CN1451001A - 苯并二氢吡喃酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
式I的苯并二氢吡喃酮衍生物衍生物和它们的盐适用于作为药物合成中的中间体：其中R1至R4分别彼此独立地是H、A、CN、Hal、OR5、COOR5、CF3、OCF3、NO2、Ar、OAr、N(R5)2或者CON(R5)2，R5是H或A，A是有1至6个碳原子的烷基，Ar是未被取代的苯基或被A、OR5、CN、Hal、CF3、OCF3、NO2或N(R5)2取代的苯基，Hal是F、Cl、Br或I。
Description
本发明涉及式I的苯并二氢吡喃酮衍生物及其盐，
其中
R1至R4分别彼此独立地是H、A、CN、Hal、OR5、COOR5、CF3、OCF3、NO2、Ar、OAr、N(R5)2或者CON(R5)2，
R5是H或A，
A是具有1至6个碳原子的烷基，
Ar是未被取代的苯基或被A、OR5、CN、Hal、CF3、OCF3、NO2或N(R5)2取代的苯基，
Hal是F、Cl、Br或I。
本发明还涉及这些化合物的旋光体、消旋物、对映体和水合物和溶剂化物，例如乙醇化物。
在EP 0 707 007中公开了类似的化合物。
本发明的目的是发现新的化合物，其可特别是作为中间体用于药物的合成。
已经发现式I化合物及其盐是用于制备药物、特别是那些作用于中枢神经系统的药物的重要中间体。
本发明涉及式I的苯并二氢吡喃酮衍生物及其盐，
在上下文中，除非特意说明，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有式I至III中所示的含义。
在上述式中，A是直链或支链的具有1至6个、优选1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。A优选是甲基，此外是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基-丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A特别优选是甲基。
酰基具有1-6个碳原子，优选具有1、2、3或4个碳原子。酰基特别是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
Ar是未取代的苯基或被A、CF3、OR5、OCF3、CN、NO2、Hal或N(R5)2单取代、二取代或三取代的苯基，其中R5是H或A，A的定义如上。Ar优选是苯基。
Hal优选是F、Cl或Br。
R1、R2、R3和R4彼此独立地是H、A、CN、Hal、OR5、COOR5、CF3、OCF3、NO2、Ar、OAr、N(R5)2或CON(R5)2，其中A、Hal、Ar和R5定义如上。R1优选是H。R2特别优选是H。R3优选是H。R4优选是H。
R6是具有1-6个碳原子的酰基、-CO-Ar或氨基保护基团，其中酰基和Ar定义如上。R6特别优选是酰基。
术语＂氨基保护基＂是常用的术语，涉及适合保护(封闭)氨基防止其化学反应的基团。典型的这类基团特别是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基，由于氨基保护基在所需的反应(或反应序列)后被除去，因此对它们的类型和大小没有特别的限制；但是，优选那些具有1-20个碳原子、特别是1-8个碳原子的。术语＂酰基＂应认为是具有与本方法有关的广义。其涉及衍生自衍生自脂肪族、芳脂族、脂环族、芳族或者杂环羧酸类或磺酸的酰基，特别是烷氧羰基、链烯氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的例子是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或者甲苯甲酰基；芳氧基酰基，例如苯氧基乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC或者2-碘-乙氧羰基；链烯氧基羰基，例如烯丙氧基羰基(Aloc)；芳烷氧基羰基，例如CBZ(与Z同义)、4-甲氧基苄氧基-羰基(MOZ)、4-硝基苄氧基羰基或者9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(苯磺酰基)乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)，或者芳基磺酰基，例如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基(Mtr)。优选的氨基-保护基保护基是BOC、Fmoc和Aloc，以及CBZ、苄基和乙酰基。特别优选的保护基是BOC和Fmoc。
式I的化合物可以具有一或多个手性中心，因此存在许多立体异构形式。式I包括所有这些形式。
特别优选的式I化合物是
a)2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，
b)(R)-2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，
c)(S)-2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，以及它们的盐。
本发明还涉及制备根据权利要求1的式I苯并二氢吡喃酮衍生物和它们的盐的制备方法，其特征在于式II化合物
其中
R1、R2、R3和R4定义如权利要求1，
R6是具有1至6个碳原子的酰基、-CO-Ar或氨基保护基，
借助于非外消旋手性催化剂氢化得到式III化合物，
其中R1至R6定义如上，和将基团R6除去。
尤其是，已经发现(2-乙酰基氨基甲基)苯并吡喃-4-酮可以借助许多非外消旋手性铑/二膦配合物氢化得到对映体富集的(2-乙酰基氨基甲基)-苯并二氢吡喃-4-酮，并且可以在避免外消旋化的同时除去乙酰基。
本发明还涉及制备式I苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，其特征在于非外消旋手性催化剂是过渡金属配合物。
该催化剂特别优选包括选自铑、铱、钌和钯的金属的过渡金属配合物。
本发明还涉及制备式I苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，其特征在于催化剂是过渡金属配合物，其中过渡金属与手性二膦配位体配合。
可举例列出以下配位体：
(S)-EtDuphos：
(S)-BINAP：
(S)-TolBINAP：
其中Tol是
(S，S)-Chiraphos：
(S，S)-DIOP：
(S，S)-Skewphos(BDPP)：
(S，S)-BPPM：
(R，R)-Norphos：
(S，R)-BPPFOH：
(S，R)-PFctBu：
根据催化剂中所选择配位体的(R)或(S)-对映体，获得(R)或(S)-对映体过量。
手性配位体的前体是例如下述化合物：Rh(COD)2OTf(环辛二烯基三氟甲磺酸铑)、[Rh(COD)Cl]2、Rh(COD)2BF4、[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或[Ru(COD)Cl2]x。
如文献所述(例如在权威著作中所述的，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]、Georg--Verlag，Stuttgart)，式I化合物以及制备它们的起始原料通过本身已知的化学反应在已知的并且适于所述反应的反应条件下制备。在此还可以使用本身已知但未在此更具体提及的变化方法。
如果希望，起始原料还可以就地形成，这样它们不从反应反应混合物中分离，而是立即进一步转化成式I化合物。
一些式II化合物是已知的；未知的化合物可类似于已知化合物容易地制备。根据本发明式II化合物转化为式I化合物，使用氢气，借助非外消旋手性催化剂，在例如甲醇或乙醇的惰性溶剂中，然后将定义如上的基团R6进行非外消旋化除去。
此外合适的惰性溶剂是例如烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇一甲基一乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯，如果希望，还可以是所述溶剂彼此的混合物或与水的混合物。
在对映体选择性氢化中反应时间在几分钟和14天之间，这取决于使用的条件，反应温度在0和150°之间，通常在20和130°之间。
催化剂/底物的比是通常在1∶100000和1∶10之间、特别优选从1∶10000到1∶100。反应时间是例如在3和20小时之间。氢化在1-200巴、优选在3-100巴的氢存在下进行。
R6基团非外消旋化的除去例如使用NaOH或KOH在水、水/THF、水/二噁烷或盐酸水溶液中在0和100℃的温度进行，其中R6是酰基。
式I化合物从它们的官能衍生物的游离，即，R6基团的除去，其中R6是氨基保护基，从涉及所用的各个保护基的文献可知(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机化学中的保护基》(Protective Groups inOrganic Chemistry)，2nd Edn.，Wiley，New York，1991 or P.J.Kocienski，《保护基》(Protecting Groups)，1st Edn.，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart-New-York，1994)。还可以使用本身已知但未在此更具体提及的变化方法。
式I的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在例如乙醇的惰性溶剂中反应然后蒸发进行转化。用于这个反应的合适的酸尤其是那些得到生理学可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸、氨基磺酸，还有有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，以及月桂基硫酸。与生理学不接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐、可用于分离和/或提纯式I化合物。
另一方面，式I化合物可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。
本发明还涉及式I化合物作为药物合成中间体的应用。在例如EP 0707 007中描述了优选具有对中枢神经系统作用的相应药物。
本发明因此尤其涉及根据权利要求1的式I化合物在合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐中的应用，其特征在于
a)式II化合物
其中R1、R2、R3和R4是H，R6是如权利要求4中的定义，
借助于非外消旋手性催化剂氢化得到式III化合物，
其中R1至R6定义如上，
b)式IIIa的对映体纯的(R)-化合物
通过从所得式III(R)-和(S)-化合物的对映体富集混合物结晶得到，其中R1至R6是定义如上，
c)从所得式IIIa(R)-化合物除去基团R6，其中R1至R6定义如上，到得对映体纯的式I(R)-化合物，
其中R1、R2、R3和R4是H，或该化合物的盐，
d)对映体纯的式I(R)-化合物，其中R1至R4是H，以常规方式还原得到(R)-氨基甲基苯并二氢吡喃，
e)所得(R)-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)胺转化为其酸加成盐，后者以已知方式转化为(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃并任选转化成其酸加成盐，还可在步骤c)或步骤d)之后通过结晶从对映体富集的(R，S)-混合物分离(R)-对映体。本发明还涉及式I化合物作为合成作用于中枢神经系统的药物的中间体的应用。
在根据本发明的式I化合物中羰基可通过Wollf-Kishner还原(例如Paradkar，M.V.等，J.Chem.Res.，Synop.1998，6，318-319)在常规反应条件下或通过贵金属-催化的氢化(例如P.N.Rylander，《氢化方法，最佳合成方法》(Hydrogenation Methods，Best Synthetic Methods)，Academic Press，1985)在常规反应条件下还原形成式I相应的苯并二氢吡喃衍生物。
从根据本发明的式I化合物通过wolffKishner还原或贵金属催化的氢化合成的(R)-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)胺，其中R1至R4是H，通过如上所述的方法转化为其酸加成盐，用已知方法可将其转化为(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃(文献：EP0707007)。
可以同样地从其中R1至R4是H的式III化合物根据以下反应路线1制备(苯并二氢吡喃-2-基甲基)胺：
反应路线1：
从化合物N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺1开始，用贵金属催化剂氢化羰基至羟基，例如使用负载在碳上的Pd(50％水含量)，得到化合物N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺2。用碱，例如氢氧化钠，除去乙酰基。酸的加成得到2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇的酸加成盐3。进一步的贵金属催化氢化生成2-氨基甲基苯并二氢吡喃的酸加成盐4。
对映体纯化合物的反应，即，(R)-N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺用氢和贵金属催化剂的反应，得到(R)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺。随后除去乙酰基得到(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇，并且根据后处理过程可得到它的盐。贵金属催化还原得到(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃，并且根据后处理过程可得到它的盐。在(S)-N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺的反应中类似的中间体是(S)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺和(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇。
本发明因此同样地涉及化合物：
a)N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺，
b)2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇、
c)(R)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺，
d)(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇，
e)(S)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺和
f)(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇。
本发明还涉及上述化合物a)至f)在合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃以及其盐中的应用。
还可直接在一锅反应中从N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺通过酰胺去除然后还原制备对映体纯形式的或作为消旋物的(R/S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃以及其盐。
在上下文中，所有的温度均以摄氏度表示。在下文的实施例中，“常规的后处理”意思指如果需要加入水，如果需要将pH调节到2-10之间，其取决于最终产物的结构，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产品在硅胶上用色谱法提纯或通过结晶提纯。在硅胶上Rf值。
实施例1：
(1)35.1g的N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺悬浮在90ml甲苯中，在惰性的条件下加入1.6ml 10mmol由在甲苯中的Rh((S)-TOlBINAP)(COD)Cl]组成的溶液。该悬浮液在高压釜中在100巴的氢中在100℃氢化。12小时后，对映体纯99％ee)的(R)-N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺通过冷却至室温结晶。干燥得到31.04g(R)-N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)-乙酰胺。
(2)3.7g氢氧化钠溶于80毫升水。在加入10.13g(R)-N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺，混合物后回流20小时。冷却后，水相用MTB醚(甲基叔丁基醚)萃取三次，随后在减压下蒸出溶剂。残余物加入50ml乙醇中，并加入4.7ml的37％HCl。滤出并干燥沉淀物(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐。产量9.55g。
实施例2：
类似于EP 0 707 007，从(R)-2-氨甲基-苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐制备(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃，其用于进一步合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐。
9.55g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐50℃使用7巴的氢和950毫克5％Pd/碳(50％水含量)在100ml的甲醇中氢化，得到(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。热滤的溶液蒸发至50ml并冷却，滤出并干燥沉淀的产品(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃(产量：8.04g)。
实施例3：
另一种方法，类似于EP 0 707 007，从N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺合成(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃，其用于进一步合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐。
(1)20.9g N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺在70℃溶于70ml甲苯，在70℃用3巴的氢和2g 5％Pd/碳(50％水含量)氢化15小时。过滤温热的氢化溶液，化合物(R)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺在-10℃结晶。干燥得到19.g(R)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺。
(2)18.99g的(R)-N-(4-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺和7.5g的氢氧化钠在回流温度在150ml的水中加热15小时。产物随后用MTB醚萃取，溶液蒸发，残余物加入80ml乙醇中。在加入10ml的37％HCl后，(R)-2-氨甲基-苯并二氢吡喃-4-醇盐酸盐沉淀。干燥得到19.26g的产量。
(3)19.2g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇盐酸盐溶于300ml甲醇，在50℃使用7巴的氢和2克5％Pd/碳(50％水含量)氢化。过滤和蒸发滤液后，结晶(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃(产量15.5g)。
实施例4：
从N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)乙酰胺制备(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃的一锅合成，其用于类似于EP 0 707 007进一步合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐。
100ml的5.8M HCI加入到7.85g N-(4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基)-乙酰胺和1.0g的5％Pd/碳(50％水含量)中，混合物在110℃在高压釜中加热24小时。然后冷却混合物至50℃，注入3巴氢气。16小时后氢化完成，过滤和结晶后，分离到4.1g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
Claims (10)
1.式I的苯并二氢吡喃酮衍生物和它们的盐，
其中
R1至R4分别彼此独立地是H、A、CN、Hal、OR5、COOR5、CF3、OCF3、NO2、Ar、OAr、N(R5)2或者CON(R5)2，
R5是H或A，
A是有1至6个碳原子的烷基，
Ar是未被取代的苯基或被A、OR5、CN、Hal、CF3、OCF3、NO2或N(R5)2取代的苯基，
Hal是F、Cl、Br或I。
2.式I化合物的旋光对映体。
3.根据权利要求1的化合物：
a)2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，
b)(R)-2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，
c)(S)-2-氨甲基-4-苯并二氢吡喃酮，
以及它们的盐。
4.制备根据权利要求1的式I苯并二氢吡喃酮衍生物及其盐的方法，其特征在于式II化合物
其中
R1、R2、R3和R4定义如权利要求1，
R6是具有1-6个碳原子的酰基、-CO-Ar或氨基保护基，
借助于非外消旋手性催化剂氢化得到式III化合物，
其中R1至R6定义如上，
然后将R6基团除去。
5.根据权利要求4的制备式I苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，其特征在于催化剂是过渡金属配合物。
6.根据权利要求4的制备式I苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，其特征在于催化剂是过渡金属催化剂，其含有选自铑、铱、钌和铂的金属。
7.根据权利要求4的制备式I苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，其特征在于催化剂是过渡金属催化剂，其中过渡金属与手性二膦配体配合。
8.根据权利要求1的式I化合物作为中间体合成药物的用途。
9.根据权利要求1的式I化合物作为中间体合成药物的用途，所述的药物作用于中枢神经系统。
10.根据权利要求1的式I化合物在合成(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐中的应用，其特征在于
a)式II化合物
其中R1、R2、R3和R4是H，R6是如权利要求4中的定义，
借助于非外消旋手性催化剂氢化得到式III化合物，
其中R1至R6定义如上，
b)式IIIa的对映体纯的(R)-化合物
通过从所生成的式III(R)-和(S)-化合物对映体富集混合物结晶得到，其中R1至R6是定义如上，
c)从所得式III(R)-化合物除去基团R6，其中R1至R6定义如上，从而到得对映体纯的式I化合物，
其中R1、R2、R3和R4是H，或该化合物的盐，
d)对映体纯的式I(R)-化合物，其中R1至R4是H，以常规方式还原得到(R)-氨基甲基苯并二氢吡喃，
e)所得(R)-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)胺转化为其酸加成盐，后者以已知方式转化为(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃并任选转化成其酸加成盐，还可在步骤c)或步骤d)之后通过结晶从对映体富集的(R，S)-混合物分离(R)-对映体。
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