CN106220622A - 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法 - Google Patents

一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成3‑(2‑羟乙基)‑6，7，8，9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基四氢‑吡啶[1，2‑α]嘧啶‑4‑酮；步骤二：合成3‑(2‑氯乙基)‑6，7，8，9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基四氢‑吡啶[1，2‑α]嘧啶‑4‑酮；步骤三：合成帕利哌酮；步骤四：合成棕榈酸帕利哌酮。与现有技术相比，本发明的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，反应时间短，成本低，可控制杂质，纯化简单，产物纯度高，收率高。

Description

一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，确切地说是一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。
背景技术
精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。治疗精神分裂症的药物分为经典抗精神病药和非典型抗精神病药物。帕利哌酮属于非典型抗精神病药物。
棕榈酸帕利哌酮是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。帕利哌酮又名9-羟基利培酮，化学名为3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-1，5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3，5-二烯-2-酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，通过纳米晶体湿磨将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，提高水溶性，形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。
现在无论是国外的棕榈酸帕利哌酮的制备方法还是国内的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
发明内容
针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，反应时间短，成本低，可控制杂质，纯化简单，产物纯度高，收率高。
为了解决以上的技术问题，本发明的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：合成3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮；
步骤二：合成3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮；
步骤三：合成帕利哌酮；
步骤四：合成棕榈酸帕利哌酮。
优选地，步骤一中，3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加5～20倍体积的极性溶剂搅拌，然后加酸调节pH≤4后，溶解，加1％-20％质量的催化剂，加热至60℃以上，氢气氛围下反应4～8h完成，过滤除去催化剂；滤液加旋干，加水溶解，用有机溶剂萃取，保留水相，用无机碱调节pH≥9，再加有机溶剂萃取，保留有机相，加干燥剂干燥后旋干，得到类白色固体的3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮。
优选地，步骤二中，取3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加5～10倍反应溶剂溶解，冷却至5～10℃，另外称取0.9～1.1当量的氯代试剂加5～10倍体积溶剂溶解，缓慢滴加氯代试剂的溶液，控制温度不超过10℃，滴加完一半(0.5N)左右后温度升至10～15℃后再保持先前的滴加速率滴加，控制温度不超过15℃，滴加完成后在10～15℃继续反应至原料消耗完；反应结束后，反应液缓慢滴加至5～10℃的饱和碳酸钠溶液中，搅拌，分液，有机相旋干后得油状物，油状物加1～3倍体积的醇加热至溶解，加入5％～10％活性炭，加热回流20min，热滤，滤液滴加至3～5倍异丙醚中，冷至0～5℃，析出固体，得到合成3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮。
优选地，步骤三中，3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加乙醇溶解，再加入0.7～1.3当量的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，以及2～5当量的碱，5～10倍体积的无水乙醇，混合搅拌，加热至70-80℃反应，4～6h后，原料消耗完，过滤，得到固体，再加5～10倍体积的DCM和2.5～5倍体积的水，萃取，有机相干燥后旋干，得粗品；粗品加入3～10倍体积DMF，加热至80～110℃，再加入5％～10％的活性炭，20～30min后，过滤，滤液冷却至0℃析晶，2～3h后过滤，过滤后的固体再加3～5DMF，加热至60℃打浆，过滤，固体烘干，得到合成帕利哌酮。
优选地，步骤四中，帕利哌酮加5～15倍体积的DCM，加入1.5～3.5当量的棕榈酸和2.5～4.5当量的缩合试剂，加热回流反应，反应4～6h后，原料消耗完，加等体积的水萃取，DCM旋干，得粗品；粗品加5～15倍体积的乙醇，加热回流30min，缓慢降温至60℃，加入0.5～3％倍醋酸，继续降温至10℃以下，析出固体，2h后过滤，固体用乙醇洗，得到棕榈酸帕利哌酮固体。
优选地，在步骤一中，极性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环中的一种；催化剂采用金属催化剂；调节pH试剂采用盐酸、三氟醋酸或硫酸中的一种；有机溶剂为DCM、EA或氯仿中的一种；无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种；干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙中的一种。
优选地，所述金属催化剂为Raney-Ni、Pd/C、Pt/C或Rh/C中的一种
优选地，步骤二中，氯代试剂为PCl5；反应溶剂为DCM、氯仿或氯苯中的一种。
优选地，步骤三中，碱为碳酸钠或氢氧化钠。
优选地，步骤四中，缩合试剂为DCC或EDC·HCl；重结晶添加醋酸的量为0.5～3％。
本发明涉及到的某一些技术术语如下：
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC·HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
PCl5：五氯化磷
POCl3：三氯氧磷
SOCl2：二氯亚砜
Pd/C：钯碳
Raney-Ni：兰尼镍
Pt/C：铂碳
Rh/C：铑碳
DMAP：二甲氨基吡啶
DCC：二环己基碳二亚胺
EA：乙酸乙酯
Boc：叔丁氧羰基
与现有技术相比，本发明的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，反应时间短，成本低，可控制杂质，纯化简单，产物纯度高，收率高。具体地，本发明的优点如下：
步骤一：反应时间短(一般4h)，后续处理纯化简单；
步骤二：氯代试剂毒性小，为固体，反应操作方便利于工业化生产；分段控制温度，既可以控制副反应，也不会导致反应时间太长(4-6h完成)，低温反应，安全性好，收率高；
步骤三：反应体系是乙醇和碳酸钠，工业上比较容易得到，价钱低廉，产物纯度高；
步骤四：收率高，重结晶方法简单。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。
本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
实施例1
本实施例的棕榈酸帕利哌酮的制备方法如下：
步骤一，0.5g 3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加10mL四氢呋喃，加入0.05g湿钯碳(50％)，加三氟醋酸调pH至3，抽真空，H2置换空气3次后加热至65℃，反应。6h后，反应完。过滤，滤液旋干，加水溶解，氯仿萃取，保留水相调pH至10，再加氯仿萃取，氯仿相干燥旋干。
步骤二，取第一步得到的固体0.50g，加2.5mL DCM搅拌溶解，冷却至5℃；另取0.46g PCl5加2.5mL DCM溶解，保持内温不超过10℃，逐滴滴加PCl5的DCM溶液，滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后，反应液升温至10摄氏度，然后继续缓慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液，保证内温不超过15℃。反应完后反应液滴加至10℃的饱和碳酸钠溶液中，分液得有机相，旋干后加1倍体积无水乙醇加热溶解，加入0.04g活性炭，加热回流30min。滤液倒入5倍体积的异丙醚中，析出固体，冷至5℃搅拌30min，过滤的固体，纯度大于99％。
步骤三，取第二步固体得到的0.5g，加2.5mL乙醇和0.38g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，再加入0.87gNa2CO3，搅拌，加热至75℃反应，5h后反应完，过滤，固体约1.4g，加7mL DCM和3.5mL*2水洗两次，DCM相旋干，得0.85g的粗品。加4mL DMF加热至100℃溶解，加入0.04g活性炭，30min后过滤，滤液冷却至10℃以下搅拌20min，过滤，得到的湿品加4mLDMF打浆30min，过滤，固体50℃烘干，得到约0.40g，纯度>99.5％，收率63％。
步骤四，取第三步得到的帕利哌酮0.40g，加入0.60g棕榈酸和0.62g EDC·HCl和0.04g DMAP，最后加入6.7mL DCM，升温至40℃搅拌反应。4h后反应完，加入8.0mL水分液，DCM相旋干后加入6.5mL甲醇，加热至78℃，溶清后开始缓慢降温60℃，加入0.06mL醋酸，继续降温至10℃以下。搅拌2h后过滤，固体用95％乙醇冲洗两次后，烘干，得到约0.56g淡黄色固体，纯度>99.5％，收率约90％。
实施例2
本实施例的棕榈酸帕利哌酮的制备方法如下：
步骤一，10.6g 3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加106mL二氧六环，加入0.53g湿钯碳(10％)，加1M HCl调pH至3，抽真空，H2置换空气3次后加热至65℃，反应。6h后，反应完。过滤，滤液旋干，加水溶解，乙酸乙酯萃取，保留水相调pH至10，再加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥旋干。
步骤二，取第一步得到的固体7.6g，加50mL氯仿搅拌溶解，冷却至5℃；另取7.06gPCl5加50mL氯仿溶解，保持内温不超过10℃，缓慢滴加PCl5的氯仿溶液，滴加至消耗PCl5的氯仿溶液一半后，反应液升温至10摄氏度，然后继续缓慢滴加剩余的PCl5/氯仿溶液，保证内温不超过15℃。反应完后反应液滴加至10℃的饱和碳酸氢钠溶液中，分液得有机相，旋干后加1倍体积异丙醇加热溶解，加入0.38g活性炭，加热回流30min。滤液倒入5倍体积的异丙醚中，析出固体，冷至5℃搅拌30min，过滤的固体。纯度大于99％。
步骤三，取第二步固体得到的5.00g，加50mL乙醇和5.28g 6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，再加入2.47gNaOH，搅拌，加热至75℃反应，5h后反应完，过滤，固体约15g，加75mL乙酸乙酯和38.5mL*2水洗两次，乙酸乙酯相旋干，得8.00g的粗品。加40mL DMF加热至100℃溶解，加入0.5g活性炭，30min后过滤，滤液冷却至10℃以下搅拌20min，过滤，得到的湿品加40mL DMF打浆30min，过滤，固体50℃烘干，得到约6.10g，纯度>99.5％，收率70％。
步骤四，取第三步得到的帕利哌酮5.00g，加入6.01g棕榈酸和5.62g EDC·HCl和0.50g DMAP，最后加入25mL DCM，升温至回流搅拌反应。4h后反应完，加入35mL水分液，DCM相旋干后加入30mL 95％乙醇，加热至80℃，溶清后开始缓慢降温60℃，加入0.3mL醋酸，继续降温至10℃以下。搅拌2h后过滤，固体用95％乙醇冲洗两次后，烘干，得到约7.40g淡黄色固体，纯度>99.5％，收率约95％。
实施例3
本实施例的棕榈酸帕利哌酮的制备方法如下：
步骤一，10.6g 3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加106mL甲醇，加入1.06g湿钯碳(10％)，加1M HCl调pH至3，抽真空，H2置换空气3次后加热至65℃，反应。6h后，反应完。过滤，滤液旋干，加水溶解，DCM萃取，保留水相调pH至10，再加DCM萃取，DCM相干燥旋干。
步骤二，取第一步得到的固体7.6g，加50mL DCM搅拌溶解，冷却至5℃；另取7.06gPCl5加50mL DCM溶解，保持内温不超过10℃，缓慢滴加PCl5的DCM溶液，滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后，反应液升温至10摄氏度，然后继续缓慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液，保证内温不超过15℃。反应完后反应液滴加至10℃的饱和碳酸钠溶液中，分液得有机相，旋干后加1倍体积无水乙醇加热溶解，加入0.38g活性炭，加热回流30min。滤液倒入5倍体积的异丙醚中，析出固体，冷至5℃搅拌30min，过滤的固体。纯度大于99％。
步骤三，取第二步得到的固体50.00g，加250mL乙醇和38.08g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，再加入87.35gNa2CO3，搅拌，加热至75℃反应，5h后反应完，过滤，固体约140g，加700mL DCM和350mL*2水洗两次，DCM相旋干，得85g的粗品。加425mL DMF加热至100℃溶解，加入0.43g活性炭，30min后过滤，滤液冷却至10℃以下搅拌20min，过滤，得到的湿品加400mL DMF打浆30min，过滤，固体50℃烘干，得到约42.5g，纯度>99.5％，收率67％。
步骤四，取第三步得到的帕利哌酮20.00g，加入30.00g棕榈酸和31.2g EDC·HCl和1.80g DMAP，最后加入336mL DCM，升温至40℃搅拌反应。4h后反应完，加入420mL水分液，DCM相旋干后加入330mL95％乙醇，加热至78℃，溶清后开始缓慢降温60℃，加入3mL醋酸，继续降温至10℃以下。搅拌2h后过滤，固体用95％乙醇冲洗两次后，烘干，得到约28g淡黄色固体，纯度>99.5％，收率约90％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：合成3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮；
步骤二：合成3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮；
步骤三：合成帕利哌酮；
步骤四：合成棕榈酸帕利哌酮。
2.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤一中，3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加5～20倍体积的极性溶剂搅拌，然后加酸调节pH≤4后，溶解，加1％-20％质量的催化剂，加热至60℃以上，氢气氛围下反应4～8h完成，过滤除去催化剂；滤液加旋干，加水溶解，用有机溶剂萃取，保留水相，用无机碱调节pH≥9，再加有机溶剂萃取，保留有机相，加干燥剂干燥后旋干，得到类白色固体的3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮。
3.根据权利要求2所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤二中，取3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加5～10倍反应溶剂溶解，冷却至5～10℃，另外称取0.9～1.1当量的氯代试剂加5～10倍体积溶剂溶解，缓慢滴加氯代试剂的溶液，控制温度不超过10℃，滴加完一半(0.5N)左右后温度升至10～15℃后再保持先前的滴加速率滴加，控制温度不超过15℃，滴加完成后在10～15℃继续反应至原料消耗完；反应结束后，反应液缓慢滴加至5～10℃的饱和碳酸钠溶液中，搅拌，分液，有机相旋干后得油状物，油状物加1～3倍体积的醇加热至溶解，加入5％～10％活性炭，加热回流20min，热滤，滤液滴加至3～5倍异丙醚中，冷至0～5℃，析出固体，得到合成3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮。
4.根据权利要求3所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤三中，3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加乙醇溶解，再加入0.7～1.3当量的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，以及2～5当量的碱，5～10倍体积的无水乙醇，混合搅拌，加热至70-80℃反应，4～6h后，原料消耗完，过滤，得到固体，再加5～10倍体积的DCM和2.5～5倍体积的水，萃取，有机相干燥后旋干，得粗品；粗品加入3～10倍体积DMF，加热至80～110℃，再加入5％～10％的活性炭，20～30min后，过滤，滤液冷却至0℃析晶，2～3h后过滤，过滤后的固体再加3～5倍体积DMF，加热至60℃打浆，过滤，固体烘干，得到帕利哌酮。
5.根据权利要求4所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤四中，帕利哌酮加5～15倍体积的DCM，加入1.5～3.5当量的棕榈酸和2.5～4.5当量的缩合试剂，加热回流反应，反应4～6h后，原料消耗完，加等体积的水萃取，DCM旋干，得粗品；粗品加5～15倍体积的乙醇，加热回流30min，缓慢降温至60℃，加入0.5～3％倍醋酸，继续降温至10℃以下，析出固体，2h后过滤，固体用乙醇洗，滤饼烘干得到棕榈酸帕利哌酮固体。
6.根据权利要求2所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，在步骤一中，极性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环中的一种；催化剂采用金属催化剂；调节pH试剂采用盐酸、三氟醋酸或硫酸中的一种；有机溶剂为DCM、EA或氯仿中的一种；无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种；干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙中的一种。
7.根据权利要求6所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述金属催化剂为Raney-Ni、Pd/C、Pt/C或Rh/C中的一种。
8.根据权利要求3所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤二中，氯代试剂为PCl5；反应溶剂为DCM、氯仿或氯苯中的一种。
9.根据权利要求4所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤三中，碱为碳酸钠或氢氧化钠。
10.根据权利要求5所述的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，步骤四中，缩合试剂为DCC或EDC·HCl；重结晶添加醋酸的量为0.5～3％。
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