UA75892C2 - Chromanone derivatives and a method for the preparation thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до похідних хроманону формули І 7 р її й ; й рі Б р и : 2 в. НИ рин, ШУ др я

КК 5 М З. В яв з "адек ' в т п й сін ЧЕ Мак я Ще Я ща ОК 4 Шеснній Й у якій 2!-К7 кожний, незалежно один від одного означає, Н, А, СМ, Наї, ОКР, СО», СЕз, ОСЕз, МО», Аг, ОАГ,

М(2У)» або СОМ(ВУ)»,

ВЕ? означає Н або А, сч

А означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю,

Аг означає феніл, що може бути незаміщеним або заміщеним А, ОБ, СМ, Наї, СЕз, ОСЕз, МО» або Мм(ВУ)о ; о

Наї! означає ЕК, СІ, Вг або |, і їх солям.

Винахід відноситься також до оптично активних форм, рацематів, енантіомерів, гідратів і сольватів, с наприклад, алкоголятів їх сполук.

Аналогічні сполуки розкриті в ЕР 0707007. о

Предмет винаходу полягає у виявленні нових сполук, що можна застосовувати, зокрема, у якості проміжних Ге) сполук у синтезі медичних препаратів.

Було виявлено, що сполуки формули І і їх солі є важливими проміжними сполуками для приготування о

Медичних препаратів, в особливості - таких які впливають на центральну нервову систему. ї-

Винахід відноситься до похідних хроманону формули | і їх солям.

Вище і нижче, радикали В", В?, 23, В", З і 294 приймають значення, зазначені в описі формул І-І, якщо спеціально не обумовлено інше. «

В приведених вище формулах А означає алкіл, що може бути лінійним або розгалуженим, і містить від 1 до 6, 70 переважно 1, 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю. А означає переважно метил, крім того, етил, п-пропіл, - с ізопропіл, п-бутил, сек-бутил або тер-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або а 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або "» З,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл. А означає особливо переважно метил.

Ацил містить від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно 1, 2, З або 4 атомів вуглецю. Ацил являє собою, - і зокрема, ацетил, пропіоніл або бутирил. сл Аг означає феніл, що може бути не заміщеним або монозаміщеним, бізаміщеним або тризаміщеним А, СЕз,

ОН, ОСЕ», СМ, МО», На! або Мм(К)», де В? означає Н або А, і А відповідає приведеному вище визначенню. Аг (о) являє собою переважно феніл. с 50 Наї являє собою переважно ЕК, СІ або Вг.

В", 82, ВЗ її 27 кожний незалежно один від одного, означає, Н, А, СМ, Наї, ОБ?, СООБ?, СЕз, ОСЕз, МО», Аг, їз ОАГг, м(ВУ)» або СОМ)», де А, Наї, Аг і Е? відповідають приведеним вище значенням. Ге переважно означає Н.

В? особливо переважно означає Н. ВЗ переважно означає Н. КЕ" переважно означає Н.

ВУ означає ацил, що містить від 1 до б атомів вуглецю, -СО-Аг або амінозахисну групу, де ацил і Аг відповідають приведеним раніше значенням. КЗ являє собою особливо переважно ацил. (Ф; Термін "амінозахисна група" у загальному випадку, відомий, і відноситься до груп, які придатні для ка захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій. Типовими прикладами таких груп є, зокрема, незаміщена або заміщена ацильна, арильна, аралкоксиметильна або аралкильна групи. Оскільки амінозахисні групи бр видаляють після проведення потрібної реакції (або послідовності реакцій), їх тип і розмір не мають істотного значення, однак, перевага віддається таким групам, що містять 1-20 атомів вуглецю, особливо 1-8 атомів вуглецю. У зв'язку з даним способом термін "ацильна група" варто розуміти в самому широкому змісті. Він охоплює ацильні групи, добуті з аліфатичних, араліфатичних, аліциклічних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот і, зокрема, алкоксикарбонільну, алкенілоксикарбонільну, 65 арилоксикарбонільну і особливо - аралкоксикарбонільну групи. Прикладами ацильних груп цього типу є алканоїл, такий, як ацетил, пропіоніл і бутирил; аралканоїл, такий, як фенілацетил, ароїл, такий, як бензоїл або толуїл, арилокси-алканоїл, такий, як феноксиацетил; алкоксикарбоніл, такий, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, ВОС або 2-іод-етоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, такий, як алілоксикарбоніл (АІос), аралкоксикарбоніл, такий, як СВ (синонімічний 7), 4-метоксибензилоксикарбоніл (МО), 4-нітробензилоксикарбоніл або 9-фторенілметоксикарбоніл (ЕГтос), 2-(фенілсульфоніл)-етоксикарбоніл; триметилсилілетоксикарбоніл (Теос), або арилсульфоніл, такий, як 4-метокси-2,3,6-триметилфенілсульфоніл (Міг). Переважними амінозахисними групами є ВОС, ЕРтос і АЇос, крім того, СВ7, бензил і ацетил. Особливо переважними захисними групами є ВОС і ЕГтос.

Сполуки формули | можуть мати один або більше хоральних центрів, і, відповідно, можуть зустрічатися в 7/о різноманітних стеріоїзомерних формах. Формула | може охоплювати усі ці форми.

Особливо переважними сполуками формули | є такі: а) 2-амінометил-4-хроманон,

В) (К)-2-амінометил-4-хроманон, с) (5)-2-амінометил-4-хроманон, і їх солі.

Винахід відноситься, крім того, до способу одержання похідних хроманону формули І! за пунктом 1 і їх солей, який відрізняється тим, що за допомогою нерацемічного хірального каталізатора здійснює гідрогенізацію сполуки формули ЇЇ вх Ще Ж з ЕМ с ! я Б

М В ледь ак о най ТБ а : се

Ей Ж Ї Ж о з СН ий хі І. що . чі ге: ре:

УЗ п.

Я не її - аж Еш я (ге) не ІФ) в якій 2", в, 23 і В" відповідають значенням, приведеним в пункті 1, і М

ВУ означає ацил, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, -СО-Аг або аміно-захисну групу, щоб одержати сполуку формули ПІ тім ще ї: З КЕ - с З 1,

З й Ж «очні

Яна. Щі с. М ЦИ ий ря К й

Ша и В гі За й. т ні Ї шо т Шон

Кі Н й Ї -5 і, ді ве МН НК ані .- кон 7. з - со и т о чи

ТЕ с, Ж Б З р 20 жо іт с (г) Ер: до) а щу 27 в якій радикали 27-85 відповідають приведеним вище значенням, і радикал то відщеплюють.

Зокрема, було виявлено, що гідрогенізація (2-ацетиламінометил)хромен-4-ону з різноманітними нерацемічними хіральними комплексами родій/дифосфін дає енантіомерично збагачений

ГФ) (2-ацетиламінометил)-хроман-4-он, і в той ж час ацетилову групу можна відщепити для попереджання кю рацемізації.

Винахід відноситься також до способу одержання похідних хроманону формули І, що відрізняється тим, що нерацемічним хіральним каталізатором є комплекс перехідного металу. 60 Каталізатором є особливо переважно комплекс перехідного металу, що містить метал, обраний із групи, що складає родій, іридій, рутеній і паладій.

Винахід відноситься, крім того, до способу одержання похідних хроманону формули І, що відрізняється тим, що каталізатором є комплекс перехідного металу, у якому перехідний метал утворює комплекс із лігандом хірального дифосфіну. бо Як приклад, можна вказати наступні ліганди:

(5)-Еирпозг: щи . Ще о ож то щі че Е п я. 1 ї г й. зані г я т т Й ян Я я. 7 т (5)-ВІМАР:

Ше 4 те я тка З их ще с

Ж й м зо "Я со дій см (5)-ТоІВІМАР: ою ши Т « й з і Ша ча ле й, з: но) с І й с ці не ри й І "ка ся дея бяй Кущ це пи з ка ак яся "РТВ. прут с : ; ще) Ше шо ай де о -й я:

Ве ще я щ й - с дей Ж; 59 де ТоїЇ означає (Ф)

(5, 5)-Спігарпозв: у -

РР ВР

(5, 5)-ПІОР: плит М й

Е с 2. 5 й щей їн; т с за о "й : й й ї . й Фо «ев, шо с ч- (5, 5)-ЗКемрпоз (ВОРР): дю зі Ко з. з й - ше ВР -І сл (5,5)-ВРРМ (ее) о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

(52 5)-Стігарвов:

У-

РРО РР

(г М. - гу

З сч з Вр Ф с (5, 5)-Вкежрнох «ВОРЕ: о з 1 (ее) со 70 Щ що т «ве

Я й С бо (К,К)-Могрпоз:

ЖЕ... бе ЩЕ В як » РР; (5,2)-ВРРЕОН: 15 ї шо Б ил сн 20 Пн нжйнй жо, с

Як » с 25 інн зр (8)

Ес Я й щі. В ла їн я БИ (5,8)-РЕсіВи: сч 30 я 35 и обліт КЕЙ ї- 40 З - с ванни з он

У залежності від вибору (К) або (5)-енантіомера ліганда в каталізаторі, з надлишком одержують (К)- або - (5)-енантіомери.

Попередниками хіральних лігандів є такі сполуки, як, наприклад, КНИ(СОБ) 201 (циклооктадієнілродію 1 трифлат, (Е(СОО)СІЬ, ЕН(СОВ)ОВЕ,, ПСОССІЬ, ІКСОВ)ОВЕ, або |СОГ)СІЬ,. бо Сполуки формули І, а також первісні матеріали для їх одержання, можливо, крім того, приготувати за допомогою відомих хімічних реакцій, що описані в літературі (наприклад, в класичних роботах, таких, як (Се) Ноцбреп-У/еу!ї, Меїйподеп аег огдапізснеп Спетіе |Меїйодз ої Огдапіс Спетізігу|, Сеого- Гпіете-Мепіад, Зішнодаг), "з при суворому дотриманні реакційних умов, що відомі і придатні для проведення згаданих реакцій. З цією метою можливо також використовувати їх варіанти, що самі по собі відомі, але тут конкретно не зазначені.

Якщо це бажано, вихідні матеріали можна одержати безпосередньо в реакторі таким чином, щоб, не виділяючи їх із реакційної суміші відразу проводити їх наступне перетворення в сполуки формули |.

Деякі з сполук формули ЇЇ відомі; невідомі сполуки можна легко приготувати за аналогією з методиками

ГФ) одержання відомих сполук. Перетворення сполук формули ІІ у сполуки формули І здійснюють у відповідністю зі 7 способом за даним винаходом, із використанням газоподібного водню і за допомогою нерацемічного хірального каталізатора в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, метанол або етанол, з наступним видаленням во радикала ВЕ? без рацемізації, як зазначено вище.

Прикладами придатних інертних розчинників є вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол, хлоровані вуглеводні, такі, як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі, як ізопропанол, п-пропанол, п-бутанол або трет-бутанол; ефіри, такі, як діетиловий ефір, диіїзопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТНЕ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі, як етиленгліколь 65 монометиловий або моноетиловий ефір або етиленгліколь диметиловий ефір (диглим); кетони, такі, як ацетон або бутанон; аміди, такі, як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ОМРЕ); нітрили, такі, як ацетонітрил; ефіри, такі, як етилацетат і, якщо це бажано, також суміші зазначених розчинників один з одним або їх суміші з водою.

Час реакції в енантіоселективній гідрогенізації складає від декількох хвилин до 14 днів, в залежності від Використовуваних умов, а температуру реакції вибирають з інтервалу між 0 і 1502, звичайно між 20 і 1309,

Відношення каталізатор/носій звичайно знаходиться в діапазоні від 1:100000 до 1:10, особливо переважно від 1:10000 до 1:100. У цих випадках час реакції складає, наприклад, від З до 20 годин. Гідрогенізацію проводять при тиску водню 1-200 бар, переважно при 3-100 бар.

Видалення радикала К б без рацемізації, якщо К 6 представляє собою ацил, здійснюють, наприклад, із 70 використанням Маон або КОН в воді, сумішах вода/діоксан або з використанням водного розчину соляної кислоти при температурах між 0 і 1005,

Вивільнення сполук формули І із їх функціональних похідних, тобто видалення радикала ЕВ 5, коли КЕ? являє собою амінозахисну групу, здійснюють за методиками, які описані в літературі для відповідних захисних груп

Інаприклад, Т.МУ. Сгеепе, К.О.М. МУців, Ргогесіїме Сгоцирве іп Огдапіс Спетівігу, 2пй Едп., Мйеу, Мем Могк, 1991 або Р.). Косіепекі, Ргоїесіпд Сгоцрв, 185ї Едп., Сеогд Тпіете Мегпад, Зішйдагй - Мем/-Могк, 1994). Крім того, можна використовувати їх варіанти, що самі по собі відомі, але тут докладніше не згадані.

Основу формули | можна перетворити в асоційовану сіль із кислотним залишком, наприклад, в реакції еквівалентних кількостей основи і кислоти в інертному розчиннику, такому, як етанол, із наступним випарюванням. Придатними кислотами для цієї реакції є, зокрема, такі, що дають фізіологічно прийнятні солі.

Отже, можливо використовувати неорганічні кислоти, наприклад, сірчану кислоту, азотну кислоту, гідрогалогенідні кислоти, такі, як соляна кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, або сульфамінова кислота, крім того, органічні кислоти, особливо аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моноосновні або поліосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, наприклад, мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, ЄМ діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелинову кислоту, фумарову кислоту, о малеїнову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, нікотинову кислоту, ізонікотинову кислоту, метан- або етансульфонову кислоту, етандисульфонову кислоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту, нафталінмоно- і -дисульфонові кислоти, і лаурилсульфонову кислоту. Солі з. СМ фізіологічно неприйнятними кислотами, наприклад, пікрати, можна використовувати для виділення і/або о очищення сполук формули |.

З іншого боку, сполуки формули І можна перетворювати у відповідні солі металів, зокрема - у солі лужних 89 або лужноземельних металів, або у відповідні солі амонію, за допомогою основ (наприклад, гідроксиду натрію, ю гідроксиду калію, карбонату натрію або карбонату калію). 3 Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук формули І! у якості проміжних сполук для синтезу в. медичних препаратів. Відповідні медичні препарати, які переважно роблять вплив на центральну нервову систему, описані, наприклад, в ЕР 0707007.

Отже, винахід відноситься, зокрема, до способу застосування сполук формули | по пункту | у синтезі « (К)-2-І5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометил/іхроману і його солей, який відрізняється тим, що а) за допомогою нерацемічного хірального каталізатора проводять гідрогенізацію сполуки формули ЇЇ т с "а її сок сно кт щі дк т й пт

З. - як ЕК; : ща

ГФ) у якій В", К2, КЗ ії В" означають Н, а КЗ відповідає визначенню, приведеному в пункті 4, щоб одержати

ГФ сполуку формули ПІ 60 б5 й сх єв сита Ей шій

Вк В ще

В каш зд їЬ я 5 Кк й їн: ик ря Гже нн і

З смт . т Я

Ж ве, в якій радикали 27-85 відповідають приведеним вище значенням. тим, Що

Б) енантіомерично чисту (К)-сполуку формули Ша

Не ож ; яз їЕ с

Нині пріо - й р ун їЕ с та в її (є)

В х ю ве: ла: - одержують кристалізацією з отриманої енантіомерично збагаченої суміші (К)- і (5)- сполук формули І, у якій В!-25 відповідають приведеним вище значенням, « тим, Що с) радикал КЗ видаляють з отриманої (К)-сполуки формули Ша, у котрої К7-КУ відповідає приведеним вище т с значенням, щоб одержати енантіомерично чисту (К)-сполуку формули

ГІ піт зр ь В З - ве ИЕ ЩИ Я: «сл й т і п, шен й. т т:

Ех я Ной со Її я -4г шо. 20 в: БД ой ЩЕ Ж до) га т Е- Й І З "А щ І М Й зв де І в якій В", В, ЕЗ і В? означають Н, або сіль цієї сполуки, іме) Я Й с віра Я - тим, що 4) енантіомерично чисту (К)-сполуку формули І, у якій К'-К" означають Н, відновлюють за звичайною методикою, щоб одержати (К)-амінометилхроман, 60 тому, що е) отриманий (К)-хроман-2-ілметил )амін перетворюють у його сіль із кислотним залишком, а останню перетворюють за відомою методикою в (К)-2-І5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометил/|-хроман і можливо - у його сіль із кислотним залишком, крім того, можна здійснювати виділення (К)-енантіомеру з енантіомерично збагаченої |К,5|-суміші кристалізацією після етапу с) або після етапу а).

Винахід відноситься, крім того, до застосування сполук формули І! у якості проміжних сполук для синтезу бо медичних препаратів, що впливають на центральну нервову систему.

Карбонільну групу сполук формули І за даним винаходом можна відновлювати для одержання відповідних похідних хроманону формули | реакцією відновлення Ууоїй-Кізппег Інаприклад, Рагаадкаг, М. М. і ін. у У. Спет.

Кевз., Зупор. 1998, 6, 318-319) при стандартних реакційних умовах або гідрогенізацією із використанням каталізатора з благородного металу (наприклад, К.М. Куїапаег, Нуагодепайоп Меїпоаз, Вевзі Зупіпеїйс Меїпод3вз,

Асадетіс Ргезз, 1985) при стандартних реакційних умовах. (Е)-(хроман-2-ілметил)амін, синтезований із сполуки формули І за даним винаходом, у якому Б 7-87 означають Н, в реакції відновлення УМоШ-Кізппег або гідрогенізацією з використанням, каталізатора з благородного металу, перетворюють у його сіль із кислотним залишком за описаною вище методикою, а цю сіль 70 можна за відомою методикою перетворити в (К)-2-(5-(4-фторфеніл)-3-піридил-метиламінометиліхроман (літ. ЕР 07070071.

Аналогічним чином, (Хроман-2-ілметил)іуамін можна одержувати із сполуки формули І, у якій В 7-87 означають Н, відповідно до послідовності реакцій 1:

Послідовність реакцій 1: не

І он

Її а й 1г ге) ве о ; Фу нан ння | ! : І ї-

ЗЖислота оо си ШИК, ГжислогагГ пе ій І "а й К -З й ши с м « ж 31 ші с СЯ . и?

Фо вл пишна я! "з М:

Починаючи від сполуки М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетамід !, карбонільну групу гідрогенізують до о гідроксильної групи з використанням каталізатора із благородного металу, наприклад, із використанням Ра на вугіллі (вологість 5090), щоб одержати сполуку М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетамід 2. Ацетилову групу іме) відщеплюють за допомогою основи, наприклад, гідроксиду натрію. Додавання кислоти призводить до одержання солі з кислотним залишком З 2-амінометилхроман-4-олу. Подальша гідрогенізація з використанням каталізатора бо з благородного металу дозволяє одержати сіль із кислотним залишком 4 2-амінометилхроману.

Реакція енантіомерично чистих сполук, тобто реакція (К)-М-(-4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду, із воднем при каталізаторі з благородного металу дає (К)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетамід. Наступне видалення ацетилової групи дає (К)-2-амінометилхроман-4-ол і, у залежності від обробки, його солі. Відновлення у присутності каталізатора із благородного металу дає (К)-2-амінометилхроман, і, в залежності від обробки, його 65 солі Аналогічними проміжними сполуками в реакції /(5)-М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду є (5)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)-ацетамід і (5)-2-амінометилхроман-4-ол.

Крім того, винахід відноситься до сполук а). М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетамід,

В) 2-амінометилхроман-4-ол, с) (К)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетамід, а) (К)-2-амінометилхроман-4-ол, е) (5)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетамід і

У) (5)-2-амінометилхроман-4-ол.

Винахід відноситься, крім того, до застосування описаних вище сполук від ) а) до Її) в синтезі 70. ХКО)-2-І5-(4-фторфеніл)-З-піридилметиламінометил) хроману та його солей.

Крім того, можна одержувати (Р/5)-2-амінометилхроман і його солі в енантіомерично чистому вигляді або у вигляді рацемата, безпосередньо в одній реакційній судині, із М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду, за допомогою відщеплення аміду з наступним відновленням.

Вище і нижче всі температури зазначені в Се. У представлених нижче прикладах, термін "звичайна обробка" 7/5 означає, що, при необхідності, додають воду, якщо буде потрібно, та доводять рН до значень від 2 до 10, у залежності від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, розділяють фази, органічну фазу висушують над сульфатом натрію і випарюють, а продукт очищають хроматографією на силікагелі і/або кристалізацією. Значення Кі дані на силікагелі.

Приклад 1: (1) 35и1г. М-(4-оксохромен-2-ілметил)ацетаміду суспендували у УОмл толуолу, і в інертних умовах додали 1,мл 10 мілімолярного розчину, що складає з (|КА(5)-ТоІВІМАРХСОБ)СІ| у толуолі. Цю суспензію гідрогенізували в автоклаві при тиску водню 100 бар і температурі 1002С. Через 12 годин одержали енантіомерично чистий (299965 її). (К)-М-(4-оксохроман-ілметил)ацетамід шляхом його кристалізації в результаті охолодження до кімнатної температури. Потім висушування одержали 31,04г Га (К)-М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду. 2) З, 7г гідроксиду натрію розчинили в 8Омол води. Після додавання 10,13г о (К)-М-(4-оксохроман-2-шметил)ацетаміду, суміш дефлегмували протягом 20 годин. Після охолодження, водяну фазу тричі екстрагували ефіром МТВ (метил трет-бутиловий ефір), і зробили відгін розчинника при зниженому тиску. Осад помістили у 5Омл етанолу і додали 4,7мл 3795 НСІ. Випавший осад (К)-2-амінометилхроман-4-ону с 3о гідрохлориду відфільтрували і висушили. Вихід 9,55г.

Приклад 2: о

Одержання (К)-2-амінометилхроману з (К)-2-амінометил-хроман-4-ону гідрохлориду для наступного синтезу ее (к)-2-І5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометиліхроману і його солей здійснювали за методикою, описаною в

ЕР 0707007: о 9,55г. (К)-2-амінометилхроман-4-ону гідрохлориду гідрогенізували при 509С і тиску водню 7 бар а р- присутності 9У5Омг 590 Ра/вугілля (вологість 5090) в 100мл метанолу, щоб одержати (К)-2-амінометилхроман.

Гарячий відфільтрований розчин випарили до 5Омл і охолодили, продукт (К)-2-амінометилхроман, що випав в осад, відфільтрували і висушили (вихід: 8,04г). «

Приклад 3:

Альтернативний синтез для одержання (К)-2-амінометилхроману з М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду для - с наступного синтезу (К)-2-І5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометиліхроману і його солей здійснювали за а методикою, описаною в ЕР 0707007: "» (1) 20,9г М-(4-оксохроман-2-ілметил)іацетаміду розчинили в /Омл толуолу при 7090 і проводили гідрогенізацію протягом 15 годин при 702С і тиску водню З бар в присутності 2г 595 Ра/вугілля (вологість 5090).

Теплий гідрогенізований розчин відфільтрували, і при -10905 кристалізували сполуку - (к)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетаміду. Висушування дало 19г с (к)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетаміду. (2) 18,99г (К)-М-(4-гідроксихроман-2-ілметил)ацетаміду і 7,5г гідроксиду натрію витримували при бо температурі дефлегмації протягом 15 годин у 150мл води. Потім продукт екстрагували ефіром МТВ, розчин о 20 випарили й осад помістили в 8Омл етанолу. Після додавання Омл 3795 НСЇ, гідрохлорид (К)-2-амінометилхроман-4-олу випав в осад. Висушування забезпечує вихід 19,26Гг. г» (3) 19,2г (К)-2-амінометилхроман-4-олу гідрохлориду розчинили в З0Омл метанолу, і гідрогенізували при 502С і 7 бар в присутності 2г 595 Ра/вугілля (вологість 5095). Після фільтрації і випарювання фільтрату, кристалізується (К)-2-амінометилхроман (вихід 15,5Г). 52 Приклад 4:

ГФ) Синтез в одному реакторі для одержання (К)-2-амінометилхроману з М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду для наступного синтезу (К)-2-І(5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометиліхроману і його солей здійснювали за о методикою, описаною в ЕР 0707007: 100мл 5,8М НСЇ додали до 7,85г М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетаміду і 1,О0г 595 Ра/вугілля (вологість 50905), 60 |і суміш витримували в автоклаві при температурі 1102 на протязі 24 годин. Потім суміш остудили до 502С, і інжектували водень до З бар. Гідрогенізація була завершена через 16 годин, і, після фільтрації і кристалізації, виділили 4,1г (К)-2-амінометилхроману.

Claims (7)

65 Формула винаходу

1. (Кк)-2-амінометил-4-хроманону формули т а ЩІ

І з. МН вз в і в в якій В!-В7 означає Н та його солі. 75 2. Сполуки формули | за п. 1, які застосовують як проміжні сполуки для синтезу медичних препаратів.

З. Сполуки формули І за п. 1, які застосовують як проміжні сполуки для синтезу медичних препаратів, які впливають на центральну нервову систему.

4. Спосіб одержання (К)-2-амінометил-4-хроманону формули І за п. 1 та його солей, який відрізняється тим, що за допомогою нерацемічного хірального каталізатора, яким є комплекс перехідного металу, здійснюють гідрогенізацію сполуки формули ЇЇ Е! а ЇЇ в2 у ре

М. с Р оон (8) в в якій В", В2, 23 і В? відповідають значенням, наведеним у п. 1, і В? означає ацил, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, -СО-Аг або амінозахисну групу, с щоб одержати сполуки формули Фо Е а ШІ Е2 со ве ІС) М ез а Ши тн ї- в в якій радикали К 1.85 відповідають наведеним вище значенням, і радикал К 6 відщеплюють за умов « 70 кислотного середовища. з с 5. Спосіб одержання (К)-2-амінометил-4-хроманону формули І за п. 4, який відрізняється тим, що каталізатором є комплекс перехідного металу, що містить метал, вибраний з групи, що складається з родію, :з» іридію, рутенію й паладію.

6. Спосіб одержання (К)-2-амінометил-4-хроманону формули І за п. 4, який відрізняється тим, що каталізатором є комплекс перехідного металу, в якому перехідний метал утворює комплекс з лігандом -1 хірального дифосфіну.

7. Спосіб одержання /(К)-2-(5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометил|-хроману та його солей, 1 який відрізняється тим, що со а) сполуку формули 20 Е! а ЇЇ се) в щ Ко) ЛК вз Го) Ше тн в о -р1ір2рі3:рі б ді : : : в'якій К", КУ, К7 Її К" означають Н, а К" відповідає наведеним у п. 4 значенням, гідрогенізують за допомогою о нерацемічного хірального каталізатора, щоб одержати сполуку формули ЇЇ Е а МІ 60 Ег ее у Ез "м ання б5 інд в якій В!-25 відповідають наведеним вище значенням, Б) енантіомерично чисту (К)-сполуку формули Ша ж Го ; Ша Е2 ве у ез алое тн 70 щи одержують кристалізацією з отриманої енантіомерично збагаченої суміші (К)- і (5)- сполук формули І, в якій В!-69 відповідають наведеним вище значенням, с) радикал КЗ видаляють з отриманої (К)- сполуки формули Па за умов кислотного середовища, в якій 7-5 /5 відповідають наведеним вище значенням, щоб одержати енантіомерично чисту (К)- сполуку формули т а Що 2

МН. о в в якій В", В, ЕЗ і В? означають Н, або сіль цієї сполуки, 4) енантіомерично чисту (Б)-сполуку формули І, в якій Б -Б7 означає Н, відновлюють за звичайною СМ методикою, щоб одержати (К)-амінометилхроман, о е) отриманий (К)-(хроман-2-ілметил)амін перетворюють на його сіль з кислотним залишком, а останню перетворюють за відомою методикою на (К)-2-(5-(4-фторфеніл)-3-піридилметиламінометиліхроман і, можливо, - на його сіль з кислотним залишком, крім того можна здійснювати виділення (К)-енантіомера з енантіомерично збагаченої (К,5)-суміші кристалізацією після етапу с) або після етапу 4). с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Фо мікросхем", 2006, М 6, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. г) ІФ) і - -

с . и? -І 1 (ее) се) Ко) іме) 60 б5