquo-sa de um hidróxido metal de álcali ou carbonato.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesa 20, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é flúor.
22. Processo para preparar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 77</formula>caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma azetidinona de fór-mula<formula>formula see original document page 78</formula>com um dioxaborol de fórmula<formula>formula see original document page 78</formula>e desproteção,na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA1-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido deum éter de oximetila, um éter de alquila terciário, um éter de benzila e uméter de silila;ProtB-O- é -OH ou éter de silila; eProtD-O- é OH1-OCH3 ou -OCH2CH3.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, para preparar<formula>formula see original document page 78</formula>caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma azetidinona de fór-mula<formula>formula see original document page 79</formula>em que ProtA1 é benzila ou í-butildimetilsilila, com um dioxaborol de fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>e desproteção.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que referida azetidinona é reagida com referido dioxaboral napresença de uma fosfina, um sal de paládio e um carbonato de metal de álcali;ProtA' é benzila e referida desproteção é efetuada por hidroge-nólise com gás de hidrogênio e paládio em carbono; eProtD éH.
25. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que a referida azetidinona é obtida ciclizando um β-aminoaciloxazolinona de fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>na qualR6 é fenila ou benzila.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que a referida β-aminoaciloxazolinona é obtida<formula>formula see original document page 80</formula>reagindo um composto de formula ProtB-ο — com um com-<formula>formula see original document page 80</formula>na qualR1 é escolhido de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila; eProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila,referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende reagir<formula>formula see original document page 80</formula>um fenol de fórmula x com uma fonte de formaldeído seguida porformação de base Schiff reagindo com uma anilina de fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>seguida por proteção com ProtA.
27.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que ProtA é benzila, X é bromo e R1 é hidrogênio.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 81</formula>na qualR1 é escolhido de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila; eProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila, com a condição de que quando ProtA- é benzila, R1 é H eX é Br, o composto é sólido e maior do que 95% de pureza.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que R1 é H ou flúor; X é bromo; eProtA-O- é um éter de benzila ou éter de silila.
31. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, um éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter debenzila e um éter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eQ é um auxiliar quiral ligado em nitrogênio, referido auxiliar quiralescolhido de enantiômeros simples de cíclicos e componentes contendo-nitrogênio ramificados possuindo pelo menos um centro quiral.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>na qual R6 é fenila ou benzila.
33. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanos-sulfonila e trifluorometanossulfonila;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula
35. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula<formula>formula see original document page 83</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;ProtA1-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido deum éter de oximetila, um éter de alquila terciário, um éter de benzila e uméter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrCe)alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 a 6 membros;
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>
37. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>na qualR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;ProtA-O- é um grupo de proteção para um fenol escolhido de uméter de oximetila, éter de alila, um éter de alquila terciário, um éter de benzilae um éter de silila;ProtB-O- é HO- ou um grupo de proteção para um álcool benzíli-co escolhido de um éter de oximetila, um éter de tetraidropiranila ou tetrai-drofuranila, éter de metoxicicloexila, um éter de metoxibenzila, um éter desilila e um éster; eProtD-O- é HO- ou um grupo de proteção para um ácido fosfôni-co escolhido de um éster de alquila, um éster de fenila e um éster de benzila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que é escolhido de<formula>formula see original document page 85</formula>e sais e solventes destes.
39. Sal, caracterizado pelo fato de que é de dicicloexilamônio deácido (3,-(benzilóxi)-4'-{(2S,3f?)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)fosfônico como definido na reivindicação 38.
40. Processo para preparar ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfônico<formula>formula see original document page 85</formula>caracterizado pelo fato de que compreende(1) reagir 4-bromo-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno com trimetilfosfina na presença de uma quantidade catalística deum iniciador radical seguido por redução para fornecer dimetil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato;(2) hidrolizando dimetil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato por tratamento com bromotrimetilsilano seguido por água; e(3) isolando ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfônico.
41. Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizadopelo fato de que o referido iniciador radical é 1,1'-azobis(cicloexanocarbonitrilo) e referida redução é efetuada por tratamentocom hidreto de tributiltina ou tris(trimetilsilil)silano.
42. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que é como um sólido cristalino de pureza diastereomérica mai-or do que 99%, fusão acima de 113°C.
43. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que o composto é obtido por um processo de cristalização deálcool de isopropila/água.
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