KR20030040402A - 크로마논 유도체 - Google Patents

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KR20030040402A
KR20030040402A KR10-2003-7002303A KR20037002303A KR20030040402A KR 20030040402 A KR20030040402 A KR 20030040402A KR 20037002303 A KR20037002303 A KR 20037002303A KR 20030040402 A KR20030040402 A KR 20030040402A
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KR
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acid
compounds
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KR10-2003-7002303A
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보켈하인츠-헤어만
뮈어만크리스토프
슈미트우쉬
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메르크 파텐트 게엠베하
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은, R1내지 R2가 각각 독립적으로 H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CH3, OCF3, NO2, Ar, Oar, N(R5)2또는 CON(R5)2를 나타내고; R5가 H 또는 A를 나타내고, A는 탄소수 1 내지 6을 포함하는 알킬을 나타내고; Ar이 치환되지 않은 페닐 또는 A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2또는 N(R5)2에 의해 치환된 페닐을 나타내고; Hal이 F, Cl, Br 또는 I를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 크로마논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 염에 관한 것이다. 상기 유도체 및 염은 약제의 합성에서 중간 생성물로 적합하다.

Description

크로마논 유도체{CHROMANONE DERIVATIVES}
유사한 화합물이 EP 0 707 007에 개시되어 있다.
본 발명은, 화학식 Ⅰ의 크로마논 유도체:
(상기 식에서,
R1내지 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2또는 CON(R5)2이고,
R5는 H 또는 A이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2또는 N(R5)2에 의해 치환되는 페닐이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태, 라세미체, 거울상이성질체, 및 수화물 및 예를 들어, 알콜레이트와 같은 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 약제의 합성에서 중간생성물로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 약제의 제조, 특히 중추 신경계에 대한 작용을 나타내는 약제의 제조를 위한 중요한 중간생성물인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 크로마논 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 별도의 언급이 없을 경우, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ에 주어진 의미를 가진다.
상기 화학식에서, A는 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄이며, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가진다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. A는 특히 바람직하게 메틸이다.
아실은 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4의 탄소수를 가진다. 아실은 특히 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
Ar은 치환되지 않거나, A, CF3, OR5, OCF3, CN, NO2, Hal 또는 N(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐이고, R5는 H 또는 A이고, A는 상기한 바와 같다. Ar은 바람직하게 페닐이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br이다.
R1, R2, R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2또는 CON(R5)2이고, A, Hal, Ar 및 R5는 상기한 바와 같다. R1은 바람직하게 H이다. R2는 특히 바람직하게 H이다. R3는 바람직하게 H이다. R4는 바람직하게 H이다.
R6는 탄소수 1 내지 6을 갖는 아실, -CO-Ar 또는 아미노-보호기이고, 아실 및 Ar은 상기한 바와 같다. R6는 특히 바람직하게 아실이다.
"아미노-보호기"라는 용어는 일반 용어로 공지되어 있으며 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합한 기에 관한 것이다. 이러한 기의 전형적인 것으로는, 특히, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 순서) 후에 제거되기 때문에, 이의 형태 및 크기는 또한 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히, 1 내지 8을 갖는 기가 바람직하다. "아실 기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 이는 지방족, 방향성지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 이러한 형태의 아실 기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 또는 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 알릴옥시카르보닐(Aloc)과 같은 알케닐옥시카르보닐, CBZ(Z와 동일함), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알콕시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc), 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐이 있다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC, Fmoc 및 Aloc, 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이다. 특히 바람직한 보호기는 BOC와 Fmoc이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 다양한 입체이성질체로 나타난다. 화학식 Ⅰ은 이러한 형태를 모두 포함한다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
a) 2-아미노메틸-4-크로마논,
b) (R)-2-아미노메틸-4-크로마논,
c) (S)-2-아미노메틸-4-크로마논, 및 이의 염
이다.
본 발명은 또한,
비-라세믹 키랄 촉매의 도움으로 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같고,
R6는 탄소수 1 내지 6을 갖는 아실, -CO-Ar- 또는 아미노-보호기이다)
을 수소화하여 화학식 Ⅲ의 화합물:
(상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
을 생성하고 라디칼 R6를 제거하는 것을 특징으로 하는, 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 크로마논 유도체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 다양한 비-라세믹 키랄 로듐/디포스핀 복합체를 사용하여 (2-아세틸아미노메틸)크로멘-4-온을 수소화하여 거울상이성질체상으로 풍부한 (2-아세틸아미노메틸)크로만-4-온을 생성하고, 라세미화를 피하면서 아세틸기를 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 비-라세믹 키랄 촉매가 전이 금속 착물인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 크로마논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
촉매는 로듐, 이리듐, 루테늄 및 팔라듐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 금속을 포함하는 전이 금속 착물이 바람직하다.
본 발명은 전이 금속이 키랄 디포스핀 리간드와 결합되는 전이 금속 착물이 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 크로마논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 리간드를 예로 들 수 있다:
(S)-EtDuphos:
(S)-BINAP:
(S)-TolBINAP:
(상기 식에서, Tol은이다)
(S,S)-Chiraphos:
(S,S)-DIOP:
(S,S)-Skewphos(BDPP):
(S,S)-BPPM:
(R,R)-Norphos:
(S,R)-BPPFOH:
(S,R)-PFctBu:
촉매에 있는 리간드의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체를 어떻게 선택하느냐에 따라, (R) 또는 (S)-거울상이성질체가 과량으로 얻어진다.
키랄 리간드에 대한 전구물질은 예를 들어, Rh(COD)2OTf(사이클로옥타디에닐로듐 트리플레이트), [Rh(COD)Cl]2, Rh(COD)2BF4, [Ir(COD)Cl]2, Ir(COD)2BF4또는 [Ru(COD)Cl2]X와 같은 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에 상술되지 않은 변형법을 사용할 수도 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 Ⅰ의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수도 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 일부가 공지되어 있다; 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 비-라세믹 키랄 촉매의 도움으로 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수소 가스를 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킨 후, 상기한 바와 같이 라디칼 R6를 라세미화하지 않고 제거한다.
적합한 불활성 용매는 또한, 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르;아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또한 바람직하다면 상기 용매 간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다.
거울상이성질체선택성 수소화에서 반응 시간은 사용한 조건에 따라 수 분에서 14일이 걸리며, 반응 온도는 0 내지 150°, 일반적으로 20 내지 130°이다.
촉매/기질 비율은 보통 1:100000 내지 1:10, 특히 바람직하게는 1:10000 내지 1:100이다. 이 때, 반응 시간은 예를 들어, 3 내지 20시간이다. 수소화는 수소 1 내지 200 bar, 바람직하게는 3 내지 100 bar 하에 수행된다.
R6가 아실인 경우, 0 내지 100°의 온도에서, 예를 들어, 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF, 물/디옥산 또는 수성 염산을 사용하여 라세미화하지 않고 라디칼 R6를 제거한다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 기능성 유도체로부터 유리해내는 것, 즉 R6가 아미노 보호기인 라디칼 R6를 제거하는 것은 사용된 보호기 각각에 대해 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York, 1991 또는 P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., George Tieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994). 또한 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법이 사용될 수 있다.
예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 화학식 I의 염기를 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 산이 이 반응에 적합하다. 따라서, 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들어, 피크레이트와 같이 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염을 화학식 Ⅰ의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용할 수 있다.
반면에, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 약제의 합성을 위한 중간생성물로서 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게 중추신경계에 작용하는 대응하는 약제가 예를 들어, EP 0 707 007에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 특히,
a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
[화학식 Ⅱ]
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 H이고, R6는 특허청구범위 제 4항에서 정의한 바와 같다)
을 비-라세믹 키랄 촉매의 도움으로 수소화하여 화학식 Ⅲ의 화합물:
[화학식 Ⅲ]
(상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
을 생성하고,
b) 생성된 거울상이성질체상으로 풍부한 화학식 Ⅲ의 (R)- 및 (S)-화합물의 혼합물로부터 결정화하여, 화학식 Ⅲa의 거울상이성질체상으로 순수한 (R)-화합물:
[화학식 Ⅲa]
(상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
을 얻고,
c) R1내지 R6가 상기한 바와 같은 생성된 화학식 Ⅲa의 (R)-화합물로부터 라디칼 R6를 제거하여, 거울상이성질체상으로 순수한 화학식 Ⅰ의 (R)-화합물:
[화학식 Ⅰ]
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 H, 또는 이러한 화합물의 염이다)
을 생성하고,
d) R1내지 R4가 H인, 거울상이성질체상으로 순수한 화학식 Ⅰ의 (R)-화합물을 통상의 방법으로 환원시켜 (R)-아미노메틸크로만을 생성하고,
e) 생성된 (R)-(크로만-2-일메틸)아민을 이의 산-부가염으로 전환시키고, 공지된 방법으로 후자를 (R)-2-[5-(4-플루오레닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 선택적으로 이의 산-부가염으로 전환시키고, 또한 단계 c) 후 또는 단계 d) 후에 결정화하여 거울상이성질체상으로 풍부한 (R,S)-혼합물로부터 (R)-거울상이성질체를 분리해낼 수 있는 것을 특징으로 하는, (R)-2-[5-(4-플루오레닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염의 합성에서 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추신경계에 대한 작용을 나타내는 약제의 합성을 위한 중간생성물로서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
통상의 반응 조건 하에서의 Wolff-Kishner 환원(예를 들어, Paradkar, M.V. et al, in J. Chem. Res., Synop. 1998, 6, 318-319)에 의해 또는 통상의 반응 조건 하에서 귀금속-촉매 수소화(예를 들어, P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press, 1985)에 의해, 화학식 Ⅰ의 대응하는 크로만 유도체를 제조하기 위해 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물에 있는 카르보닐기를 환원시킬 수 있다. 상기한 방법으로, Wolff-Kishner 환원 또는 귀금속-촉매 수소화에 의해 R1내지 R4가 H인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 합성된 (R)-(크로만-2-일메틸)아민을 이의 산-부가염으로 전환시킬 수 있으며, 공지된 방법으로 이를 (R)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만으로 전환시킬 수 있다(문헌: EP 0 707 007).
또한 하기의 반응 순서도 1에 따라, R1내지 R4가 H인 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 (크로만-2-일메틸)아민을 제조할 수 있다:
반응 순서도 1:
화합물 N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드(1)에서 출발하여, 예를 들어 탄소 상의 Pd(50% 습윤)를 사용하여 귀금속 촉매작용으로 카르보닐기를 하이드록실기로 수소화하여, 화합물 N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드(2)를 생성한다. 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 아세틸기를 제거한다. 산을 부가하여 2-아미노메틸크로만-4-올의 산-부가염(3)을 생성한다. 귀금속-촉매 수소화를 더욱 수행하여 2-아미노메틸크로만의 산-부가염(4)을 생성한다.
귀금속 촉매작용으로 거울상이성질체상으로 순수한 화합물, 즉 (R)-N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드를 수소와 반응시켜 (R)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드를 생성한다. 연이어 아세틸기를 제거하여 (R)-2-아미노메틸크로만-4-올을 생성하고, 반응마무리에 따라, 이의 염을 생성한다. 귀금속-촉매작용환원에 의해, (R)-2-아미노메틸크로만을 생성하고, 반응마무리에 따라, 이의 염을 생성한다. (S)-N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드의 반응에서 유사한 중간생성물은 (S)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드 및 (S)-2-아미노메틸크로만-4-올이다.
따라서, 본 발명은 또한 하기의 화합물:
a) N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드,
b) 2-아미노메틸크로만-4-올.
c) (R)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드,
d) (R)-2-아미노메틸크로만-4-올,
e) (S)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드 및
f) (S)-2-아미노메틸크로만-4-올
에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (R)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염의 합성에서 상기 화합물 a) 내지 f)의 용도에 관한 것이다.
또한 아미드 분해 후 환원에 의한 원포트(one-pot) 반응으로, N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드로부터 직접 (R/S)-2-아미노메틸크로만 및 이의 염을 거울상이성질체상으로 순수한 형태 및 라세미체로 제조할 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 예비 HPLC 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. Rf는 실리카 겔 상에서 평가한다.
실시예 1:
(1) N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드 35.1 g을 톨루엔 90 ㎖중에 현탁시키고, 톨루엔 중에 [Rh((S)-TolBINAP)(COD)Cl]로 구성된 10 mM 용액 1.6 ㎖를 불활성 조건 하에서 첨가한다. 오토클레이브(autoclave) 내에서 수소 100 bar 및 100℃에서 이 현탁액을 수소화한다. 12시간 후, 거울상이성질체상으로 순수한(99% ee 이상) (R)-N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드를 실온으로 냉각시켜 결정화한다. 건조시켜 (R)-N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드 31.04 g을 생성한다.
(2) 수산화나트륨 3.7 g을 물 80 ㎖ 중에 용해시킨다. (R)-N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드 10.13 g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 20시간 동안 리플럭스한다. 냉각 후, MTB 에테르(메틸 3차-부틸 에테르)를 사용하여 수성 상을 세 번 추출하고, 연이어 감압 하에 용매를 증류제거한다. 에탄올 50 ㎖ 중에서 잔사를 회수하고, 37% HCl 4.7 ㎖를 첨가한다. 침전된 (R)-2-아미노메틸크로만-4-온 하이드로클로라이드를 여과하고 건조시킨다. 수율 9.55 g.
실시예 2:
EP 0 707 007과 유사한 방법으로 (R)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염을 추가로 합성하기 위한, (R)-2-아미노메틸크로만-4-온 하이드로클로라이드로부터의 (R)-2-아미노메틸크로만의 제조.
50℃ 및 수소 7 bar에서 메탄올 100 ㎖ 중의 5% Pd/탄소(50% 습윤) 950 mg을 사용하여, (R)-2-아미노메틸크로만-4-온 하이드로클로라이드 9.55 g을 수소화하여 (R)-2-아미노메틸크로만을 생성한다. 고온-여과 용액을 50 ㎖까지 증발시키고 냉각시켜, 침전된 생성물 (R)-2-아미노메틸크로만을 여과하고 건조시킨다(수율: 8.04 g).
실시예 3:
EP 0 707 007과 유사하게 (R)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염을 더 합성하기 위해 N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드로부터 (R)-2-아미노메틸크로만을 제조하기 위한 선택적 합성:
(1) N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드 20.9 g을 70℃에서 톨루엔 70 ㎖ 중에 용해시키고 70℃ 및 수소 3 bar에서 5% Pd/탄소(50% 습윤) 2 g을 사용하여 15시간 동안 수소화한다. 따뜻한 수소화 용액을 여과하고, 화합물 (R)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드를 -10℃에서 촉매작용한다. 건조시켜 (R)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드 19.0 g을 생성한다.
(2) (R)-N-(4-하이드록시크로만-2-일메틸)아세트아미드 18.99 g 및 수산화나트륨 7.5 g을 리플럭스 온도에서 물 150 ㎖ 중에 15시간 동안 가열한다. 연이어 생성물을 MTB 에테르로 추출하고, 용액을 증발시키고, 에탄올 80 ㎖ 중에서 잔사를 회수한다. 37% HCl 10 ㎖를 첨가한 후, (R)-2-아미노메틸크로만-4-올의 하이드로클로라이드를 침전된다. 건조시켜 19.26 g을 얻는다.
(3) (R)-2-아미노메틸크로만-4-올 하이드로클로라이드 19.2 g을 메탄올 300 ㎖ 중에 용해시키고 5% Pd/탄소(50% 습윤) 2 g을 사용하여 50℃ 및 7 bar에서 수소화한다. 여과시키고 여과물을 증발시킨 후, (R)-2-아미노메틸크로만을 결정화한다(수율 15.5 g).
실시예 4:
EP 0 707 007과 유사하게 (R)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염을 추가로 합성하기 위해 N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드로부터 (R)-2-아미노메틸크로만을 제조하기 위한 원포트 합성:
5.8M HCl 100 ㎖를 N-(4-옥소크로만-2-일메틸)아세트아미드 7.85 g 및 5% Pd/탄소(50% 습윤) 1.0 g에 첨가하고, 상기 혼합물을 오토클레이브 내에서 110℃에서 24시간 동안 가열한다. 그리고 나서 상기 혼합물을 50℃까지 냉각시키고, 3 bar의 수소를 주입한다. 16시간 후 수소화를 마무리하고, 여과 및 결정화 후, (R)-2-아미노메틸크로만 4.1 g을 분리해낸다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 크로마논 유도체:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1내지 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2또는 CON(R5)2이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬이고,
    Ar은 치환되지 않거나, A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2또는 N(R5)2에 의해 치환되는 페닐이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
    및 이의 염.
  2. 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체.
  3. 제 1항에 있어서,
    a) 2-아미노메틸-4-크로마논,
    b) (R)-2-아미노메틸-4-크로마논,
    c) (S)-2-아미노메틸-4-크로마논
    인 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
  4. 비-라세믹 키랄 촉매의 도움으로 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    R6는 탄소수 1 내지 6을 갖는 아실, -CO-Ar- 또는 아미노-보호기이다)
    을 수소화하여 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
    을 생성하고 라디칼 R6를 제거하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 크로마논 유도체 및 이의 염의 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 촉매가 전이 금속 착물인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 크로마논 유도체의 제조 방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 촉매가 로듐, 이리듐, 루테늄 및 팔라듐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 금속을 포함하는 전이 금속 착물인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 크로마논 유도체의 제조 방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 촉매가 전이 금속이 키랄 디포스핀 리간드와 결합된 전이 금속 착물인것을 특징으로 하는, 화학식 I의 크로마논 유도체의 제조 방법.
  8. 약제의 합성을 위한 중간 생성물로서 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 중추신경계에 작용하는 약제의 합성을 위한 중간 생성물로서 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 H이고, R6는 제 4항에서 정의한 바와 같다)
    을 비-라세믹 키랄 촉매의 도움으로 수소화하여 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
    을 생성하고,
    b) 생성된 거울상이성질체상으로 풍부한 혼합물로부터 결정화하여, 화학식 Ⅲa의 거울상이성질체상으로 순수한 (R)-화합물:
    [화학식 Ⅲa]
    (상기 식에서, R1내지 R6는 상기한 바와 같다)
    을 얻고,
    c) R1내지 R6가 상기한 바와 같은, 생성된 화학식 Ⅲa의 (R)-화합물로부터 라디칼 R6를 제거하여, 거울상이성질체상으로 순수한 화학식 Ⅰ의 (R)-화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 H, 또는 이러한 화합물의 염이다)
    을 생성하고,
    d) R1내지 R4가 H인 거울상이성질체상으로 순수한 화학식 Ⅰ의 (R)-화합물을 통상의 방법으로 환원시켜 (R)-아미노메틸크로만을 생성하고,
    e) 생성된 (R)-(크로만-2-일메틸)아민을 이의 산-부가염으로 전환시키고, 공지된 방법으로 후자를 (R)-2-[5-(4-플루오레닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 선택적으로 이의 산-부가염으로 전환시키고, 또한 단계 c) 후 또는 단계 d) 후에 결정화하여 거울상이성질체상으로 풍부한 (R,S)-혼합물로부터 (R)-거울상이성질체를 분리해낼 수 있는 것을 특징으로 하는, (R)-2-[5-(4-플루오레닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 이의 염의 합성에서 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
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