SK3332003A3 - Chromanone derivative, process for its preparation and its use - Google Patents
Chromanone derivative, process for its preparation and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK3332003A3 SK3332003A3 SK333-2003A SK3332003A SK3332003A3 SK 3332003 A3 SK3332003 A3 SK 3332003A3 SK 3332003 A SK3332003 A SK 3332003A SK 3332003 A3 SK3332003 A3 SK 3332003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chromanone
- group
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
i
Vynález sa týka derivátov chromanónu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 až R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
CN, Hál, OR5, COOR5, CFg, OCFg, N02, Ar, OAr, N(R5)2 alebo CON(R5)2,
C
R3 atóm vodíka alebo skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar skupinu fenylovú nes.ubstituovanú alebo substituovanú skupinou A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, N02 alebo N(R5)2,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich solí.
Vynález sa tiež týka opticky aktívnych foriem, racemátov, enantiomérov a hydrátov a solvátov napríklad alkoholátov týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 707007.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré sa môžu používať predovšetkým ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sú dôležité medziprodukty na prípravu liečiv, najmä liečiv, ktorú pôsobia na centrálny nervový systém.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore uvedené deriváty chromanónu všeobecného vzorca I a ich soli.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5 a R6 vo všeobecnom vzorci I a III majú vždy hore uvedený význam, pokial to nie je výslovne uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. Symbol A znamená s výhodou skupinu metylovú, dalej etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovou alebo terc-butylovú, dalej tiež skupinu pentylovú,
1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú. Predovšetkým znamená A skupinu metylovú.
Acylová skupina má 1. až 6, s výhodou 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Acyl s výhodou znamená skupinu acetylovú, propionylovú alebo butyrylovú.
Symbol Ar znamená skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, CF^, OR5, OCF3, CN, N02, Hal alebo N(R5)2, kde znamená R5 atóm vodíka alebo skupinu A a A má hore uvedený význam. S výhodou znamená Ar fenylovú skupinu.
Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Symbol r\ R2, a r4 2namená vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, CN, Hal, OR5, COOR5, CFg, OCF3,
NO2, Ar, OAr, N(R5)2 alebo CON(R5)2, kde A, Hal a Ar a R5 majú hore uvedený význam. S výhodou znamená R^ atóm vodíka, R2 predovšetkým atóm vodíka, R3 s výhodou atóm vodíka a R4 s výhodou atóm vodíka.
Symbol R6 znamená acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CO-Ar alebo známu skupinu chrániacu aminoskupinu, kde acyl a Ar sú hore definované. Symbol R® znamená s výhodou acylovú skupinu.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými, reakciami. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veíkosú rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, alicyklických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfonových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové.
Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, (BOC), 2-jódétoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové ako allyloxykarbonylová (Aloc); aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ označovaná tiež ako Z), 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina;
2-(fenylsulfonyl)etxykarbonylová; trimetylsilyletoxykarbonylová (Teoc); alebo arylsulfonylová ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, FMOC a Aloc, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina. Osobitne výhodné chrániace skupiny sú skupina BOC a FMOC.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoíko chirálnych center a môžu byť preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy.
Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú
a) 2-aminometyl-4-chromanón,
b) (R)-2-aminometyl-4-chromanón,
c) (S)-2-aminometyl-4-chromanón a ich soli.
Spôsob prípravy chrománových derivátov všeobecného vzorca sa zlúčenina všeobecného (II)
I spočíva podlá vynálezu v tom, ze vzorca II kde R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a
R6 znamená acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CO-Ar alebo skupinu chrániacu,aminoskupinu, hydrogenuje v prítomnosti neracemicky chirálneho katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde R1 až R6 majú hore uvedený význam a skupina R6 sa odštiepi.
Osobitne sa zistilo, že sa (2-acetylaminometyl)chromen-4-on môže hydrogenovat pri použití rôznych neracemických chirálnych komplexov ródium/difosfin za získania enantiomericky obohateného (2-acetylaminometyl)chromen-4-onu a acetylová skupina sa môže odštiepiť pri vyhnutí sa racemizácii.
Vynález sa teda týka spôsobu prípravy chrománových derivátov všeobecného vzorca I, ktorého podstatou je, že neracemicky chirálnym katalyzátorom je komplex prechodového kovu.
Katalyzátorom je predovšetkým s výhodou komplex prechodového kovu obsahujúce kov zó súboru zahŕňajúceho ródium, irídium, ruténium a paládium.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy derivátov chromanónu všeobecného vzorca I, ktorého podstatou je, že katalyzátorom je komplex prechodového kovu, pričom je prechodový kov premenený na komplex s chirálnym difosfínovým ligandom.
Príkladne sa uvádzajú nasledujúce ligandy:
(S)-EtDuphos:
' (S)-BINAP:
PPh2
PPh, (S)-TolBINAP:
kde Tol je
(S.S)-Chiraphos:
(S.S)-DIOP:
PPh2 PPh2 (S.S)-Skewphos (BDPP):
PPh2 PPh2 tBu (S.S)-BPPM:
t.....
PPh2 (R.R)-Norphos:
(S.R)-BPPFOH:
(S.R)-PFctBu:
Ph2P
V závislosti od voľby (R)- alebo (S)-enantioméru ligandu v katalyzátore sa v nadbytku získa . (R)- alebo ·( S)-enantiomér.
Prokurzory chirálnych ligandov sú zlúčeniny ako napríklad Rh(COD)2OTf (cyklooktadienylródiumtriflát), [Rh(COD)Cl]2, Rh(COD)2BF4, [Ir(COD)Cl]2/ Ir(COD)2BF4 alebo [Ru(C0D)C12]x.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať o sebe známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe; neznáme zlúčeniny sa môžu pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny.
Premena zlúčenín všeobecného vzorca II na zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podlá vynálezu vykonáva plynným vodíkom v prítomnosti neracemického chirálneho katalyzátoru v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, s následným odstraňovaním skupiny bez racemizácie, ako je hore definované .
Ako inertné rozpúšťadlá sú ďalej vhodné napríklad uhiovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhiovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter, etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; estery ako etylacetát; alebo vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi týchto rozpúšťadiel s vodou.
Reakčný čas enantioselektívnej hydrogenácie je podľa zvolených podmienok v rozmedzí niekoľkých minút až 1.4 dní. Reakčná teplota je v rozmedzí 0 až 150°C, s výhodou v rozmedzí 20 až 130’C.
Zvyčajne je pomer katalyzátor/substrát v rozmedzí 1:100000 až 1:50, osobitne s výhodou v rozmedzí 1:10000 až 1:100. Reakčný čas je v takom prípade v rozmedzí 3 až 20 hodín. Hydrogenácia sa vykonáva za tlaku v rozmedzí 0,1 až 20 MPa, s výhodou v rozmedzí 0,3 až 10 MPa.
Odstraňovanie skupiny R^ bez racemizácie, kde znamená R6 acylovú skupinu, sa vykonáva napríklad pri použití roztoku hydroxidu sodného alebo draselného vo vode, v systému voda/ tetrahydrofurán, voda/dioxán alebo vo vodnej kyseline chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí 0 až 100’C.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov, to je odstraňovanie skupiny R , pričom skupinou R je skupina chrániaca aminoskupinu je známe z literatúry týkajúcej sa príslušných chrániacich skupín (napríklad T.W. Greene P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York, 1991 alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná', halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etán- disulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluén sulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/ alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhéj’strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu meniť na zodpovedajúce kovové soli, predovšetkým na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli pri použití zásad (ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný).
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I ako medziproduktov na prípravu liečiv. Zodpovedajúce sú napríklad liečivá, ktoré pôsobia hlavne na centrálny nervový systém opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 707007.
Vynález sa tiež týka najmä použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometylJchrománu a jeho solí, ktorý spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II (II)
R6 iľh kde znamená r\ R2, R3 a R4 atóm vodíka a R6 má hore uvedený význam, sa hydrogenuje v prítomnosti neracemického chirálneho katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III kde R1 až R^
majú hore uvedený význam, pričom sa
b) enantiomérne čistá (R)-zlúčenina všeobecného vzorca Hla
získa kryštalizáciou zo získanej enantiomérne obohatenej zmesi (R)- a (S)-zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R1 až R6 majú hore uvedený význam, a
c) skupina R6 sa z takto získanej (R)-zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, kde R1 až R6 majú hore uvedený význam, odšte- . puje za získania enantiomérne čistej (R)-zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde znamená R1, R2, R3 a R4 atóm vodíka, alebo soli tejto zlúčeniny, tak, že sa
d) enantiomérne čistá (R)-zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená R1 až R4 atóm vodíka, redukuje známym spôsobom za získania (R)-aminometylchrománu, pričom
e) získaný (R)-(chroman-2-ylmetyl)amín sa mení na adičnú sol s kyselinou a dalej sa mení známym spôsobom na R-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a prípadne na svoju adičnú sol s kyselinou, pričom je možné izolovať (R)-enantiomér z enantiomérne obohatenej (R,S)-zmesi kryštalizcáiou po stupni c) alebo po stupni d).
Vynález sá dalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca
I ako medziproduktov na syntézu liečiv, ktoré vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém.
Karbonylová skupina v zlúčeninách všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môže redukovať na prípravu zodpovedajúcich chrománových derivátov všeobecného vzorca I Wolff-Kishnerovou redukciou (napríklad M.V. Paradkar a kol., J. Chem. Res., Synop 6, str. 318 až 319, 1998) pri známych reakčných podmienkach alebo hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu (napríklad P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press, 1985) za známych reakčných podmienok.
(R) -(Chroman-2-ylmetyl)amin, pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 až R4 atóm vodíka, WolffKishnerovou redukciou alebo hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, sa mení na svoje adičné soli hore uvedeným spôsobom a tieto soli sa môžu meniť na (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometylJchromán známym spôsobom (napríklad európsky patentový spis číslo EP 0 707007).
(Chroman-2-ylmetyl)amín sa tiež môže pripravovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde znamená R1 až R4 atóm vodíka, podía nasledujúcej reakčnej schémy:
Reakčná schéma 1
Ako východisková látka pre spôsob podlá schémy 1 sa používa N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamid vzorca 1, ktorého karbonylová skupina sa hydrogenuje na hydroxylovú skupinu za katalyzovania ušľachtilým kovom, napríklad pri použití paládia na uhlí (50% zvlhčenie vodou) za získania N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamidu vzorca 2. Acetylová skupina sa odštepuje pri použití zásady, napríklad hydroxidu sodného. Adíciou kyseliny sa získa adičná soľ s kyselinou vzorca 3 2-aminometylchroman-4-olu. Ďalšou hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu sa získa adičná sol s kyselinou vzorca 4 2-aminometylchrománu.
Reakcia enantiomérne čistých zlúčenín, to je reakcia (R)-N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu, s vodíkom v prítomnosti ušlachtilého kovu ako katalyzátoru poskytuje (R)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamid. Nasledujúcim odstránením acetylovej skupiny sa získa (R)-2-aminometylchroman-4-ol a v závislosti od dalšieho spracovania jeho soli. Redukcia, katalyzovaná ušľachtilým kovom, poskytuje (R)-2-aminometylchromán a v závislosti od dalšieho spracovania jeho soli. Obdobné medziprodukty pri reakcii (S)-N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu sú (S)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamid a (S)-2-aminometylchroman-4-ol.
Vynález sa preto podobne týka zlúčenín
a) N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamidu,
b) 2-aminometylchroman-4-olu,
c) (R)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamid,
d) (R)-2-aminometylchroman-4-olu,
e) (S)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamidu,
f) (S)-2-aminometylchroman~4-olu.
Vynález sa dalej týka použitia hore uvedených zlúčenín
a) až f) na prípravu (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometylJchrománu a jeho solí.
Je dalej možné pripravovať (R/S)-2-aminometylchromán a jeho soli v enentiomérne čistej forme alebo ako racemát priamo reakciou v jednej nádobe z N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu amidovým štiepením s následnou redukciou.
Všetky teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz obvyklým spracovaním v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená: Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie fáz, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie produktu chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sa uvádzajú na silikagéli.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (1) Suspenduje sa 35,1 g N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu v 90 ml toluénu a pridá sa 1,6 ml 10 milimolárneho roztoku skladajúceho sa z [Rh((S)-TolBlNAP)(COD)Cl] v toluéne, za inertných podmienok. Suspenzia sa hydrogenuje v autokláve za tlaku vodíka 10 MPa a pri teplote 100’C. Po 12 hodinách vykryštalizuje enantiomérne čistý (viac ako 99% ee) (R)-N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamid ochladením na teplotu miestnosti. Vysušením sa získa 31,04 g (R)-N-(4-oxochroman-2-ylmetyl) acetamidu.
I (2) Rozpustí sa 3,7 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Po pridaní 10,13 g (R)-N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu sa reakčná zmes varí pod spätných chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa vodná fáza extrahuje trikrát MTB éterom (metylterc-butyleter) a rozpúšťadlo sa následne oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do 50 ml etanolu a pridá sa
4,7 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaný (R)-2-amino16 metylchroman-4-on hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 9,55 g produktu.
Príklad 2
Príprava (R)-2-aminometylchrománu z (R)-2-amiriometylchroman4-on hydrochloridu na ďalšiu prípravu (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrománu a jeho solí obdobne ako podlá európskeho patentového spisu číslo EP 0 707007.
Hydrogenuje sa 9,55 g (R)-2-aminometylchroman-4-onhydrochloridu za teploty 50C a za tlaku vodíka 0,7 MPa v prítomnosti 950 mg 5% paládia na uhlí (50% zvlhčenie vodou) v 100 ml metanolu za získania (R)-2-aminometylchrománu. Za horúca prefiltrovaný roztok sa odparí na 50 ml a ochladí sa a vyzrážaný (R)-2-aminometylchromán sa odfiltruje a vysuší. (Získa sa 8,04 g produktu).
Príklad 3
Alternatívna príprava (R)-2-aminometylchrománu z N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu na.ďalšiu prípravu (R)-2-[5-(4fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromänu a jeho solí obdobne ako pódia európskeho patentového spisu číslo EP 0 707007 (1) Rozpustí sa 20,9 g N-(4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu v 70 ml toluénu pri teplote 70°C a hydrogenuje sa 15 hodín pri teplote 70°C za tlaku vodíka 0,3 MPa v prítomnosti g 5% paládia na uhlí (50% zvlhčenie vodou). Teplý hydrogenačný roztok sa prefiltruje a (R)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl) acetamid vykryštalizuje pri teplote -10’C. Vysušením sa získa 19 g (R)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl)acetamidu.
(2) Udržuje sa 18,99 g (R)-N-(4-hydroxychroman-2-ylmetyl) acetamidu a 7,5 g hydroxidu sodného zahrievaním na teplote spätného toku počas 15 hodín v 150 ml vody. Produkt sa extrahuje MTB éterom, roztok sa odparí a zvyšok sa vyberie do 80 ml etanolu. Po pridaní 0 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzráža (R)-2-aminometylchroman-4-ol hydrochiorid. Vysušením sa získa 19,26 g produktu.
(3) Rozpustí sa 19,2 g (R)-2-aminometylchroman-4-ol hydrochloridu v 300 ml metanolu a hydrogenuje sa pri teplote 50°C za tlaku vodíka 0,7 MPa v prítomnosti 2 g 5% paládia na uhlí (50% zvlhčenie vodou). Po filtrácii a odparení filtrátu vykryštaluje (R)-2-aminometylchromín. (Získa sa 15,5 g produktu) .
Príklad 4
Príprava (R)-2-aminometylchrománu v jednej nádobe z N-(4-oxochroman-2-ylmetylJacetamidu na dalšie spracovanie na získanie (R) - 2- [ 5- ( 4-f luórf enyl) -3-pyridylmetylaminometyl ] chrománu a jeho solí obdobne ako podľa európskeho patentového spisu číslo EP 0 707007.
Pridá sa 100 ml 5,8 M kyseliny chlorovodíkovej do 7,85 g N-( 4-oxochroman-2-ylmetyl)acetamidu a 1,0 g 5% paládia na uhlí (50% zvlhčenie vodou) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 110°C počas 24 hodín v autokláve. Zmes sa ochladí na teplotu 50’C a vstrekuje sa vodík pod tlakom 0,3 MPa. Hydrogenácia je ukončená po 16 hodinách a po filtrácii a kryštalizácii sa izoluje 4,1 g (R)-2-aminometylchrománu.
Priemyselná využiteľnosť:
Derivát chromanónu ako medziprodukt na výrobu farmaceutických prostriedkov predovšetkým na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému.
Claims (10)
1. Derivát chromanónu všeobecného vzorca I kde znamená
T A
Rx až R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 alebo CON(R5)2,
R5 atóm vodíka alebo skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2 alebo N(R5)2,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo.jódu, a jeho soli.
2. Derivát chromanónu pódia nároku 1 všeobecného vzorca
I vo forme enantiomérov.
3. Derivát chromanónu pódia nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho
a) 2-aminometyl-4-chromanón,
b) (R)-2-aminometyl-4-chromanóh,
c) (S)-2-aminometyl-4-chromanón a ich soli.
4. Spôsob prípravy derivátov chromanónu všeobecného vzorca I a ich solí podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
R6 ,N•H (II)
R° znamená acylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CO-Ar alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, hydrogenuje v prítomnosti neracemicky chirálneho katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III kde R1 až R6 majú v nároku 1 uvedený odštiepi.
význam a skupina R sa
5. Spôsob podlá nároku 4,vyzná čujúci sa tým, že sa hydrogenácia vykonáva v prítomnosti komplexu prechodového kovu ako katalyzátoru.
6. Spôsob podlá nároku 4,vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenácia vykonáva v prítomnosti komplexu prechodového kovu ako katalyzátoru, pričom kov je volený zo súboru zahŕňajúceho ródium,· irídium, ruténium a paládium.
7. Spôsob podlá nároku 4,vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenácia vykonáva v prítomnosti komplexu prechodového kovu ako katalyzátoru, pričom kov je vo forme komplexu s chirálnym difosfínovým ligandom.
8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ako medziproduktu na prípravu liečiv.
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
1 ako medziproduktu na prípravu liečiv, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu (R)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl] chromanu a jeho solí, pri ktorej
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
H (II) kde znamená R1, R2, R3 a R4 atóm vodíka a R6 má v nároku 4 uvedený.význam, sa hydrogenuje v prítomnosti neracemického chirálneho katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III
Ί 6 kde R az R° majú hore uvedený význam, pričom sa
b) enantiomérne čistá (R)-zlúčenina všeobecného vzorca Hla
R6 iľh (Hla) získa kryštalizáciou zo získanej enantiomérne obohatenej zmesi (R)- a (S)-zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R1 a r
R . majú hore uvedený význam, a
c) skupina R6 sa z takto získanej (R)-zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, kde R1 až R6 majú hore uvedený význam, odštepuje za získania enantiomérne čistej (R)-zlúčeniny všeobec ného vzorca I kde znamená R1, R2, R3 a R4 atóm vodíka, alebo soli tejto zlúčeniny, tak, že sa
d) enantiomérne čistá (R)-zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená R1 až R4 atóm vodíka, redukuje známym spôsobom za získania (R)-aminometylchrománu, pričom
e) získaný (R)-(chroman-2-ylmetyl)amín sa mení nä adičnú sol s kyselinou a ďalej sa mení patričným spôsobom na R-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chromán a prípadne na svoju adičnú sol s kyselinou, pričom je možné izolovat (R)-enantiomér z enantiomérne obohatenej (R,S)-zmesi kryštalizáciou po stupni c) alebo po stupni d).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10044091A DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Chromanonderivate |
| PCT/EP2001/009900 WO2002020507A1 (de) | 2000-09-07 | 2001-08-28 | Chromanonderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3332003A3 true SK3332003A3 (en) | 2003-07-01 |
Family
ID=7655302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK333-2003A SK3332003A3 (en) | 2000-09-07 | 2001-08-28 | Chromanone derivative, process for its preparation and its use |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6812353B2 (sk) |
| EP (1) | EP1317438A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004508363A (sk) |
| KR (1) | KR20030040402A (sk) |
| CN (1) | CN1249044C (sk) |
| AR (1) | AR030625A1 (sk) |
| AU (1) | AU2001284039A1 (sk) |
| BR (1) | BR0113584A (sk) |
| CA (1) | CA2421287A1 (sk) |
| DE (1) | DE10044091A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302065A3 (sk) |
| MY (1) | MY133893A (sk) |
| NO (1) | NO20031034D0 (sk) |
| PL (1) | PL362761A1 (sk) |
| RU (1) | RU2273638C2 (sk) |
| SK (1) | SK3332003A3 (sk) |
| UA (1) | UA75892C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002020507A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200302632B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
| CN1561337A (zh) | 2001-10-05 | 2005-01-05 | 惠氏公司 | 2－基苯并二氢吡喃衍生物的立体有择合成方法 |
| WO2003031429A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Wyeth | A process for the stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl-chromans |
| US7435837B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| US20050261347A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-11-24 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| WO2006116165A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
| CA2628173A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors |
| RU2468018C1 (ru) * | 2011-10-06 | 2012-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) | Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки |
| HUE034661T2 (en) * | 2013-07-18 | 2018-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | A therapeutic agent for diseases based on the inhibitory effect of macrophage migration inhibition factor |
| WO2015106789A1 (de) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Merck Patent Gmbh | Materialien f?r organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
| WO2019212211A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Gachon University Of Industry-Academic Cooperation Foundation | Antiangiogenic chromane derivative and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2611910A1 (de) | 1976-03-20 | 1977-09-22 | Bayer Ag | Chromanone-(4) |
| CH619701A5 (sk) | 1975-08-07 | 1980-10-15 | Bayer Ag | |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| DE19858341A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
-
2000
- 2000-09-07 DE DE10044091A patent/DE10044091A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-28 SK SK333-2003A patent/SK3332003A3/sk unknown
- 2001-08-28 US US10/363,774 patent/US6812353B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-28 CA CA002421287A patent/CA2421287A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-28 KR KR10-2003-7002303A patent/KR20030040402A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-28 CN CNB018150616A patent/CN1249044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-28 BR BR0113584-8A patent/BR0113584A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-28 WO PCT/EP2001/009900 patent/WO2002020507A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-08-28 JP JP2002525128A patent/JP2004508363A/ja active Pending
- 2001-08-28 UA UA2003042933A patent/UA75892C2/uk unknown
- 2001-08-28 HU HU0302065A patent/HUP0302065A3/hu unknown
- 2001-08-28 AU AU2001284039A patent/AU2001284039A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-28 EP EP01962976A patent/EP1317438A1/de not_active Ceased
- 2001-08-28 PL PL01362761A patent/PL362761A1/xx unknown
- 2001-08-28 RU RU2003108856/04A patent/RU2273638C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 MY MYPI20014131 patent/MY133893A/en unknown
- 2001-09-07 AR ARP010104249A patent/AR030625A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-06 NO NO20031034A patent/NO20031034D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-03 ZA ZA200302632A patent/ZA200302632B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200302632B (en) | 2004-09-02 |
| RU2273638C2 (ru) | 2006-04-10 |
| DE10044091A1 (de) | 2002-04-04 |
| KR20030040402A (ko) | 2003-05-22 |
| HUP0302065A3 (en) | 2005-07-28 |
| CN1451001A (zh) | 2003-10-22 |
| MY133893A (en) | 2007-11-30 |
| PL362761A1 (en) | 2004-11-02 |
| HUP0302065A2 (hu) | 2003-09-29 |
| BR0113584A (pt) | 2003-07-15 |
| EP1317438A1 (de) | 2003-06-11 |
| CN1249044C (zh) | 2006-04-05 |
| CA2421287A1 (en) | 2003-03-05 |
| US6812353B2 (en) | 2004-11-02 |
| WO2002020507A1 (de) | 2002-03-14 |
| UA75892C2 (en) | 2006-06-15 |
| JP2004508363A (ja) | 2004-03-18 |
| US20040092579A1 (en) | 2004-05-13 |
| AR030625A1 (es) | 2003-08-27 |
| NO20031034L (no) | 2003-03-06 |
| NO20031034D0 (no) | 2003-03-06 |
| AU2001284039A1 (en) | 2002-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3332003A3 (en) | Chromanone derivative, process for its preparation and its use | |
| AU2006257415A1 (en) | Method for producing dihydroquinazolines | |
| AU760501B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US6762300B2 (en) | Method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination | |
| EP1153023B1 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| AU2014257594A1 (en) | Synthesis of BACE inhibitors | |
| HRP20000490A2 (en) | Process for the preparation of amlodipine besilate | |
| MXPA01006139A (en) | Chroman derivatives |