UA72235C2 - Похідні хроману - Google Patents
Похідні хроману Download PDFInfo
- Publication number
- UA72235C2 UA72235C2 UA2001075094A UA2001075094A UA72235C2 UA 72235 C2 UA72235 C2 UA 72235C2 UA 2001075094 A UA2001075094 A UA 2001075094A UA 2001075094 A UA2001075094 A UA 2001075094A UA 72235 C2 UA72235 C2 UA 72235C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- chroman
- derivatives
- obtaining
- catalyst
- Prior art date
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- -1 -CO-B? Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 5
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxochromen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)=CC(=O)C2=C1 YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 1
- 101100323108 Mus musculus Amot gene Proteins 0.000 description 1
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N phosphanylphosphane rhodium Chemical class [Rh].PP CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Похідні хроману формули , (І) в якій R1 означає ацил з 1 - 6 атомами вуглецю, -CO-R5 або захисну групу аміногрупи, R2 означає Н або алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, кожний з R3, R4 незалежно один від одного означає Н, алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, CN, Hal або COOR2, R5 означає феніл, незаміщений або моно- або двозаміщений алкілом з 1 - 6 атомами вуглецю, OR2 або Hal, Х означає Н,Н або О, Hal являє собою F, Сl, Вr або І, та їхні солі, які можна застосовувати як проміжні сполуки в синтезі ліків.
Description
Даний винахід відноситься до похідних хроману формули з Х
І
! і ві в якій
В' означає ацил з 1-6 атомами вуглецю, -СО-В?, фенілацетил, феноксіацетил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 2-йодетоксикарбоніл, карбобензоксикарбоніл, 4-метокси-бензилоксикарбоніл, 9-фторенілметоксикарбоніл або 4-метокси-2,3,6- триметил-фенілсульфоніл,
В? означає Н або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, кожен з ЕЗ і Е7 незалежно один від одного означає Н, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, СМ, На! або СООБВАІ,
ВАЗ означає феніл, незаміщений або моно- або двозаміщений алкілом з 1-6 атомами вуглецю, ОБ: або
Наї,
Х означає Н,Н або 0,
Наї означає Е, СІ, Вг або |, та їхні солі, де М-(хроман-2-ілметил)уциклопропанкарбоксамід вилучено.
Крім того, даний винахід відноситься до оптично активних форм, рацематів, енантіомерів, а також гідратів та сольватів, напр., алкоголятів, цих сполук.
Подібні сполуки описані в ЕР 0 707 007.
Метою даного винаходу стало одержання нових сполук, які можна було б застосовувати, зокрема, як проміжні речовини в синтезі ліків.
Було встановлено, що сполуки формули І! та їх солі є важливими проміжними речовинами в процесі виготовлення ліків, зокрема таких, що впливають на центральну нервову систему.
Даний винахід відноситься до похідних хроману формули І та їх солей.
Вище та нижче по тексту, якщо ясно не вказується інше, радикали Б, В, ВЗ, ВУ, Во та Х мають значення, наведені для формул | та ІІ.
У вищевказаних формулах алкіл має від 1 до б, переважно 1, 2, З або 4 атоми вуглецю та в переважному варіанті означає метил або етил, крім того, пропіл, ізопропіл, а також бутил, ізобутил, втор.- бутил або трет.-бутил. Бацил має від 1 до 6, переважно 1, 2, З або 4 атоми вуглецю та представляє собою, зокрема, ацетил, пропіоніл або бутирил.
В? переважно означає Н, а також метил, етил або пропіл.
ВЗ та Р" в переважному варіанті представляють собою Н.
В? переважно означає, наприклад, феніл, о-, т- або р-толіл, о-, т- або р-гідроксифеніл, о-, т- або р- метоксифеніл, о-, т- або р-фторофеніл. Радикал В! представляє собою ацил, -СО-В? або по суті відому захисну групу аміногрупи. Найбільш переважним значенням є ацетил.
Поняття "захисна група аміногрупи" є загальновідомим та відноситься до груп, які можна застосовувати для захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій. При цьому ці захисні групи легко віддщеплюються після проведення бажаної хімічної реакції в інших положеннях в молекулі. Типовими групами цього типу є, зокрема, незаміщені ацильні, арильні, аралкоксиметильні або аралкільні групи. Оскільки захисні групи аміногрупи відщеплюються після завершення бажаної реакції (або послідовності реакцій), їх природа та розмір не мають особливого значення; проте, перевага віддається групам з 1-20, зокрема 1-8, атомами вуглецю. Поняття "ацильна група" в контексті даного способу та у зв'язку з даними сполуками інтерпретується в самому широкому змісті. Воно відноситься до ацильних груп, які одержують з аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфокислот, а також, зокрема, до алкоксикарбонільних, арилоксикарбонільних та, насамперед, аралкоксикарбонільних груп. Як приклади ацильних груп такого типу можна навести алканоїл, такий, як ацетил, пропіоніл, бутирил; аралканоїл, такий, як фенілацетил; ароїл, такий, як бензоїл або толуїл; арилоксиалканоїл, такий, як феноксиацетил; алкоксикарбоніл, такий, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлороетоксикарбоніл,
БОК (трет.-бутоксикарбоніл), 2-йодоетоксикарбоніл; аралкілоксикарбоніл, такий, як КБЗ (карбобензоксикарбоніл, який також позначають "3"), 4-метоксибензилоксикарбоніл, ФМОК (9-флуореніл метоксикарбоніл); арилсульфоніл, такий, як Мтр (4-метокси-2,3,6-триметилфенілсульфоніл). Переважними захисними групами аміногрупи є БОК та Мтр, а також КБЗ або ФМОК.
Сполуки формули І можуть мати один або кілька хіральних центрів і, таким чином, знаходитися в цілому ряді стереоїзомерних форм. Формула І включає всі ці форми.
Крім того, даний винахід відноситься до способу одержання похідних хроману формули | по п.1 формули винаходу, а також їх солей, де Х означає О, що відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ х
Ез
І
Ії зай
Кк в якій В, В2, ВЗ, В" мають значення, наведені в п.1, та Х означає 0, гідрогенизують за допомогою енантіомерно збагаченого каталізатору.
Даний винахід також відноситься до способу одержання похідних хроману формули І! по п.1 формули винаходу та їх солей, де
Х означає Н,Н, що відрізняється тим, що сполуку формули ІЇ з х
СО
М ЦІ о й де в якій В", В2, ВУ, В" мають одне зі значень, наведених в п.1 формули винаходу тах є о, гідрогенизують за допомогою енантіомерно збагаченого каталізатору, а потім звичайним способом відновлюють.
Зокрема, було виявлено, що в результаті гідрогенізації (2-ацетиламінометил)ухромен-4-ону з використанням різних енантіомерно чистих комплексів родій-дифосфан можна одержувати енантіомерно збагачений (2-ацетиламінометил)хроман-4-он.
Також даний винахід відноситься до способу одержання похідних хроману формули І, що відрізняється тим, що енантіомерно збагачений каталізатор представляє собою комплекс перехідного металу.
В найбільш переважному варіанті каталізатор є комплексом перехідного металу, який містить метал, що вибирають із групи, куди входять родій, іридій, рутеній та палладій.
Крім того, даний винахід відноситься до способу одержання похідних хроману формули І!, що відрізняється тим, що каталізатор представляє собою комплекс перехідного металу з хіральним дифосфановим лігандом.
Як приклад можна навести наступні ліганди:
Та я. х а ! е в (5»-ЕЕрирнав: і Же хх ложі
РК, чий ; Я ва
ВІМАР: у-ї
БАР РАВ, (5,85) спіхарнов: х о о
РР. РР, (8,51-0ТОР:
РР. рев, 15,81 -БКаярров (ВР): 0 о
ЗУ Ву
І
В. й В; іх х ща ЕРВ, шим (8.5) -ВРРМ. ; РРВ,
РР
(В,Ку-Мохрпое: їв он : ве
Ее стівь--Рв, (5.8) -ВРРЕОН:
ит ЕВ), «ше - 62 й
Ся
Бе 15, -РЕОЕВЦ ств»
В залежності від вибору енантіомеру ліганду в каталізаторі, тобто або буде це (К)- або (5)-енантіомер, або той, або інший одержують в надлишковій кількості.
Попередниками хіральних лігандов є такі сполуки, як, наприклад, КЦ(СОО)2гОТІ (циклооктадієнтрифлат родію), (ЕН(СОС)СІІг, ВН(СО)»ВЕг, ПСОВ)СЦ», (СОБ)аВЕх або (КСО) СІгіх.
Сполуки формули І, а також речовини, похідними яких вони є, одержують відомими по суті методами, описаними в літературі (напр., у стандартних роботах, таких, як Ношреп-М/єу!Ї, Меїподеп дег огдапізспеп
Спетіє ("Методи органічної хімії"|, видавництво Сеогд-ГПпіете-Мепад, Штутгарт), головним чином в умовах, що є відомими та відповідають згаданим реакціям. У цьому випадку також можна скористатися відомими самими по собі варіантами, докладний опис яких тут, однак, не приводиться.
При бажанні, вихідні речовини можна одержати іп 5йи, не виділяючи їх з реакційної суміші, але безпосередньо задіюючи їх в подальших реакціях з одержанням сполук формули |.
В деяких випадках сполуки формули ІІ відомі. Невідомі сполуки можна легко одержати способами, аналогічних способам одержання відомих.
За даним винаходом, сполуку формули ІІ, в якій Х означає О, переводять в сполуку формули І, де Х є
О, з використанням водню в присутності енантіомерно збагаченого каталізатору в інертному розчиннику, такому, як метанол або етанол.
Крім того, прийнятними інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі, як трихлороетилен, 1,2-дихлороетан, чотирьоххлористий вуглець, хлороформ або дихлорометан; спирти, такі, як ізопропанол, п-пропанол, п- бутанол або трет.-бутанол; прості ефіри, такі, як діетиловий ефір, діїізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі, як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір (метилгліколь або етилгліколь), етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі, як ацетон або бутанон; аміди, такі, як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі, як ацетонітрил; сульфоксиди, такі, як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець; нітросполуки, такі, як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі, як етилацетат. Також можуть застосовуватися суміші перерахованих вище розчинників один з одним або водою.
Час реакції енантіоселективної гідрогенізації, в залежності від умов, складає від декількох хвилин до 14 днів; температура реакції знаходиться в інтервалі від 0 до 150", як правило, 20-130".
Звичайно, співвідношення каталізатор/субстрат складає 1:2000-1:50, в найбільш переважному варіанті 1:1000-1:100. В цьому випадку час реакції може знаходитися в діапазоні, наприклад, від З до 20 годин.
Гідрогенізацію здійснюють при тиску водню 1-200бар, переважно при 3-100бар.
За даним винаходом, сполуку формули Ії, в якій Х означає О, переводять у сполуку формули І, де Х є
Н.Н, вищеописаним методом з використанням водню в присутності енантіомерно збагаченого каталізатору в інертному розчиннику, такому, як метанол або етанол, після чого у відомих умовах випливає конверсія 4- оксогрупи в метиленову групу. Відновлення в переважному варіанті проводять з використанням водню з каталізом перехідним металом (наприклад, шляхом гідрогенізації на нікелевому каталізаторі Ренея або палладію на вугіллі в інертному розчиннику, такому, як метанол або етанол).
Сполуки формули І, в якій З, В? означають СООалкіл, переводять в сполуки формули І, де ВЗ, В'є
СООН, наприклад, з використанням Маон або КОН у воді, водному ТГФ або водному діоксані при температурах між 0 та 100".
Радикал Е! відщеплюють від сполуки формули І - в залежності від того, яку застосовують захисну групу - наприклад, з використанням сильних кислот, переважно ТФУ (трифторооцтової кислоти) або хлорної кислоти, хоча також можна застосовувати інші сильні неорганічні кислоти, такі, як соляна кислота або сірчана кислота, сильні органічні карбонові кислоти, такі, як трихлорооцтова кислота, або сульфокислоти, такі, як бензол- або р-толуолсульфокислота. Присутність додаткового інертного розчинника можлива, але не завжди необхідна. Прийнятними інертними розчинниками в переважному варіанті є органічні розчинники, наприклад, карбонові кислоти, такі, як оцтова кислота, прості ефіри, такі, як тетрагідрофуран або діоксан, аміди, такі, як диметилформамід, галогенировані вуглеводні, такі, як дихлорометан, крім того, спирти, такі, як метанол, етанол або ізопропанол, а також вода. До того ж, можна використовувати суміші вищевказаних розчинників. ТФУ переважно застосовувати в надлишковій кількості без додавання додаткового розчинника, перхлорну кислоту краще використовувати у формі суміші оцтової кислоти та 7095 перхлорної кислоти в співвідношенні 9:1. Як правило, температури реакції знаходяться в діапазоні від приблизно 0 до приблизно 50"С; в переважному варіанті реакція проводиться при температурі в інтервалі 15-3070.
БОК-групу рекомендується відщеплювати з використанням ТФУ в дихлорометані або за допомогою приблизно 3-5н. соляної кислоти в діоксані при 15-30".
Відщеплення ацетильної групи здійснюється звичайними методами (Р.3. Косіеп5кКі, Ргоїесііпд Сгоцирв, вид-во сеогуд Тпіете Мепіад, Штуттгарт, 1994).
Захисні групи, що можуть відщеплятися методом гідрогенолізу (напр., КБЗ або бензил), можна відщепляти, наприклад, шляхом обробки воднем в присутності каталізатору (напр., благородного металу, такого, як палладій, переважно на носії, як наприклад вугілля). Прийнятними розчинниками в цьому випадку є такі, як зазначені вище, зокрема, наприклад, спирти, такі, як метанол або етанол, або аміди, такі, як ДМФ.
Як правило, гідрогеноліз проводиться при температурах в діапазоні від приблизно 0 до 100" та тиску в інтервалі між приблизно 1 та 200бар, переважно при 20-30" та 1-10бар.
Основу формули І, з використанням кислоти, можна перевести в відповідну кислотно-адитивну сіль, наприклад, шляхом реакції еквівалентних кількостей основи та кислоти в інертному розчиннику, такому, як етанол, з наступним випарюванням. Придатними для цієї реакції є, зокрема, кислоти, які утворюють фізіологічно прийнятні солі. Так, можуть використовуватися неорганічні кислоти, напр., сірчана кислота, азотна кислота, галогеноводневі кислоти, такі, як соляна кислота або бромістоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, сульфамінова кислота, далі, органічні кислоти, зокрема, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- або багатоосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, напр. мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, триметилоцтова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 2-оксиетансульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталінмоно- та -дисульфокислоти, а також лаурилсульфокислота. Солі фізіологічно неприйнятних кислот, напр., пікрати, можуть використовуватися для виділення та/або очищення сполук формули І.
З іншої сторони, з використанням основ (напр., гідроокису або карбонату натрію або калію), сполуки формули І можна переводити в відповідні солі металів, зокрема, солі лужних або лужноземельних металів, або у відповідні амонієві солі.
Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполук формули І як проміжних речовин в синтезі ліків. Відповідні медикаменти описані, наприклад, в ЕР 0 707 007.
Таким чином, даний винахід відноситься, зокрема, до застосування сполук формули І! по п.1 формули винаходу в синтезі (п)-2-І5-(4-фторофеніл)-З-піридилметиламінометиліхроману та його солей, що відрізняється тим, що а) сполуки формули ЇЇ
В ТІ
СА
/ и о Міді тт в якій
В! має одне зі значень, зазначених в п.1 формули винаходу,
В2, ВЗ та Р? означають Н тах є 0, гідрогенизують за допомогою енантіомерно збагаченого каталізатору, б) тим, що з отриманої в результаті енантіомерно збагаченої суміші (К)-та (5)-сполук формули І, в якій
В! має одне зі значень, наведених у п.1 формули винаходу,
Вг, ВЗ та 27 означають Н тахєо9, методом кристалізації одержують енантіомерно чисту (К)-сполуку формули І, в якій
В! має одне зі значень, зазначених у п.1 формули винаходу,
В2, ВЗ та Р? означають Н тахєо9, тим, що в) енантіомерно чисту (А)-сполуку формули І, в якій
В! має одне зі значень, наведених у п.1 формули винаходу,
В2, ВЗ та Р? означають Н та
Хе, потім відновлюють звичайним методом, тим, що г) радикал В", де
В! має одне зі значень, зазначених у п.1 формули винаходу,
Вг, ВЗ та 27 означають Н та
Х представляє собою Н,Н відщеплюють від отриманої таким чином (А)-сполуки формули І, тим, що д) отриманий у результаті (Н8)-(хроман-2-ілметил)амін переводять у його кислотно-адитивну сіль, з якою відомим способом проводять реакцію, одержуючи (8)-2-І5-(4-фторофеніл)-3- піридилметиламінометиліхроман, що в свою чергу, якщо це доцільно, переводять у його кислотно-адитивну сіль, де (К)-енантіомер можна також одержати шляхом кристалізації з енантіомерно збагаченої (К,5)-суміті після завершення стадії в) або г).
Далі, даний винахід відноситься до застосування сполук формули | як проміжних речовин в синтезі ліків, що впливають на центральну нервову систему.
Усі вищезгадані та зазначені нижче температури приводяться в "С. У нижченаведених прикладах вираз "обробка звичайним методом" означає: у разі потреби, додається вода; якщо необхідно, значення рН суміші стабілізують в інтервалі від 2 до 10, в залежності від сполуки кінцевого продукту; суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном; органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію та випарюють; і, нарешті, осад очищають методом хроматографії на силікагелі та/або кристалізації. КІ- значення на силікагелі.
Приклади
Експериментальні дані (одержання комплексу, гідрогенізація, аналітичні методи):
(в) о дн я СА
І ря Кат ох за ка а о як й; С М. осв, пік Ки ди рий рай; сш й
ЕФ.
Усі реакції проводять в інертних (тобто в безводних та безкисневих умовах реакції). 1. Готування розчину каталізатор/субстрат: 1.1. Приклад: 11,2мг К(СО0)2ОТ (циклооктадієнтрифлата родію) розчиняють у 5мл метанолу та охолоджують до 0"С. Потім додають охолоджений розчин 1,1екв. бісфосфану (напр., 12,6мг (Б,К)-ЗКемрпо5) в 5мл метанолу. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10хв. комплексний розчин обробляють субстратним розчином з 110мг (2-ацетиламінометил)хромен-4-ону в 10мл метанолу. 1.2. Приклад: 51,4мг (Еп(СОС)СІЇ|» розчиняють у 4мл суміші розчинників толуол/метанол 5:1 та обробляють розчином з 5мл толуолу, їмл метанолу та 1,1екв. бісфосфану (напр., 130,бмг (К)-ВІМАР). їмл цього каталітичного комплексного розчину додають до 510,8мг (2-ацетиламінометил)хромен-4-ону, розчиненого в 15мл толуолу та Змл метанолу. 2. Енантіоселективна гідрогенізація
Розчин каталізатор/субстрат, що підлягає гідрогенізації, заливають в автоклав у протитоку захисного газу. Замість використання атмосфери захисного газу кілька разів продувають воднем (атмосфера Н», 1- 5бар). Порції, аналогічні прикладу 1.1., вводять у реакцію строго при кімнатній температурі та тиску водню 5бар. З використанням каталізаторів, аналогічних каталізаторам з прикладу 1.2., найкращих результатів досягають при 50"С та тиску водню 80бар. Як правило, гідрогенізацію завершують через 15 годин. 3. Добір проб та аналітичні методи
Проби відбирають у протитоку захисного газу. Комплекс розділяють методом колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат) до визначення енантіомерних надлишків.
Енантіомерний надлишок в продукті гідрогенізації визначають на хіральній стадії ВЕРХ:
Колонка: "Оаїсеї! СпігаІсе! 0" (внутрішній діаметр х довжину/мм: 4 бх250)
Елюент: п-гексан:і-пропанол - 9:1
Витрата: О,вмл/хв. (18бар, 2870)
Виявлення: УФ 250нм
Утримання: К(НА)-27хв.; К(5)-29хв.
В результаті концентрування неочищеного гідрогенізаціонного розчину відбувається осадження продукту. Збільшення енантіомерного надлишку визначають методом фракціонованої кристалізації. 4. Подальше відновлення
Після завершення реакції за допомогою палладію на вугіллі проводять одноступінчатий процес відновлення кетогрупи. Отриманий у результаті гомогенної гідрогенізації неочищений кетоновий розчин обробляють 1О0мас.9о змоченого водою палладію на вугіллі (напр., 100мг змоченого водою Ра/С на 1г (2- ацетиламінометил)хромен-4-ону) та їмл крижаної оцтової кислоти. Гідрогенізацію здійснюють при тиску водню 7бар та температурі 507С протягом 14ч. 5. Обробка й аналітичні методи
Палладій на вугіллі відщеплюють фільтрацією.
Енантіомерний надлишок у продукті гідрогенізації визначають на хіральній стадії ВЕРХ:
Колонка: "Оаїсеї! СпігаІсе! 0" (внутрішній діаметр х довжину/мм: 4,6х250)
Елюент: п-гексан:і-пропанол - 9:1
Витрата: 0,вмол,хв. (18бар, 2870)
Виявлення: УФ 250нм
Утримання: К(«А)-25хв.;кК(5)-27хВ.
У процесі відновлення з використанням палладію на вугіллі енантіомерний надлишок залишався без змін.
В результаті концентрування неочищеного гідрогенізаціонного розчину відбувається осадження продукту. Збільшення енантіомерного надлишку визначають методом фракціонованої кристалізації.
Енантіосетактленість при гамогенній пдраганізації о
Я ЩО
Кт м н, послав шашиеч ие види т и, кг биту ч У й З
МО КОМЛиЗКО Мем ОЗ ЯКОНОМ су уицаик «с с ВпрНВдНаННЯ; 001ннннк о бйжовен 1. тод К АННИ КАЗМ ї п ря 130 Ват, КЕ УИНОЄ У Т ів 3.001400 КУНА Юрка маг Є З а 800 ват ЕЦЧотох ЕЕ І зі х ОКА МЕ ха рлиоя зм ї 705 йо йЗа ВОТЦВ КЕ ОогоВ Майн К; К-ЖЯ
Т.О 23 КУП В,КАБНТИВОЄ МмеОон 1 за5 жає БЕОТНЧААЬЕЮЧЬКОВ Маси 5 455
КІ Ява Ка НВ КЕ месн 5 315
За. 43 код АМВІМАЄ вм В 5 іАООСсОв
ОК ВК УвОпуарнов ИН ї - 12 20 пото тре 3 ри та. 300 ВАВ ЮР тгФ з з т ЙОВА ЛЬОКУМИТОВ тра 1 - 8 дов ОНР М Ммесон і 78
То 245 КОТОВ ОН Маси 1 В 12, ЖАВ ВІНсТчНсАВРОКОВ щесн 1 ад 18.42 КАК, ЗЬБееЕОН ман в щен
ЗВО яЯйа ВевОотТуА»вВіМАє Меси 1 1 то. жав БеОТуЕМВМАХ месн 5 рацч. 21. йба ВИТ ЗММогоВОХ Мен 1 БУ
ХХ. ве КПУ Не Мегно МОН 5 вв 2. дб; ВАВ І Мов яйи3Н й п а. 204 ВиОТКЗ Мор тгФ 5 з 25. вта КНТ, У Могою мем й ен чхя
Я я ВС ИЦМатмовВ Мен г м
Ж. йхба кнеурек АМот ЛОЮ МаесМм що 5 що ВАК ЗНМ олвох Ммепи ва щік
З. свв КІНО ГЧЕКВЕУтОЯ Масон за ча 30. ЗВО дов ОноВ Мед по 235
ЗРО й ВАТ БЕаРРЕСЯ Мен т жк 2. ев ять КМВРеВОН. Мен о ЗЕ
Зо ОО БАЧ ЗвСпіолия Мен т ЗК
ЗОЗ вн ЗО Мен 10 пец. мо 8 0 ВАсТЧН еНкоопоВ мен ча 58 28. 0450 Кия БАВРЕМ Мен іб 5
Зм ро БНЮВ Мен 13 зв
МО А? о вано СНУ; 5 7
Я РО есе ОВ ер МесМ т .
Моя ВА ОЮВ МеоН КТ : 8 або ес З АЮ М мас щи -
МИ
ХМ Я БОМ О Меси Но їх 4. РО МОТО ЗОВ мМеи що ЗК 5.о00О450 вк УАМо роя Мем Зоо па їх. ОО ВОМ ЛЬ МОогох мМесоМм то. БУ зп т. БІО ВЕНА АВК Мен та, ех 5
Я я ВС ЬВІМА? теме Ба ко тв
З ОІВ ЗрМагайих тТосМмайня др. БО тя
МОХ о керзкудених ЗЗИРНО ТОКМЕОНІЇ тощо
Claims (14)
1. Похідні хроману формули 3 ї о М о, тд! р- () в якій В' означає ацил з 1 - 6 атомами вуглецю, -СО-В?, фенілацетил, феноксіацетил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 2-йодетоксикарбоніл, карбобензоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 9-фторенілметоксикарбоніл або /4-метокси-2,3,6- триметилфенілсульфоніл, В? означає Н або алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, кожний з ЕЗ і В" незалежно один від одного означає Н, алкіл з 1 - б атомами вуглецю, СМ, На! або СООВАІ, В? означає феніл, незаміщений або моно- або двозаміщений алкілом з 1 - б атомами вуглецю, ОВ: або Наї, Х означає Н,Н або 0, На! означає БЕ, СІ, Вг або |, та їхні солі, де М-(хроман-2-ілметил)уциклопропанкарбоксамід виключено.
2. Енантіомери сполук формули І за п.1.
3. Сполуки формули | за п. 1, які вибрані з групи: а) М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетамід; б) М-(хроман-2-ілметил)ацетамід; в) (5)-М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетамід; г) (8)-М-(4-оксохроман-2-ілметил)ацетамід; д) (5)-М-(хроман-2-ілметил)ацетамід; е) (А)-М-(хроман-2-ілметил)ацетамід, та їхні солі.
4. Сполуки формули І за п.1 для застосування як проміжних речовин у синтезі ліків.
5. Сполуки формули І за п.1 для застосування як проміжних речовин у синтезі ліків, що впливають на центральну нервову систему.
6. Спосіб одержання похідних хроману формули | за п. 1 та їхніх солей, де Х означає СО, який відрізняється тим, що сполуку ферму Ез М о Тед ре , (В) в якій В, В2, ВЗ, В" мають значення, наведені в п. 1, та Х означає 0, гідрогенізують за допомогою енантіомерно збагаченого каталізатора.
7. Спосіб одержання похідних хроману формули І за п. 1 та їхніх солей, де Х означає НН, який відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ вк К за ем Ф) й: КЕ: . ; (1) в якій Е", В2, ВУ, В" мають значення, наведені в п. 1, та Х означає 0, спочатку гідрогенізують за допомогою енантіомерно збагаченого каталізатора, а потім відновлюють звичайним способом.
8. Спосіб одержання похідних хроману формули І за п. 6, який відрізняється тим, що енантіомерно збагачений каталізатор являє собою комплекс перехідного металу.
9. Спосіб одержання похідних хроману формули І за п. 6, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою комплекс перехідного металу, який містить метал, вибраний з групи, що включає родій, іридій, рутеній і паладій.
10. Спосіб одержання похідних хроману формули | за п. 6, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою комплекс перехідного металу з хіральним дифосфановим лігандом.
11. Спосіб одержання похідних хроману формули | за п. 7, який відрізняється тим, що енантіомерно збагачений каталізатор являє собою комплекс перехідного металу.
12. Спосіб одержання похідних хроману формули | за п. 7, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою комплекс перехідного металу, який містить метал, вибраний з групи, що включає родій, іридій, рутеній і паладій.
13. Спосіб одержання похідних хроману формули | за п. 7, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою комплекс перехідного металу з хіральним дифосфановим лігандом.
14. Застосування сполук формули | за п. 1 у синтезі (Н)-2-І5-(4-фторофеніл)-З3-піридилметиламінометилі|хроману та його солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858341A DE19858341A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Chromanderivate |
| PCT/EP1999/009333 WO2000035901A1 (de) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Chromanderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72235C2 true UA72235C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=7891486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001075094A UA72235C2 (uk) | 1998-12-17 | 1999-01-12 | Похідні хроману |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6646136B1 (uk) |
| EP (1) | EP1140890B1 (uk) |
| JP (1) | JP4790910B2 (uk) |
| KR (1) | KR100676017B1 (uk) |
| CN (1) | CN1140522C (uk) |
| AR (1) | AR021900A1 (uk) |
| AT (1) | ATE233253T1 (uk) |
| AU (1) | AU760501B2 (uk) |
| BR (1) | BR9916188B1 (uk) |
| CA (1) | CA2355098C (uk) |
| CZ (1) | CZ300544B6 (uk) |
| DE (2) | DE19858341A1 (uk) |
| DK (1) | DK1140890T3 (uk) |
| ES (1) | ES2193779T3 (uk) |
| HK (1) | HK1043119B (uk) |
| HU (1) | HU229060B1 (uk) |
| ID (1) | ID29273A (uk) |
| NO (1) | NO328132B1 (uk) |
| PL (1) | PL194157B1 (uk) |
| PT (1) | PT1140890E (uk) |
| RU (1) | RU2233277C2 (uk) |
| SK (1) | SK285837B6 (uk) |
| TW (1) | TWI222866B (uk) |
| UA (1) | UA72235C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000035901A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105840B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092250A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
| DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
| RU2308454C9 (ru) | 2002-04-17 | 2008-05-10 | Цитокинетикс, Инк. | Соединения, композиции на их основе и способы их использования |
| DE60326248D1 (de) * | 2002-07-17 | 2009-04-02 | Cytokinetics Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen |
| EP1554265A4 (en) * | 2002-09-13 | 2008-05-07 | Cytokinetics Inc | COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES |
| EP1670456A2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CN100424034C (zh) * | 2006-08-25 | 2008-10-08 | 华中科技大学 | 一种磷石膏复合砖及其生产方法 |
| ES2534336B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| ES2534318B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| CN108690017B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-06-18 | 新乡学院 | 一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法 |
| CN113979983B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-10-03 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2745306A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide mittel |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| CA2022693A1 (en) * | 1989-08-05 | 1991-02-06 | Rolf Gericke | Chroman derivatives |
| DE4102103A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-08-20 | Bayer Ag | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| EP0707007B1 (en) * | 1994-10-14 | 2001-12-12 | MERCK PATENT GmbH | (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858341A patent/DE19858341A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-01-12 UA UA2001075094A patent/UA72235C2/uk unknown
- 1999-12-01 JP JP2000588161A patent/JP4790910B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CA CA002355098A patent/CA2355098C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009333 patent/WO2000035901A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 SK SK816-2001A patent/SK285837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PL PL348191A patent/PL194157B1/pl unknown
- 1999-12-01 CN CNB998142247A patent/CN1140522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 US US09/868,704 patent/US6646136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 ES ES99965422T patent/ES2193779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DK DK99965422T patent/DK1140890T3/da active
- 1999-12-01 DE DE59904407T patent/DE59904407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AT AT99965422T patent/ATE233253T1/de active
- 1999-12-01 HU HU0104819A patent/HU229060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 RU RU2001119277/04A patent/RU2233277C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PT PT99965422T patent/PT1140890E/pt unknown
- 1999-12-01 EP EP99965422A patent/EP1140890B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CZ CZ20012145A patent/CZ300544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 BR BRPI9916188-5A patent/BR9916188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ID IDW00200101558A patent/ID29273A/id unknown
- 1999-12-01 AU AU20946/00A patent/AU760501B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 KR KR1020017007512A patent/KR100676017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 TW TW088121987A patent/TWI222866B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AR ARP990106530A patent/AR021900A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012964A patent/NO328132B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105840A patent/ZA200105840B/en unknown
-
2002
- 2002-06-18 HK HK02104515.6A patent/HK1043119B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72235C2 (uk) | Похідні хроману | |
| Takahata et al. | The shortest synthesis of optically active Geissman-Waiss lactone, a key synthetic intermediate for necine bases | |
| US20040092579A1 (en) | Chromanone derivatives | |
| KR100759072B1 (ko) | Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 | |
| Maison et al. | Synthesis of novel pipecolic acid derivatives: a multicomponent approach from 3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines | |
| Cartwright et al. | 3-acyl tetramic acids. 7. Synthesis of 3-acyl tetramic acids via aspartimide rearrangement | |
| Roth et al. | Amidoalkylation of aromatics with glyoxylic acid-γ-lactam adducts: 2-pyrrolidinone, pyroglutamic acid amide and ester | |
| Wulff et al. | Preparation of novel heterocyclic amino acids from N-(arylmethylene) dehydroalanine methyl esters | |
| US5837877A (en) | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| NZ232289A (en) | Preparation of benzopyran derivatives; precursors | |
| Alezra et al. | Asymmetric synthesis of quaternary tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU3158300A (en) | Process for the production of paroxetine | |
| KR20000016898A (ko) | 피롤리디닐하이드록삼산화합물의제조방법 | |
| EP3980420B1 (en) | Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament | |
| Cecchetti et al. | Dibenzo [1, 6] naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials | |
| EP0949247B1 (en) | Process for the preparation of piperidinylidene derivatives | |
| Katayama et al. | Preparation of hydrogenated azepino [3, 2, 1‐hi] indoles | |
| JP2003104985A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| Perumal et al. | Synthesis and NMR study of the stereochemistry of r (2), c (6)-diaryl-c (3) chloropiperidin-4-ones | |
| US7015320B2 (en) | Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams | |
| JPH07133258A (ja) | ２，５−ピロリジンジオン誘導体 | |
| JPH0421669A (ja) | ３−カルボメトキシインドール誘導体の製造方法 | |
| JP2006225345A (ja) | 光学活性１−ピロリン−ｎ−オキシドの簡便な合成法 | |
| JPH04300858A (ja) | ブチニルアミン誘導体の製造法 | |
| JP2005239647A (ja) | ２−置換−３，４−ジヒドロキシピロリジン酵素阻害剤 |