CN107778271A - 抗癌化合物cx1409的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及抗癌化合物CX1409的合成方法，其中，抗癌化合物CX1409是以10‑乙酰基巴卡丁Ⅲ为起始物料，先用三乙基氯硅烷(TESCl)对7‑羟基进行保护；然后再与多烯紫杉醇侧链对接，得到的化合物用甲酸脱去保护基，最后再与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409。本发明所提供的合成路线操作简便，反应条件温和，可避免柱层析纯化，收率较高，适合工业化生产，具有广阔的应用前景。

Description

抗癌化合物CX1409的合成方法
技术领域
本发明涉及一种紫杉醇类似物CX1409的合成方法，该方法反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。
背景技术
自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。
目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。
本发明所涉及抗癌化合物CX1409，CAS号为125354-16-7，分子式C45H55NO15，分子量：849.92，易溶于甲醇，其化学结构式如下：
该化合物最早见于1989年Tetrahedron(Vol.45(13),4177-90)的一篇文章，文章中提到用7位保护的10-乙酰基巴卡丁Ⅲ先与肉桂酸缩合，再与N-氯代氨基甲酸叔丁酯反应生成7位保护的多烯紫杉醇，最后再脱7位保护基得到目标产物。该方法用到了手性拆分试剂，收率不高。Tetrahedron Letters(1999，Vol.40(2)，189-192)和WO9418186中提到了一种10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与直链的手性侧链缩合，脱保护后再上Boc的方法。US5965739、US6911549、CN101838251、WO2011134067和Archives of Biochemistry andBiophysics(2008，Vol.477(2)，384-389) 中提到一种五元噁唑环的手性侧链的合成，用它与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ缩合，脱保护后再上Boc得到目标产物。Bioorganic Medicinal Chemistry(2003，Vol.11(13)，2867-2888)、Journal of Organic Chemistry(2007，Vol.72(3),756-759)和CN103980232中提到一种四元内酰胺环的手性侧链合成及其与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ制备目标产物的方法。
这些文献中提到的方法都是用柱层析方法纯化得到目标产物，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成工艺，该方法所用原料及试剂都是可以商业化买到的，整个工艺操作简便，产品收率及质量稳定，有很好的工业化前景。
为解决上述技术问题，本发明在大量实验研究的基础上，设计了如下所示的技术方案(反应条件仅作示例，不构成对合成方法的限制)：
具体而言，本发明如结构式(6)所示10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成方法包括如下步骤：
(1)由结构式(1)所示10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与三乙基氯硅烷TESCl反应得到由结构式(3)所示的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ：
(2)所述7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与由结构式(2)所示的多烯紫杉醇侧链反应生成由结构式(4)所示的多烯紫杉醇中间体：
(3)所述多烯紫杉醇中间体在酸的作用下中脱保护得到由结构式(5)所示的N-去苯甲酰基紫杉醇：
(4)所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐反应得到由结构式(6)所示的目标化合物CX1409。
优选地，所述步骤(1)在碱的作用下进行，优选所述的碱选自咪唑、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选咪唑和吡啶。
上述碱的选择有利于反应的顺利进行，并且副产物较少。
优选地，所述步骤(1)中，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和TESCl的比例为1～3，优选1.2～2.5，最优选1.5～2.0；和/或，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和碱的摩尔比为1～5，优选2～4，最优选2.5～3.5。
在上述用量范围下，可显著减少二取代副产物的生成。
优选地，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；和/或，所述步骤(1)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选DMF、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯；更优选为DMF。
更具体而言，本发明所述的合成方法的步骤(1)优选如下：将10-乙酰基巴卡丁Ⅲ溶于适量的溶剂中，再加入2.5～3.5当量的碱。控温在20～30℃下，滴加1.5～2.0当量的TESCl，滴完后保温搅拌1～2h。反应完毕后，加入适量水和DCM，分液后有机相用适量水洗涤，蒸干DCM后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥后得到7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)。
在上述条件下，本发明所述的步骤(1)可在保证10-乙酰基巴卡丁Ⅲ消耗完毕的基础上，尽量少的生成二取代副产物，并能通过重结晶的方式拿到合格的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)。
本发明所述的合成方法，所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链在缩合剂和催化剂DMAP的作用下生成多烯紫杉醇中间体(4)；
优选所述的缩合剂为DCC或者EDC盐酸盐，上述缩合剂有利于反应的进行，并且廉价易得。
优选地，所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链的比例为1～2，优选1.1～1.8，最优选1.2～1.5；和/或，所述的 7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与缩合剂的比例为1.5～5，优选2.0～4.0，最优选2.5～3.0。
在上述用量范围下，可在保证7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ消耗完毕的基础上，更多的生成产物。
优选地，所述步骤(2)中反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；和/或，所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为甲苯、THF、DMF、乙酸乙酯，最佳溶剂为甲苯和THF。甲苯和THF可以让反应进行的更彻底，并且反应条件更温和。
更具体而言，本发明所述的合成方法的步骤(2)优选如下：依次将7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)、1.2～1.5当量多烯紫杉醇侧链(2)、2.0～3.0当量缩合剂、催化量DMAP和适量溶剂加入装有机械搅拌的反应器中，室温下搅拌过夜。反应完毕后，将溶剂蒸干，加入适量水和DCM，分液后有机相用适量0.1N HCl水溶液、0.1N NaOH水溶液和水洗，蒸干DCM后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥后得到多烯紫杉醇中间体(4)。
在上述条件下，本发明所述的步骤(2)可以在温和的条件下让反应进行，并且后处理方法有很好的除杂效果。
本发明所述的合成方法，所述步骤(3)所述的酸选自甲酸、对甲苯磺酸、盐酸等，优选甲酸。甲酸既用作反应物，也用做溶剂，反应效果最好。
优选地，所述步骤(3)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。该温度下反应副产物少，便于纯化。
更具体而言，本发明所述的合成方法的步骤(3)优选如下：将多烯紫杉醇中间体(4)溶解于适量无水甲酸中，控温在20～30℃搅拌2～4h。反应完毕，蒸干甲酸，加入适量水将残余物溶解。冰水冷却下，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7，抽滤，水洗滤饼，减压干燥后得产品。
在上述条件下，本发明所述的步骤(3)可以在温和的条件下拿到产物，收率较好，纯度较高。
本发明所述的合成方法，所述步骤(4)即：所述N-去苯甲酰基紫 杉醇在碱的作用下与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409；
优选所述的碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，优选三乙胺和碳酸氢钠。三乙胺和碳酸氢钠碱性适中，反应副产物少。
优选地，所述步骤(4)的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和DMF；
优选地，所述步骤(4)反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。
优选地，所述步骤(4)中，所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐的比例为1.0～2.0，优选1.2～1.5；和/或，所述N-去苯甲酰基紫杉醇与碱的比例为1.0～2.0，优选1.2～1.5。
在上述用量范围下，可减少副产物生成。
更具体而言，本发明所述的合成方法的步骤(4)优选如下：将10-去苯甲酰基紫杉醇(5)溶于适量二氯甲烷，再依次加入三乙胺和Boc酸酐，控温20～30℃下搅拌3～5h。反应完毕，用适量饱和NH4Cl水溶液和水洗涤有机相。蒸干二氯甲烷后用适量乙醇水重结晶得到产品。
在上述条件下，本发明所述的步骤(4)可以在温和的条件下生成产物CX1409，操作简便，收率更好，更容易纯化。
本发明所述的合成方法，所述方法还包括对步骤(4)所得CX1409进行重结晶的步骤；优选重结晶所用重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈和水的混合物，更优选乙醇和水的混合物；和/或，重结晶的溶解温度为60～90℃，优选70～80℃；析晶温度为10～30℃，优选15～25℃。
优选地，所述乙醇和水的混合物中乙醇和水的比例为50％～80％，优选60％～70％。
采用上述重结晶步骤，可进一步提高产物的纯度达到99.0％，确保产品的质量。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明所述抗癌化合物CX1409的制备方法，所需物料全部可商业化得到，反应条件温和、工艺操作简便，产品质量收率在35.0～42.0％，纯度在98.5％以上，避免了紫杉醇及多烯紫杉醇制备中的柱层析纯化步 骤，成本更低，利于工业化生产。
附图说明
图1：CX1409的HNMR图。
图2：CX1409的LC-MS图。
图3：CX1409的HPLC图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步描述。
实施例1抗癌化合物CX1409的合成
(1)7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)的制备
将10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(150g)溶解于DMF(450mL)中，再加入咪唑(52.2g)，控温在20～25℃左右搅拌下，缓慢滴加TESCl(67.4g)。滴毕，控温20～25℃搅拌1h。TLC监控，反应完毕，加入纯化水(1050mL)和DCM(1500mL)，室温搅拌10min，分液。有机相用水(1050mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得粗品，加入正己烷(1500mL)和EA(150mL)，加热回流使其溶解，再冷却至室温搅拌2h析晶。抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(162.5g，质量收率108.3％，HPLC纯度为99.4％)。
MS:(ESI)m/z＝701.2(M+H)+.
1H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):8.099-8.120(t,2H),7.606(t,J＝7.2Hz,1H),7.459-7.498(t,J＝8.0Hz,2H),6.462(s,1H),5.625(d,J＝7.2Hz,1H),4.964(d,J＝8.4Hz,1H),4.839(q,1H),4.493(q,J＝6.4Hz,1H),4.308(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(d,J＝6.8Hz,1H),4.148(d,J＝8.4Hz,1H),3.885(d,J＝7.2Hz,1H),2.532(m,1H),2.248-2.289(m,5H),2.183-2.194(d,5H), 2.073(d,J＝4.8Hz,1H),1.875(m,1H),1.684(s,3H),1.629(s,1H),1.199(s,3H),1.043(s,3H),0.906-0.945(t,J＝8.0Hz,9H),0.549-0.634(m,6H)。
(2)多烯紫杉醇中间体(4)的制备
依次将7-TES-10乙酰基巴卡丁Ⅲ(162.5g)、多西紫杉醇侧链(2)(111.8g)、EDC·HCl(104.2g)、DMAP(2.8g)和THF(1625mL)加入至3L四口瓶中，该混合物室温搅拌过夜，TLC监测(乙/石＝1/3)。
反应完毕，蒸干THF后加入DCM(1625mL)，搅拌使其溶解，再加入水(1625mL)，搅拌洗涤10min。分液，有机相分别用0.1M的HCl水溶液(464mL)洗涤，0.1M NaOH水溶液(232mL)洗涤，水(1625mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得CX1409-06粗品。
粗品中加入EA(325mL)加热使其溶解，再加入正己烷(1625mL)，室温搅拌3～4h析晶。抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得多烯紫杉醇中间体(4)(170g，质量收率104.6％，HPLC纯度为99.4％)。
MS:(ESI)m/z＝1004.0(M+H)+.
1H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):8.038-8.056(d,J＝7.2Hz,2H),7.633(t,J＝7.2Hz,1H),7.479-7.518(t,J＝8.0Hz,2H),7.264-7.377(m,5H),6.446(s,1H),6.235(t,J＝8.8Hz,1H),5.650(d,J＝6.8Hz,1H),5.050(brs,1H),4.876(d,J＝8.4Hz,1H),4.431-4.470(t,2H),4.246(d,J＝8.4Hz,1H),4.100(d,J＝8.4Hz,1H),3.776(d,J＝7.2Hz,1H),2.455-2.532(m,1H),2.143-2.185(t,5H),2.046(s,3H),1.814-1.839(d,6H),1.767(s,3H),1.658-1.669(d,4H),1.426(s,4H),1.205-1.220(d,6H),1.105(brs,6H),0.897-0.936(t,J＝8.0Hz,9H),0.536-0.598(m,6H)。
(3)N-去苯甲酰基紫杉醇(5)的制备
将多烯紫杉醇中间体(4)(170g)溶于甲酸(850mL)中，该混合物在20～25℃条件下搅拌3h。反应完毕，40℃减压蒸干溶剂，加入水(1700mL)。控温-5℃-5℃下，滴加3M NaOH水溶液至pH＝7，抽滤，水(850mL)洗滤饼，滤饼在40℃减压蒸干得N-去苯甲酰基紫杉醇(5)(97.6g，质量收率57.4％，HPLC纯度90.2％)。无需纯化，直接进行下一步反应。
MS:(ESI)m/z＝749.4(M+H)+.
(4)CX1409(6)的制备
将N-去苯甲酰基紫杉醇(97.6g)溶于DCM(976mL)中，再依次加入Et3N(19.8g)和(Boc)2O(33.9g)。该混合物在20～30℃下搅拌4h。TLC检测，反应完毕，反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(488mL)，搅拌10min，分液。有机相用水(970mL)洗涤两次，蒸干溶剂后得CX1409粗品(108.7g，质量收率111.4％，HPLC纯度为89.4％)。
重结晶：
向粗品中加入无水乙醇(1304mL)，加热至80℃搅拌溶解。再加入纯化水(870mL)，保温搅拌10min。再冷却至20～30℃搅拌析晶4h。抽滤，60％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得一晶产品(70.6g，质量收率64.9％，HPLC纯度为96.1％)。
一晶产品(70.6g)中加入无水乙醇(847mL)，室温搅拌使其溶解，过滤除去不溶物。滤液加热至80℃使其溶解，再加入纯化水(565mL)， 保温搅拌10min。冷却至室温搅拌析晶4h，抽滤，60％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得CX1409成品(63.2g，质量收率89.5％，HPLC纯度为99.3％)。
本实施例所得CX1409的HNMR图见图1；LC-MS图见图2；HPLC图见图3。
MS:(ESI)m/z＝849.3(M+H)+.
1H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):8.097-8.115(d,J＝7.2Hz,2H),7.615(t,J＝7.2Hz,1H),7.481-7.519(t,J＝7.6Hz,2H),7.365-7.424(m,4H),7.323(t,J＝6.8Hz,1H),6.292(s,1H),6.232(t,J＝8.4Hz,1H),5.669(d,J＝7.2Hz,1H),5.408(d,J＝9.2Hz,1H),5.259(d,J＝7.2Hz,1H),4.951(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,1H),4.410(q,J＝6.8Hz,1H),4.302(d,J＝8.4Hz,1H),4.172(d,J＝8.4Hz,1H),3.798(d,J＝7.2Hz,1H),2.509-2.586(m,1H),2.378(s,3H),2.248-2.312(m,5H),1.891(m,1H),1.848(s,3H),1.677(s,3H),1.336(s,9H),1.267(s,3H),1.153(s,3H)。
实施例2：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)的制备，具体如下：
将10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(150g)溶解于DMF(450mL)中，再加入咪唑(52.2g)，控温在20～25℃左右搅拌下，缓慢滴加TESCl(77.1g)。滴毕，控温20～25℃搅拌1h。TLC监控，反应完毕，加入纯化水(1050mL)和DCM(1500mL)，室温搅拌10min，分液。有机相用水(1050mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得粗品，加入正己烷(1500mL)和EA(150mL)，加热回流使其溶解，再冷却至室温搅拌2h析晶。抽滤，少 量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(151.4g，质量收率100.9％，HPLC纯度为99.0％)。
实施例3：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)的制备，具体如下：
将10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(150g)溶解于DMF(450mL)中，再加入咪唑(43.5g)，控温在20～25℃左右搅拌下，缓慢滴加TESCl(67.4g)。滴毕，控温20～25℃搅拌1h。TLC监控，反应完毕，加入纯化水(1050mL)和DCM(1500mL)，室温搅拌10min，分液。有机相用水(1050mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得粗品，加入正己烷(1500mL)和EA(150mL)，加热回流使其溶解，再冷却至室温搅拌2h析晶。抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(157.8g，质量收率105.2％，HPLC纯度为99.3％)。
实施例4：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于多烯紫杉醇中间体(4)的制备，具体如下：
依次将7-TES-10乙酰基巴卡丁Ⅲ(151.4g)、多西紫杉醇侧链(2)(104.1g)、EDC·HCl(97.0g)、DMAP(2.64g)和甲苯(1500mL)加入至 3L四口瓶中，该混合物室温搅拌5h，TLC监测(乙/石＝1/3)。
反应完毕，加入水(1500mL)，搅拌洗涤10min。分液，有机相分别用0.1M的HCl水溶液(432mL)洗涤，0.1M NaOH水溶液(216mL)洗涤，水(1500mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得CX1409-06粗品。
粗品中加入EA(303mL)加热使其溶解，再加入正己烷(1500mL)，室温搅拌3～4h析晶。抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得多烯紫杉醇中间体(4)(161.4g，质量收率106.6％，HPLC纯度99.2％)。
实施例5：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于多烯紫杉醇中间体(4)的制备，具体如下：
依次将7-TES-10乙酰基巴卡丁Ⅲ(157.8g)、多西紫杉醇侧链(2)(86.8g)、EDC·HCl(80.9g)、DMAP(2.64g)和THF(1578mL)加入至3L四口瓶中，该混合物室温搅拌过夜，TLC监测(乙/石＝1/3)。
反应完毕，蒸干THF后加入DCM(1578mL)，搅拌使其溶解，再加入水(1578mL)，搅拌洗涤10min。分液，有机相分别用0.1M的HCl水溶液(450mL)洗涤，0.1M NaOH水溶液(225mL)洗涤，水(1578mL)洗涤两次。分液，蒸干有机相得CX1409-06粗品。
粗品中加入EA(316mL)加热使其溶解，再加入正己烷(1578mL)，室温搅拌3～4h析晶。抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得多烯紫杉醇中间体(4)(168.1g，质量收率106.5％，HPLC纯度99.1％)。
实施例6：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于N-去苯甲酰基紫杉醇(5) 的制备，具体如下：
将多烯紫杉醇中间体(4)(161.4g)溶于甲酸(807mL)中，该混合物在25～30℃条件下搅拌2.5h。反应完毕，40℃减压蒸干溶剂，加入水(1700mL)。控温-5℃-5℃下，滴加3MNaOH水溶液至pH＝7，抽滤，水(850mL)洗滤饼，滤饼在40℃减压蒸干得N-去苯甲酰基紫杉醇(5)(91.4g，质量收率56.6％，HPLC纯度91.2％)。无需纯化，直接进行下一步反应。
实施例7：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于N-去苯甲酰基紫杉醇(5)的制备，具体如下：
将多烯紫杉醇中间体(4)(168.1g)溶于甲酸(840mL)中，该混合物在15～20℃条件下搅拌3.5h。反应完毕，40℃减压蒸干溶剂，加入水(1700mL)。控温-5℃-5℃下，滴加3MNaOH水溶液至pH＝7，抽滤，水(850mL)洗滤饼，滤饼在40℃减压蒸干得N-去苯甲酰基紫杉醇(5)(93.7g，质量收率55.7％，HPLC纯度90.8％)。无需纯化，直接进行下一步反应。
实施例8：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于CX1409(6)的制备，具体如下：
将N-去苯甲酰基紫杉醇(91.4g)溶于DCM(914mL)中，再依次加入Et3N(24.8g)和(Boc)2O(39.9g)。该混合物在25～35℃下搅拌4h。TLC检测，反应完毕，反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(457mL)，搅拌10min，分液。有机相用水(914mL)洗涤两次，蒸干溶剂后得CX1409粗品(94.7g，质量收率103.6％，HPLC纯度为88.2％)。
重结晶：
向粗品中加入无水乙醇(1184mL)，加热至80℃搅拌溶解。再加入纯化水(710mL)，保温搅拌10min。再冷却至15～20℃搅拌析晶4h。抽滤，62.5％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得一晶产品(68.4g，质量收率82.2％，HPLC纯度为95.9％)。
一晶产品(68.4g)中加入无水乙醇(855mL)，室温搅拌使其溶解，过滤除去不溶物。滤液加热至80℃使其溶解，再加入纯化水(513mL)，保温搅拌10min。冷却至15～20℃搅拌析晶4h，抽滤，62.5％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得CX1409成品(59.4g，质量收率86.8％，HPLC纯度为98.9％)。
实施例9：
与实施例1相比，本实施例的区别点仅在于CX1409(6)的制备，具体如下：
将N-去苯甲酰基紫杉醇(93.6g)溶于DCM(936mL)中，再依次加入Et3N(19.1g)和(Boc)2O(32.7g)。该混合物在25～35℃下搅拌3h。TLC检测，反应完毕，反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(468mL)，搅拌10min，分液。有机相用水(936mL)洗涤两次，蒸干溶剂后得CX1409粗品(96.0g，质量收率102.6％，HPLC纯度为91.0％)。
重结晶：
向粗品中加入无水乙醇(1248mL)，加热至80℃搅拌溶解。再加入纯化水(672mL)，保温搅拌10min。再冷却至15～20℃搅拌析晶5h。抽滤，65％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得一晶产品(72.4g，质量收率75.4％，HPLC纯度为96.8％)。
一晶产品(72.4g)中加入无水乙醇(941mL)，室温搅拌使其溶解，过滤除去不溶物。滤液加热至80℃使其溶解，再加入纯化水(507mL)，保温搅拌10min。冷却至15～20℃搅拌析晶5h，抽滤，65％乙醇水洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥12h得CX1409成品(62.4g，质量收率86.2％，HPLC纯度为99.0％)。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.如结构式(6)所示抗癌化合物CX1409的合成方法：
所述方法包括如下步骤：
(1)由结构式(1)所示10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与三乙基氯硅烷TESCl反应得到由结构式(3)所示的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ：
(2)所述7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与由结构式(2)所示的多烯紫杉醇侧链反应生成由结构式(4)所示的多烯紫杉醇中间体：
(3)所述多烯紫杉醇中间体在酸的作用下中脱保护得到由结构式(5)所示的N-去苯甲酰基紫杉醇：
(4)所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐反应得到由结构式(6)所示的目标化合物CX1409。
2.根据权利要求1的所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)在碱的作用下进行，优选所述的碱选自咪唑、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选咪唑和吡啶；
和/或，所述步骤(1)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选DMF或四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2的所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和TESCl的比例为1～3，优选1.2～2.5，最优选1.5～2.0；
和/或，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和碱的摩尔比为1～5，优选2～4，最优选2.5～3.5；和/或，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链在缩合剂和催化剂DMAP的作用下生成多烯紫杉醇中间体(4)；优选所述的缩合剂为DCC或者EDC盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链的比例为1～2，优选1.1～1.8，最优选1.2～1.5；
和/或，所述的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与缩合剂的比例为1.5～5，优选2.0～4.0，最优选2.5～3.0。
6.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；
和/或，所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为甲苯或四氢呋喃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中所述的酸选自甲酸、对甲苯磺酸、盐酸，优选甲酸；
和/或，所述步骤(3)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。
8.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)具体为：所述N-去苯甲酰基紫杉醇在碱的作用下与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409；优选所述的碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，更优选三乙胺和碳酸氢钠；
和/或，所述步骤(4)的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和DMF；
和/或，反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐的比例为1.0～2.0，优选1.2～1.5；
和/或，所述N-去苯甲酰基紫杉醇与碱的比例为1.0～2.0，优选1.2～1.5。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述方法还包括对步骤(4)所得CX1409进行重结晶的步骤；
优选重结晶所用重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈和水的混合物，更优选乙醇和水的混合物，尤其优选所述乙醇和水的混合物中乙醇和水的比例为50％～80％，优选60％～70％；
和/或，重结晶的溶解温度为60～90℃，优选70～80℃；
和/或，析晶温度为10～30℃，优选15～25℃。
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