CN112110914A - 一种帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法。具体地，本发明提供了一种以3‑(2‑氯乙基)‑6,7,8,9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮为原料与棕榈酸进行缩合反应，后产物与6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐反应，从而得到帕潘立酮棕榈酸酯的方法。本发明的制备方法合成操作简单安全，产物纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法。
背景技术
美国FDA批准上市的帕潘立酮棕榈酸酯缓释注射剂是长效非典型抗精神病药物，该药每3个月注射1次,1年只需注射4次，用于精神分裂症成人患者的治疗。其化学名为3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-棕榈酰氧基-4-甲基-1，5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3，5-二烯-2-酮，结构如下所示：
但目前已报道的帕潘立酮棕榈酸酯的合成方法是以帕潘立酮为原料，用棕榈酰氯或棕榈酸酐与帕潘立酮反应制备帕潘立酮棕榈酸酯，然而该方法收率低，而且需要制备具有腐蚀性的棕榈酰氯或棕榈酸酐，具有一定的危险性。
综上所述，本领域迫切需要开发一种无需以帕潘立酮为原料，提高收率和纯度，并且具有一定安全性的帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种使用新原料并避免了使用具有腐蚀性的棕榈酰氯或棕榈酸酐且具有高收率的帕潘立酮棕榈酸酯的新制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缩合剂的存在下，使式I化合物(即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)与棕榈酸进行反应，从而得到式II化合物(即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；和
(2)在第二溶剂中，在碱的存在下，使式II化合物与式III化合物(即6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐)进行反应，从而得到式IV化合物即帕潘立酮棕榈酸酯。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合剂选自下组：DCC、EDC·HCl，或其组合；较佳地，所述的缩合剂为EDC·HCl。
在另一优选例中，步骤(1)的反应在缩合剂和催化剂的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(1)为：在第一溶剂中，在缩合剂和催化剂的存在下，使式I化合物与棕榈酸进行反应，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述催化剂为DMAP。
在另一优选例中，所述催化剂的用量为式I化合物与催化剂质量比为10：(0.1～5)；较佳地，为10:1±0.2。
在另一优选例中，所述式I化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1.2-2.5)；较佳地，为1:(1.4～1.6)；更佳地，为1:(1.5±0.01)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述式I化合物与棕榈酸的摩尔比为1:(1.2-1.5)；较佳地，为1:(1.35±0.01)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷(较佳地，无水二氯甲烷)、四氢呋喃(较佳地，无水四氢呋喃)、甲苯，或其组合；较佳地，所述第一溶剂为二氯甲烷(较佳地，无水二氯甲烷)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物和第一溶剂的质量体积比(g:ml)为1:(3～16)；较佳地，1:(4～10)；更佳地，1:(7±1)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应温度为0～70℃；较佳地，为10～50℃；更佳地，为20～30℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应时间为1-24h；较佳地，2-8h；更佳地，3-5h；最佳地，4±0.5h。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物与式III化合物摩尔比为1:(1.0～1.2)；较佳地，为1:(1.1±0.01)。
在另一优选例中，所述碱为有机碱或无机碱。
在另一优选例中，所述有机碱包括：三乙胺。
在另一优选例中，所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾，或其组合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合物；较佳地，所述碱为碳酸钾。
在另一优选例中，当所述的碱为无机碱时，步骤(2)的反应在碱和相转移催化剂的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(2)为：在第二溶剂中，在有机碱的存在下或者在无机碱和相转移催化剂的存在下，使式II化合物与式III化合物进行反应，从而得到式IV化合物即帕潘立酮棕榈酸酯。
在另一优选例中，所述相转移催化剂包括：TBAB。
在另一优选例中，所述相转移催化剂的用量为式II化合物与相转移催化剂质量比为100:(0.5～2)；较佳地，为100:(1±0.2)。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)；较佳地，为1:(3±0.1)。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的第二溶剂选自下组：乙腈、甲苯、甲醇、乙醇，或其组合；较佳的，乙腈。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物和第二溶剂的质量体积比(g:ml)为1:(3～16)；较佳地，1:(4～10)；更佳地，1:(5±0.5)。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括步骤：(3)通过重结晶提纯步骤(2)中得到的帕潘立酮棕榈酸酯。
在另一优选例中，所述重结晶使用的溶剂为乙腈。
在另一优选例中，步骤(1)还包括第一后处理步骤，所述第一后处理步骤用于分离得到式II化合物。
在另一优选例中，所述第一后处理包括步骤：分液、洗涤和/或去除溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述分液是指加入水后分液得到有机相。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述洗涤是指用柠檬酸水溶液和/或碳酸钠水溶液(优选饱和碳酸钠水溶液)。
在另一优选例中，步骤(1)中，通过旋转干燥去除溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)还包括第二后处理步骤，所述第二后处理步骤用于分离得到帕潘立酮棕榈酸酯。
在另一优选例中，所述第二后处理包括步骤：过滤、分液、洗涤和/或去除溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述分液是指加入水后分液得到有机相。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述洗涤是指用柠檬酸水溶液和/或碳酸钠水溶液(优选饱和碳酸钠水溶液)。
在另一优选例中，步骤(2)中，通过旋转干燥去除溶剂。
在另一优选例，步骤(1)包括步骤：
(1.1)提供式I化合物于第一溶剂中的混合物；
(1.2)向步骤(1.1)的混合物中加入缩合剂、任选的催化剂和棕榈酸，并在0～70℃(较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃)下反应1-24h(较佳地，2-8h；更佳地，3-4h)，从而得到含式II化合物的第一混合物；
(1.3)通过第一后处理步骤由所述第一混合物分离得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1a)提供式III化合物于第二溶剂中的碱性混合物；
(2.2a)向步骤(2.1a)的碱性混合物中加入式II化合物，并在0～90℃(较佳地，30-80℃；更佳地，70～75℃)下反应1-24h(较佳地，2-8h；更佳地，3-4h)，并过滤，从而得到含帕潘立酮棕榈酸酯的第二混合物；
或者，
(2.1b)提供步骤(1)制得的化合物II于第二溶剂中的碱性混合物；
(2.2b)向步骤(2.1b)的碱性混合物中加入式III化合物，并在0～90℃(较佳地，30-80℃；更佳地，70～75℃)下反应1-24h(较佳地，2-8h；更佳地，3-4h)，并过滤，从而得到含帕潘立酮棕榈酸酯的第二混合物；
和(2.3)通过第二后处理步骤由第二混合物分离得到帕潘立酮棕榈酸酯；
其中，所述碱性混合物是通过向化合物III或化合物II于第二溶剂的混合物中加入碱和任选地相转移催化剂获得的。
在本发明的第二方面提供了一种用于制备帕潘立酮棕榈酸酯的中间体，所述的中间体如式II所示，
在本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体的用途，所述中间体用于制备帕潘立酮棕榈酸酯。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种新的帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法。该方法以3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料与棕榈酸进行缩合反应，然后得到缩合产物与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐反应，从而得到帕潘立酮棕榈酸酯。本发明的制备方法合成操作简单安全、产物纯度高，而且收率高。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“式I化合物”和“化合物I”可互换使用，是指如式I所示的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
如本文所用，术语“式II化合物”和“化合物II”可互换使用，是指如式II所示的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
如本文所用，术语“式III化合物”和“化合物III”可互换使用，是指如式III所示的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。
如本文所用，术语“式IV化合物”和“化合物IV”可互换使用，是指如式IV所示的帕潘立酮棕榈酸酯。
如本文所用，DCM是指二氯甲烷、THF是指四氢呋喃、EDC·HCl是指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、DMAP是指二甲氨基吡啶、DCC是指二环己基碳二亚胺、TBAB是指四丁基溴化铵。
帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法
本发明提供了一种无需以帕潘立酮为原料，显著提高了收率和纯度，且具有一定安全性的帕潘立酮棕榈酸酯的新制备方法。
具体地，所述方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缩合剂的存在下，使式I化合物(即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)与棕榈酸进行反应，从而得到式II化合物(即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；和
(2)在第二溶剂中，在碱的存在下，使式II化合物与式III化合物进行反应，从而得到帕潘立酮棕榈酸酯即式IV化合物。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种式Ⅳ化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
步骤(1)：将原料3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(I)溶于溶剂(即第一溶剂)中，加入缩合剂和任选的催化剂(如DMAP)，加入棕榈酸，加毕在合适的温度(例如，0～70℃；较佳地，10～50℃；更佳地，20～30℃)下进行反应，待反应完全后，经适当的后处理(例如，过滤、分液、洗涤、旋干等)，得到3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅱ)；
步骤(2)：将步骤(1)中制得的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅱ)溶于溶剂(即第二溶剂)中，然后加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(Ⅲ)，加入碱(较佳地，当所述碱为无机碱时，还加入相转移催化剂)，在一定的温度(例如，0～90℃；较佳地，30-80℃；更佳地，70～75℃)下、待反应完全后，经后处理(例如，过滤，加入水二氯甲烷分液，有机相酸碱洗涤，旋蒸)得到粗品帕潘立酮棕榈酸酯(Ⅳ)；或者
步骤(2)：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(Ⅲ)溶于溶剂(即第二溶剂)中，然后加入碱(当所述碱为无机碱时，还要加入相转移催化剂)，加入步骤(1)中制得的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-棕榈酰氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(Ⅱ)；在一定的温度(例如，0～90℃；较佳地，30-80℃；更佳地，70～75℃)下、待反应完全后，经后处理(例如，过滤，加入水二氯甲烷分液，有机相酸碱洗涤，旋蒸)得到粗品帕潘立酮棕榈酸酯(Ⅳ)；
以及，任选的步骤(3)：用溶剂重结晶得精制品帕潘立酮棕榈酸酯(Ⅳ)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合；较佳的，无水二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂与化合物(I)的体积比为1:3-16；较佳地，为1:5-10；更佳地约为1:7。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC或EDC·HCl，或其组合；较佳的，EDC·HCl。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述式I化合物与缩合剂的摩尔比为1:1.2-2.5；较佳地，1:4-1.6；更佳地，约为1:1.5。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述式I化合物与棕榈酸的摩尔比为1:1.2-1.5；较佳地，约为1:1.35。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应温度为0～70℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应时间为1-24h，较佳地，2-8h，更佳地，3-4h。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.0-1.2；较佳地，约为1:1.1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述溶剂(即第二溶剂)为乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，或其组合；较佳的，乙腈。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述式II化合物与溶剂(即第二溶剂)的质量体积比(g:ml)为1:3-16；较佳地，为1:4-10；更佳地，约为1:5。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱可以为包括三乙胺、碳酸钠、和/或碳酸钾等的有机碱或无机碱；较佳地为碳酸钾。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物与所述碱的摩尔比为1:2-5；较佳地，约为1:3。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱为无机碱时，还加入相转移催化剂(如TBAB等)。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的反应温度为0～90℃；较佳地，为30-80℃；更佳地，为70～75℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；较佳地，为2-8h；更佳地，为3-4h。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述重结晶溶剂为乙腈、甲苯、甲醇、乙醇，或其组合；较佳地，乙腈。
在另一优选例中，步骤(1)制得的式II化合物无需经纯化处理即可直接用于步骤II中，且所述的纯化处理选自下组：色谱分离、重结晶。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明以3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式I化合物)为原料先成其棕榈酸酯，进而制备帕潘立酮棕榈酸酯，从而避免了使用昂贵的帕潘立酮作为为原料。降低了生产帕潘立酮棕榈酸酯的成本。
(2)本发明成棕榈酸酯方法中直接使用棕榈酸合成避免需要合成带有腐蚀性的棕榈酰氯或棕榈酸酐。
(3)使用本发明的帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法，能够显著提高帕潘立酮棕榈酸酯的收率。
本发明的制备帕潘立酮棕榈酸酯的总收率＞75％，显著高于现有的其他制备方法，例如，以帕潘立酮为原料与棕榈酰氯的制备方法的收率(参见对比例1，收率仅61％)。
(4)本发明方法通过重结晶的纯化方法即可高纯度的帕潘立酮棕榈酸酯。
(5)本发明方法的后处理方式简单，无须采用色谱法分离式II化合物和式IV化合物。
(6)本发明的方法反应条件温和。
(7)本发明方法制得的中间体仅简单分离无需经过纯化(如通过色谱、重结晶等)即可用于后续步骤。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
将I式I化合物(10.0g，0.0412mol)溶于无水DCM(70mL)中并搅拌，加入EDC·HCl(11.85g，0.0618mol)，DMAP(1g)，棕榈酸(14.26g，0.0556mol)，在温度20-30℃反应4h，反应完全，加入水100ml搅拌分液，有机相依次用100ml柠檬酸水溶液，100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得式Ⅱ化合物17.6g，收率：89.0％(以化合物I计)MS(ESI)：[M+1]+＝482.11。
实施例2
将式I化合物(10.0g，0.0412mol)溶于无水DCM(70mL)中并搅拌，加入DCC(12.85g，0.0618mol)，DMAP(1g)，棕榈酸(14.26g，0.0556mol)，在温度20-30℃反应5h，反应完全，过滤出固体，滤液加入水100ml搅拌分液，有机相依次用100ml柠檬酸水溶液，100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得式II化合物20.6g，收率：104.0％(以化合物I计)MS(ESI)：[M+1]+＝482.21。产物中含有未除去的DCU(二环己基脲)。
实施例3
将式I化合物(100.0g，0.412mol)溶于无水DCM(700mL)中并搅拌，加入EDC·HCl(118.5g，0.618mol)，DMAP(10g)，棕榈酸(142.6g，0.556mol)在温度20-30℃反应4h，反应完全，加入水1000ml搅拌分液，有机相依次用1000ml柠檬酸水溶液，1000ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得Ⅱ式II化合物181.6g，收率：91.7％(以化合物I计)MS(ESI)：[M+1]+＝482.11。
实施例4-6所用的式II化合物是按实施例1或3的反应条件制备的。
实施例4
将式III化合物(5.9g，0.0229mol)溶于乙腈(50mL)中并搅拌，滴加入三乙胺(6.3g，0.0624mol)搅拌30min，再加入式II化合物(10.0g，0.0208mol)，在温度70-75℃反应3h，反应完全，加入100ml水，50ml DCM搅拌分液，有机相依次用100ml柠檬酸水溶液，100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得式IV化合物的粗品15.3g；加入乙腈(50mL)并加热至回流溶解，降温至10-15℃搅拌1h过滤出固体，鼓风50℃烘干固体得式IV化合物11.6g，收率：86.1％(以化合物Ⅱ计)，纯度>99.5％,MS(ESI)：[M+1]+＝665.68。
实施例5
将式III化合物(5.9g，0.0229mol)溶于乙腈(50mL)中并搅拌，分批入碳酸钾(8.6g，0.0624mol)，TBAB(0.1g)搅拌30min，加入式II化合物(10.0g，0.0208mol)，在温度70-75℃反应3h，反应完全，过滤出固体，向滤液中加入100ml水，50mlDCM搅拌分液，有机相依次用100ml柠檬酸水溶液，100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得式IV化合物的粗品14.2g；向粗品加入乙腈(50mL)并加热至回流溶解，降温至10-15℃搅拌1h过滤出固体，鼓风50℃烘干固体得式IV化合物12.4g，收率：92.0％(以化合物Ⅱ计),纯度>99.5％,MS(ESI)：[M+1]+＝665.68。
实施例6
将式III化合物(59g，0.229mol)溶于乙腈(500mL)中并搅拌，分批入碳酸钾(86g，0.624mol)，TBAB(1g)搅拌30min，加入式II化合物(100g，0.208mol)，在温度70-75℃反应3h，反应完全。过滤出固体，向滤液中加入100ml水，500mlDCM搅拌分液，有机相依次用1000ml柠檬酸水溶液，1000ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得式IV化合物的粗品152g；向粗品加入乙腈(500mL)并加热至回流溶解，降温至10-15℃搅拌1h过滤出固体，鼓风50℃烘干固体得式IV化合物121g，收率：89.6％(以化合物Ⅱ计),纯度>99.5％,MS(ESI)：[M+1]+＝665.68。
对比例1
棕榈酸(10g.0.039mol)加入滴加氯化亚砜(50g)搅拌加热至回流反应3h，旋干得到棕榈酰氯，将帕潘立酮(12.8g.0.03mol)加入二氯甲烷100ml中搅拌，加入三乙胺(6.1g.0.06mol)降温至0-5℃，滴加用二氯甲烷50ml稀释的棕榈酰氯，滴加完毕室温下反应5h，加入水200ml搅拌分液，有机相依次用100ml柠檬酸水溶液，100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋干有机相得12.2g帕潘立酮棕榈酸酯，摩尔收率61％。
综上，本发明的帕潘立酮棕榈酸酯制备方法(即以3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料与棕榈酸进行缩合反应，后产物与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐反应得到帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法)操作简单安全，产物纯度高(＞99.5％)，收率高，且后处理简单，能避免产品浪费，符合绿色环保理念，适合工业化生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种帕潘立酮棕榈酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缩合剂的存在下，使式I化合物与棕榈酸进行反应，从而得到式II化合物；和
(2)在第二溶剂中，在碱的存在下，使式II化合物与式III化合物进行反应，从而得到式IV化合物即帕潘立酮棕榈酸酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缩合剂选自下组：DCC、EDC·HCl，或其组合；较佳地，所述的缩合剂为EDC·HCl。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式I化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1.2-2.5)；和/或，所述式I化合物与棕榈酸的摩尔比为1:(1.2-1.5)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，或其组合；较佳地，所述第一溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的反应温度为0～70℃，和/或所述反应的反应时间为1-24h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式II化合物与式III化合物摩尔比为1:(1.0～1.2)；较佳地，为1:1.1±0.01。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合物；较佳地，所述碱为碳酸钾。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)；较佳地，为1:3±0.1。
9.一种用于制备帕潘立酮棕榈酸酯的中间体，其特征在于，所述的中间体如式II所示，
10.一种如权利要求9所述的中间体的用途，其特征在于，所述中间体用于制备帕潘立酮棕榈酸酯。
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