EP1317438A1 - Chromanonderivate - Google Patents

Chromanonderivate

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Publication number
EP1317438A1
EP1317438A1 EP01962976A EP01962976A EP1317438A1 EP 1317438 A1 EP1317438 A1 EP 1317438A1 EP 01962976 A EP01962976 A EP 01962976A EP 01962976 A EP01962976 A EP 01962976A EP 1317438 A1 EP1317438 A1 EP 1317438A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
chroman
compounds
chromanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP01962976A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz-Hermann Bokel
Christoph Mürmann
Uschi Schmid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1317438A1 publication Critical patent/EP1317438A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to chromanone derivatives of the formula I.
  • R 1 to R 4 are each independently of one another H, A, CN, Hai, OR 5 , COOR 5 ,
  • Ar is unsubstituted or substituted by A, OR 5 , CN, shark, CF 3 , OCF 3 , NO 2 or N (R 5 ) 2, phenyl, shark F, Cl, Br or I, and their salts.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the enantiomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcoholates, these compounds.
  • the invention was based on the object of finding new compounds which can be used in particular as intermediates in the synthesis of medicaments.
  • the invention relates to the chromanone derivatives of the formula I and their salts.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-
  • Methylpentyl 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • A is particularly preferably methyl.
  • Acyl has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • Acyl means in particular acetyl, propionyl or butyryl.
  • Ar means unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl substituted by A, CF 3 , OR 5 , OCF 3 , CN, NO 2 , shark or N (R 5 ) 2 , where R 5 is H or A and A is one of the has previously given meanings.
  • Ar is preferably phenyl.
  • Shark is preferably F, Cl or Br.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently H, A, CN, Hai, OR 5 , COOR 5 , CF 3 , OCF 3 , NO 2 , Ar, OAr, N (R 5 ) 2 or CON (R 5 ) 2 , where A, Hai, Ar and R 5 has one of the meanings described above.
  • R 1 is preferably H.
  • Particularly preferred is R 2 H.
  • R 3 is preferably H.
  • R 4 is preferably H.
  • R 6 means acyl with 1 to 6 carbon atoms, -CO-Ar or an amino protecting group, wherein acyl and Ar are one of the previously specified
  • R 6 is particularly preferably acyl.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teo
  • Preferred amino protecting groups are BOC, Fmoc and aloe, furthermore CBZ, benzyl and acetyl. Particularly preferred protective groups are BOC and Fmoc.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms. Formula I encompasses all of these forms.
  • Particularly preferred compounds of the formula I are a) 2-aminomethyl-4-chromanone, b) (R) -2-aminomethyl-4-chromanone, c) (S) -2-aminomethyl-4-chromanone, and their salts.
  • the invention further relates to a process for the preparation of chromanone derivatives of the formula I as claimed in claim 1 and of their salts, characterized in that a compound of the formula II
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meanings given in claim 1 and
  • R 6 is acyl having 1 to 6 carbon atoms, -CO-Ar or an amino protecting group, means, with the aid of a non-racemic chiral catalyst, to give a compound of the formula III
  • R 1 to R 6 have a meaning given above, hydrogenated, and split off the rest of R 6 .
  • (2-acetylaminomethyl) -chromen-4-one with various non-racemic chiral rhodium-diphosphane complexes can be hydrogenated to give enantiomerically enriched (2-acetylaminomethyl) -chroman-4-one and the acetyl group can be split off while avoiding racemization.
  • the invention also relates to a process for the preparation of chromanone derivatives of the formula I, characterized in that the non-racemic chiral catalyst is a transition metal complex.
  • the catalyst is particularly preferably a transition metal complex containing a metal selected from the group consisting of rhodium, iridium, ruthenium and palladium.
  • the invention further relates to a process for the preparation of chromanone derivatives of the formula I, characterized in that the catalyst is a transition metal complex in which the transition metal is complexed with a chiral diphosphine ligand.
  • the (R) - or (S) -enantiomer of the ligand in the catalyst is obtained in excess.
  • Rh (COD) 2 OTf rhodium-cyclooctadiene triflate
  • [Rh (COD) CI] 2 Rh (COD) 2 BF 4
  • [lr (COD) CI] 2 serve as precursors for the chiral ligands, lr (COD) 2 BF 4 or [Ru (COD) CI 2 ] x .
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by chemical reactions known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Suitable inert solvents are, for example, Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
  • reaction time of the enantioselective hydrogenation is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used
  • Reaction temperature between 0 and 150 °, usually between 20 and 130 °.
  • the catalyst / substrate ratio is usually between 1: 100000 and 1:10, particularly preferably between 1: 10000 and 1: 100.
  • the response time is then e.g. between 3 and 20 hours.
  • the hydrogenation is carried out under 1-
  • the radical R 6 where R 6 is acyl, is cleaved free of racemization, for example using NaOH or KOH in water, water-THF, water-dioxane or aqueous hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids are particularly suitable, the physiologically harmless ones Deliver salts.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments.
  • Corresponding drugs which preferably have effects on the central nervous system, are described, for example, in EP 0 707 007.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of the formula I according to claim 1 in the synthesis of
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are H and R 6 has the meaning given in claim 4, using a non-racemic chiral catalyst to give a compound of formula III
  • R 1 to R 6 have a meaning given above, hydrogenated that b) from the thus obtained enantiomerically enriched mixture of the (R) and (S) compounds of formula III, wherein R 1 to R 6 have a meaning given above , the enantiomerically pure (R) compound of
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are H, or a salt of this compound, is split off by d) the enantiomerically pure (R) compound of the formula I, in which R 1 to R 4 are H, as usual (R) -Aminomethyl-chroman is reduced by e) converting the (R) - (chroman-2-ylmethyl) amine thus obtained into its acid addition salt and converting it in a known manner to (R) -2- [5- (4 -Fluorophenyl) -3-pyridylmethylaminomethyl] -chroman and optionally converted into its acid addition salt, the (R) -enantiomer being obtained by crystallization from the entantiomerically enriched (R, S) mixture also after stage c) or after stage d) can be.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments which have effects on the central nervous system.
  • the reduction of the carbonyl group of the compounds of the formula I according to the invention for the preparation of the corresponding chroman derivatives of the formula I can be carried out by a Wolff-Kishner reduction (for example Paradkar, MV et al, in J. Chem. Res., Synop. 1998, 6, 318- 319) under conventional reaction conditions or by noble metal-catalyzed hydrogenation (e.g. PN Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press 1985) under normal reaction conditions.
  • a Wolff-Kishner reduction for example Paradkar, MV et al, in J. Chem. Res., Synop. 1998, 6, 318- 319
  • noble metal-catalyzed hydrogenation e.g. PN Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press 1985
  • the noble metal catalysis for example with Pd on carbon (50% water-moist)
  • the carbonyl group to the hydroxy group to the compound N- (4-hydroxy-chroman -2-ylmethyl) -acetamide 2 hydrogenated.
  • the spin-off of the Acetyl group is carried out with a base, for example sodium hydroxide.
  • the acid addition salt 3 of 2-aminomethyl-chroman-4-ol is obtained by adding an acid.
  • Another noble metal-catalyzed hydrogenation is generated by the acid addition salt 4 of 2-aminomethyl-chroman.
  • the invention therefore also relates to the compounds a) N- (4-hydroxy-chroman-2-ylmethyl) acetamide,) 2-aminomethyl-chroman-4-ol, c) (R) -N- (4-hydroxy- chroman-2-ylmethyl) -acetamide, d) (R) -2-aminomethyl-chroman-4-ol, e) (S) -N- (4-hydroxy-chroman-2-ylmethyl) -acetamide and f) ( S) -2-aminomethyl-chroman-4-ol.
  • the invention further relates to the use of the compounds a) to f) described above in the synthesis of (R) -2- [5- (4-fluorophenyl) -3-pyridylmethylaminomethyl] -chroman and its salts.
  • Salts enantiomerically pure or also racemic in a one-pot process directly by amide cleavage and subsequent reduction from N- (4-oxochroman-2-ylmethyl) acetamide.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Chromanonderivate der Formel (I), worin R?1 bis R4¿ jeweils unabhängig voneinander H, A, CH, Hal, OR?5, COOR5, CF¿3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2, R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder durch A, OR5, CN, Hal, CF¿3?, OCF3, NO2 oder N(R?5)¿2 substituiertes Phenyl, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln.

Description

Chromanon erivate
Die Erfindung betrifft Chromanonderivate der Formel l
worin R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hai, OR5, COOR5,
CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2, R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder durch A, OR5, CN, Hai, CF3, OCF3, NO2 oder N(R5)2 substituiertes Phenyl, Hai F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Enantiomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoholate, dieser Verbindungen.
Ähnliche Verbindungen sind aus EP 0 707 007 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind die Chromanonderivate der Formel I und ihre Salze.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-
Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. Besonders bevorzugt ist A Methyl.
Acyl hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. Acyl bedeutet insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, OR5, OCF3, CN, NO2, Hai oder N(R5)2 substituiertes Phenyl, wobei R5 H oder A bedeutet und A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Vorzugsweise ist Ar Phenyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br.
R1, R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hai, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2, wobei A, Hai, Ar und R5 eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben. R1 ist bevorzugt H. Besonders bevorzugt ist R2 H. R3 ist bevorzugt H. R4 ist bevorzugt H.
R6 bedeutet Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine Aminoschutzgruppe, wobei Acyl und Ar eine der zuvor angegebenen
Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt ist R6 Acyl.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind a) 2-Aminomethyl-4-chromanon, b) (R)-2-Aminomethyl-4-chromanon, c) (S)-2-Aminomethyl-4-chromanon, sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R6 Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine Aminoschutzgruppe, bedeutet, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, hydriert, und den Rest R6 abspaltet.
Insbesondere wurde gefunden, daß (2-Acetylaminomethyl)-chromen-4-on mit verschiedenen nichtracemischen chiralen Rhodium-Diphosphan- Komplexen zu enantiomerenangereichertem (2-Acetylaminomethyl)- chroman-4-on hydriert und die Acetylgruppe unter Vermeidung von Racemisierung abgespaltet werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem nichtracemischen chiralen Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist.
Die nachstehenden Liganden sind beispielhaft zu nennen:
(S)-EtDuphos:
(S)-BINAP:
(S)-TolBINAP:
wobei Toi
(S,S)-Chiraphos:
Ph2P PPh2
(S,S)-Skewphos (BDPP):
(R,R)-Norphos:
PPh..
(S,R)-BPPFOH:
(S.R)-PFctBu:
Je nach Wahl des (R)- oder (S)-Enantiomeren des Liganden im Katalysator wird das (R)- oder (S)-Enantiomere im Überschuß erhalten.
Als Precursor für die chiralen Liganden dienen Verbindungen wie z.B. Rh(COD)2OTf (Rhodium-cyclooctadien-triflat), [Rh(COD)CI]2, Rh(COD)2BF4, [lr(COD)CI]2, lr(COD)2BF4 oder [Ru(COD)CI2]x. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten chemischen Reaktionen hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in eine Verbindung der Formel I, erfolgt erfindungsgemäß mit Wasserstoffgas mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol und nachfolgender racemisierungsfreier Abspaltung des Radikals R6, wie zuvor definiert.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich weiterhin z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser- stoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydro- furan (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder - monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Die Reaktionszeit der enantioselektiven Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die
Reaktionstemperatur zwischen 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
Üblicherweise liegt das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 :100000 und 1:10, besonders bevorzugt bei 1 :10000 bis 1 :100. Die Reaktionszeit liegt dann z.B. zwischen 3 und 20 Stunden. Die Hydrierung wird unter 1-
200 bar Wasserstoff durchgeführt, vorzugsweise bei 3-100 bar.
Die racemisierungsfreie Abspaltung des Radikals R6, wobei R6 Acyl bedeutet, erfolgt z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF, Wasser-Dioxan oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten, d.h. die Abspaltung des Radikals R6, wobei R6 eine Aminoschutzgruppe ist, ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe- sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel, die vorzugsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben, sind beispielsweise in EP 0 707 007 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von
(R)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethyiaminomethyl]-chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten und R6 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, hydriert, daß man b) aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten Gemisch der (R)- und (S)-Verbindungen der Formel III, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, die enantiomerenreine (R)-Verbindung der
Formel lila
durch Kristallisation gewinnt, daß man c) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel lila, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebenen Bedeutung haben, den Rest R6 zu einer enantiomerenreinen (R)-Verbindung der Formel I
worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten, oder eines Salzes dieser Verbindung, abspaltet, daß man d) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 bis R4 H bedeuten, wie üblich zu (R)-Aminomethyl-chroman reduziert, daß man e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säureadditionssalz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5- (4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem entantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Die Reduktion der Carbonylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Chromanderivate der Formel I kann durch eine Wolff-Kishner-Reduktion (z.B. Paradkar, M.V. et al, in J. Chem. Res., Synop. 1998, 6, 318-319) unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen oder durch edelmetallkatalysierte Hydrierung (z.B. P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press 1985) unter üblichen Reaktionsbedingungen erfolgen. Das durch Wolff-Kishner-Reduktion oder edelmetallkatalysierter Hydrierung synthetisierte (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin aus der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wobei R1 bis R4 H bedeutet, wird nach einer zuvor angegebenen Methode in sein Säureadditionssalz umgewandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3- pyridylmethylaminomethylj-chroman umgesetzt (Lit.: EP 0 707 007).
(Chroman-2-ylmethyl)-amin kann ebenfalls entsprechend der folgenden Reaktionssequenz 1 aus einer Verbindung der Formel III, wobei R1 bis R4 H bedeutet, hergestellt werden:
Reaktionssequenz 1 :
Ausgehend von der Verbindung N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid 1 wird unter Edelmetallkatalyse, beispielsweise mit Pd auf Kohle (50% wasserfeucht), die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe zu der Verbindung N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid 2 hydriert. Die Abspaltung der Acetylgruppe erfolgt mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid. Durch Zugabe einer Säure erhält man das Säureadditionssalz 3 von 2-Aminomethyl-chroman-4-ol. Eine weitere edelmetallkatalysierte Hydrierung erzeugt das Säureadditionssalz 4 von 2-Aminomethyl-chroman.
Durch Umsetzung der enantiomerenreinen Verbindungen, d.h. durch Umsetzung von (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid mit Wasserstoff erhält man unter Edelmetallkatalyse (R)-N-(4-Hydroxy- chroman-2-ylmethyi)-acetamid. Durch nachfolgende Abspaltung der Acetylgruppe erhält man (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol, sowie je nach Aufarbeitung dessen Salze. Nach edelmetallkatalysierter Reduktion erhält man (R)-2-Aminomethyl-chroman, sowie je nach Aufarbeitung, dessen Salze. Analoge Zwischenprodukte bei der Umsetzung von (S)-N-(4-Oxo-chroman- 2-ylmethyl)-acetamid sind (S)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und (S)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol.
Gegenstand der Erfindung sind daher ebenfalls die Verbindungen a) N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid, ) 2-Aminomethyl-chroman-4-ol, c) (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid, d) (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol, e) (S)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und f) (S)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der zuvor beschriebenen Verbindungen a) bis f) bei der Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen.
Es ist weiterhin möglich, (R/S)-2-Aminomethyl-chroman sowie dessen
Salze, enantiomerenrein oder auch racemisch in einem Eintopf-Verfahren direkt durch Amidspaltung und anschließender Reduktion aus N-(4-Oxo- chroman-2-ylmethyl)-acetamid herzustellen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Beispiel 1 :
(1) 35,1 g N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid werden in 90 ml Toluol suspendiert und mit 1 ,6 ml einer 10-millimolaren Lösung, bestehend aus [Rh((S)-TolBINAP)(COD)CI] im Toluol, unter inerten Bedingungen versetzt. Diese Suspension wird in einem Autoklaven bei 100 bar Wasserstoff und 100°C hydriert. Nach 12 h kristallisiert man durch Abkühlen auf Raumtemperatur enantiomerenreines (>99 % ee) (R)-N-(4- Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid. Nach dem Trocknen erhält man 31 ,04 g (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid.
(2) 3,7 g Natriumhydroxid werden in 80 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10,13 g (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die wässrige Phase dreimal mit MTB-Ether (Methyl-tert-butyl-ether) extrahiert und das
Lösemittel anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol aufgenommen und mit 4,7 ml 37%ige HCI versetzt. Das ausgefallene (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-on Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 9,55 g.
Beispiel 2: Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus (R)-2-Aminomethyl- chroman-4-on Hydrochlorid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707 007:
9,55 g (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-on Hydrochlorid werden mit 950 mg 5%-ige Pd/Kohle (50% wasserfeucht) in 100 ml Methanol bei 50 °C und 7 bar Wasserstoff zu (R)-2-Aminomethyi-chroman hydriert. Die heiß-filtrierte Lösung wird bis auf 50 ml eingeengt, gekühlt und das ausgefallene Produkt (R)-2-Aminomethyl-chroman abfiltriert und getrocknet (Ausbeute: 8.04 g).
Beispiel 3:
Altemativsynthese zur Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus N- (4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5- (4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707 007:
(1) 20,9 g aus N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid werden in 70 ml Toluol bei 70 °C gelöst und mit 2 g 5%-ige Pd/kohle (50% wasserfeucht) bei 70°C und 3 bar Wasserstoff 15h hydriert. Die warme Hydπerlösung wird filtriert und bei -10°C die Verbindung (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2- ylmethyl)-acetamid kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 19,0 g (R)- N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid.
(2) 18,99 g (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und 7,5 g Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser 15 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wird das Produkt mit MTB- Ether extrahiert, die Lösung eingeengt und der Rückstand in 80 ml Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von 10 ml 37%iger HCI fällt das Hydrochlorid von (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol aus. Nach Trocknung erhält man 19,26 g Ausbeute. (3) 19,2 g (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol Hydrochlorid werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 2 g 5%-ige Pd/kohle (50% wasserfeucht) bei 50 °C und 7 bar hydriert. Nach der Filtration und dem Einengen des Filtrats kristallisiert (R)-2-Aminomethyl-chroman (Ausbeute 15.5g).
Beispiel 4:
Eintopfsynthese zur Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus N-(4- Oxo-chroman-2-yImethyl)-acetamid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707007:
7,85 g aus N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und 1 ,0 g 5%-ige Pd/Kohle (50% wasserfeucht) werden mit 100 ml 5,8-M-HCI versetzt und bei 110 °C für 24 h in einen Autoklaven erhitzt. Man kühlt dann auf 50 °C ab und drückt 3 bar Wasserstoff auf. Nach 16h ist die Hydrierung vollständig und man isoliert nach Filtration und Kristallisation 4,1 g (R)-2- Aminomethyl-chroman.

Claims

Patentansprüche
1. Chromanonderivate der Formel I
worin R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hai, OR5, COOR5,
CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2, R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder durch A, OR5, CN, Hai, CF3, OCF3, NO2 oder N(R5)2 substituiertes Phenyl, Hai F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze.
2. Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 : a) 2-Aminomethyl-4-chromanon, b) (R)-2-Aminomethyl-4-chromanon, c) (S)-2-Aminomethyl-4-chromanon, sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Chromanonderivate der Formel I nach Anspruch 1 , sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R6 Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine
Aminoschutzgruppe, bedeutet, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, hydriert, und den Rest R6 abspaltet.
5. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt.
6. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall, ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium, handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von (R)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin R , R2, R3 und R4 H bedeuten und R6 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, hydriert, daß man b) aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten Gemisch der (R)- und (S)-Verbindungen der Formel III, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel lila
durch Kristallisation gewinnt, daß man c) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel lila, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebenen Bedeutung haben, den Rest R6 zu einer enantiomerenreinen Verbindung der Formel l
worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten, oder eines Salzes dieser Verbindung, abspaltet, daß man d) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 bis R4 H bedeuten, wie üblich zu (R)-Aminomethyl-chroman reduziert, daß man e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säureadditionssalz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2- [5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem entantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
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