CN102285932B - 一种依替米贝中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依替米贝中间体的制备方法，包括：(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸加入到有机溶剂A中，然后加入氯化试剂进行环合反应，反应完全后处理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮；(2)将6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，反应完成后处理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。本发明采用廉价易得的氯化亚砜，草酰氯和三乙胺等原料，成本低，收率高，且整个制备方法简单，易于实施，便于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体制备技术领域，具体是涉及一种依替米贝中间体的制备方法。
背景技术
依替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，依替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，依替米贝对阿兹海默氏症的治疗作用正在临床试验中。
鉴于依替米贝的较好疗效以及良好的市场反映，关于该药物的合成研究报道较多，其中最可行也是研究的比较多的Schering-Plough制药公司在专利文献WO0034240中公开的路线如下式所示：
在上述路线中使用了依替米贝中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，另外，还有多篇专利文献也报道了在合成依替米贝时也使用了该中间体(WO2007119106、WO2007120824和WO2008106900等)。
关于(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成文献报道不多，大部分是按照专利文献WO0034240中公开的方法制备的，即先将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸和特戊酰氯缩合成混酐，再在DMAP(N，N’-二甲氨基吡啶)和DMF催化下和Evans辅基((S)-4-苯基-2-噁唑烷酮)进行取代反应得到目标化合物。该工艺路线虽然收率比较高(文献报道达92％)，但需要使用比较复杂的试剂比如特戊酰氯和DMAP，使得该工艺路线的成本比较高。
另外就是专利文献WO2010071358采用类似于肽的合成方法即将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸和Evans辅基在缩合剂DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)存在下缩合成目标化合物。
该路线虽然只需一步即可获得目标化合物，但需要使用昂贵的肽缩合剂DCC，另外使用该工艺的后处理也比较麻烦，这些都给工业化生产带来麻烦。
发明内容
本发明提供了一种依替米贝中间体的制备方法，该方法采用廉价易得的原料，制备成本低，收率高，同时操作简单，容易实现工业化。
一种依替米贝中间体的制备方法，包括：
(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸(式I所示)加入到有机溶剂A中，然后加入氯化试剂进行环合反应，环合反应完全后经后处理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮(式II所示)；
(2)将步骤(1)得到的6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，缩合反应完成后，经后处理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式III所示)。
上述反应的反应过程如下式所示：
步骤(1)中，所述的有机溶剂A可选用常见的非质子性溶剂，综合考虑的原料的成本和来源，优选的有机溶剂A包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种混合溶剂；进一步优选的有机溶剂包括二氯甲烷或甲苯。该步骤中，所述的氯化试剂可选用常见的氯化试剂，例如最为常见的氯化试剂包括氯化亚砜或草酰氯。由于该步反应中一个产物为水分子，为保证反应顺利的朝正方向进行，需要减少或避免水蒸气进入到反应体系中，此时可采用氮气、氩气或其他惰性气体对反应体系进行保护。
步骤(1)中，为保证环合反应顺利进行，提高反应效率，所述的环合反应温度优选为30～90℃；进一步优选的环合反应温度为38～70℃，在该温度下6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮的产率较高，反应时间较短，反应成本更低。该步骤中，为保证4-(4-氟苯甲酰基)丁酸充分转化为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，同时控制制备成本，所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸与氯化试剂的投料摩尔比为1∶1.1～5；进一步优选的摩尔比为1∶1.3～2.5，在该投料摩尔比条件下，氯化试剂的用量较少，且4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的转化率较高。该步骤中，所述的后处理方法为直接将反应体系浓缩即可，不用进一步纯化可直接用于步骤(2)。
步骤(2)中，所述的有机溶剂B为常见的非质子性溶剂，综合考虑反应自身的特性，优选的有机溶剂B包括甲苯或二甲苯；进一步考虑成本以及实际实验结果，优选的有机溶剂B为甲苯。该步骤中，所述的有机碱包括三乙胺、三丙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；综合考虑生产成本，优选的有机碱为三乙胺。该步骤中，为防止原料被氧化，同样可采用在氮气、氩气或其他惰性气体的保护下进行。
步骤(2)中，为保证缩合反应顺利进行，所述的缩合反应温度为45℃～100℃；缩合反应温度过高容易产生副产物，且反应不易控制，温度过低反应时间过长，增加了反应成本，根据实验结果进一步优选的缩合反应温度为60℃～85℃，在该温度下，得到的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮纯度较高，且缩合反应速度较快。该步骤中，所述的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮及有机碱与步骤(1)中4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的投料摩尔比为0.8～1.2∶1～3∶1，进一步优选的投料摩尔比为0.9～1.1∶1.2～2∶1。该步骤中，所述的后处理方法为将反应体系浓缩，得到的浓缩液利用二氯甲烷溶解，然后再利用稀盐酸水溶液和稀NaHCO3水溶液分别进行酸洗和碱洗，最后有机相经干燥浓缩后得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮浓缩液，该浓缩液利用异丙醇重结晶最后得到白色固体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮最终产物。
本发明的有益效果体现在：本发明采用廉价易得的氯化亚砜，草酰氯和三乙胺等原料，成本低，收率高，且整个制备方法简单，易于实施，便于实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
在氮气保护和搅拌条件下，向50ml三口瓶中依次加入CH2Cl220ml和4-(4-氟苯甲酰基)丁酸4g(19mmol)，冷却体系至15℃，缓慢加入草酰氯4.4ml(47mmol)，搅拌30min后加热升温至39℃反应3h，TLC检测反应基本结束后浓缩至干，加入CH2Cl215ml继续浓缩至干得淡黄色液体3.5g，即为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，产物不需纯化直接用于下一步反应。该步骤中制备得到的6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮的结构检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.47-2.51(m，2H)，2.65-2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，5.73-5.74(t，J＝4.7Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.53-7.56(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ19.3，28.3，100.2，115.4，115.6，126.4，126.5，128.9，129.0，150.2，162.1，164.1，168.6；
MS(ESI)：m/z＝193.2(M+H+)
在氮气下保护下，向另一50ml三口瓶中依次加入甲苯15ml、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(3.4g，21mmol)和三乙胺5.3ml(38mmol)，搅拌条件下，将上面所得6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮液体用另一份10ml甲苯搅拌溶解后缓慢加入上述反应体系中，体系搅拌30min后升温至75℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后45℃真空浓缩至干，加入15ml二氯甲烷溶解后分别用15ml 1N HCl和15ml质量百分比浓度为5％NaHCO3的溶液洗涤，然后干燥浓缩后用30ml异丙醇重结晶析出白色固体，过滤后50℃干燥10h，得6.23g白色固体：(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率92.3％(以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的摩尔量计算)。
该实施例制备得到的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构检测数据为：
Mp：91.1～93.3℃(文献值：92～94℃)；
[α]25 D＝+50.2°(c＝0.15，CHCl3)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03-2.09(m，J＝7.1Hz，2H)，2.95-2.98(t，J＝7.1Hz，2H)，3.05-3.08(m，2H)，4.28-4.30(q，1H)，469-4.72(t，1H)，5.42-5.44(q，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.92-7.95(m，2H)；
MS(ESI)：m/z＝355.9(M+H+)，377.9(M+Na+)；
实施例2
在氮气保护和搅拌条件下，向50ml三口瓶中依次加入CH2Cl220ml和4-(4-氟苯甲酰基)丁酸4g(19mmol)，冷却体系至15℃，缓慢加入SOCl22.7ml(37mmol)，搅拌30min后加入升温至39℃，反应3h，TLC检测反应基本结束后浓缩至干，加入CH2Cl215ml继续浓缩至干得淡黄色液体3.6g，即为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，产物不需纯化直接用于下一步反应。
在氮气下向另一50ml三口瓶中依次加入甲苯15ml、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(3.1g，19mmol)和三乙胺4ml(28.5mmol)，将上面所得6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮液体用10ml甲苯搅拌溶解后缓慢加入上述反应体系中，体系搅拌30min后升温至75℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后45℃真空浓缩至干，加入15ml二氯甲烷溶解后分别用15ml 1N HCl和15ml 5％NaHCO3溶液洗涤，干燥浓缩后用30ml异丙醇重结晶析出白色固体，过滤后50℃干燥10h，得6.2g白色固体：(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率91.9％(以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的摩尔量计算)。
该实施例中制备得到的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构检测数据为：其中核磁检测数据和质谱检测数据同实施例1，
Mp：91.5～93.7℃(文献值：92～94℃)；
[α]25 D＝+50.7°(c＝0.15，CHCl3)。
实施例3
氮气保护和搅拌条件下，向50ml三口瓶中依次加入甲苯20ml和4-(4-氟苯甲酰基)丁酸4g(19mmol)，冷却体系至15℃，缓慢加入SOCl23.4ml(47.5mmol)，搅拌30min后加热升温至70℃搅拌3h，TLC检测反应基本结束后浓缩至干，加入CH2Cl215ml继续浓缩至干得淡黄色液体3.6g，即为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，产物不需纯化直接用于下一步反应。
在氮气下向另一50ml三口瓶中依次加入甲苯15ml、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(3.4g，21mmol)和三乙胺3.2ml(22mmol)，将上面所得6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮液体用10ml甲苯搅拌溶解后缓慢加入其中，体系搅拌30min后升温至75℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后45℃真空浓缩至干，加入15ml二氯甲烷溶解后分别用15ml 1N HCl和15ml5％NaHCO3溶液洗涤，干燥浓缩后用30ml异丙醇重结晶析出白色固体，过滤后50℃干燥10h，得6.1g白色固体：(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率90.4％(以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的摩尔量计算)。
该实施例中制备得到的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构检测数据为：其中核磁检测数据和质谱检测数据同实施例1，
Mp：92.1～93.9℃(文献值：92～94℃)；
[α]25 D＝+51.3°(c＝0.15，CHCl3)。
实施例4
氮气保护和搅拌条件下，向50ml三口瓶中依次加入甲苯20ml和4-(4-氟苯甲酰基)丁酸4g(19mmol)，冷却体系至15℃，缓慢加入草酰氯2.4ml(25mmol)，搅拌30min后加热升温至70℃搅拌3h，TLC检测反应基本结束后浓缩至干，加入CH2Cl215ml继续浓缩至干得淡黄色液体3.6g，即为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，产物不需纯化直接用于下一步反应。
在氮气保护下向另一50ml三口瓶中依次加入甲苯15ml、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(2.8g，17mmol)和三乙胺3.2ml(22mmol)，将上面所得6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮液体用10ml甲苯搅拌溶解后缓慢加入其中，体系搅拌30min后升温至75℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后45℃真空浓缩至干，加入15ml二氯甲烷溶解后分别用15ml 1N HCl和15ml 5％NaHCO3溶液洗涤，干燥浓缩后用30ml异丙醇重结晶析出白色固体，过滤后50℃干燥10h，得5.3g白色固体：(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率87.6％(以(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的摩尔量计算)。
该实施例中制备得到的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构检测数据为：其中核磁检测数据和质谱检测数据同实施例1，
Mp：90.9～92.7℃(文献值：92～94℃)；
[α]25 D＝+50.1°(c＝0.15，CHCl3)。
Claims (9)
1.一种依替米贝中间体的制备方法，包括：
(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸加入到有机溶剂A中，然后加入草酰氯，进行环合反应，环合反应完全后经后处理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮；
(2)将步骤(1)得到的6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，缩合反应完成后，经后处理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
2.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的环合反应温度为30～90℃。
5.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸与氯化试剂的投料摩尔比为1：1.1～5。
6.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B为甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三丙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的缩合反应温度为45℃～100℃。
9.根据权利要求1所述的依替米贝中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮及有机碱与步骤(1)中的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的投料摩尔比为0.8～1.2：1～3：1。
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