NO328132B1

NO328132B1 - Kromanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene som mellomprodukter for syntese av legemidler, samt fremgangsmate for fremstilling av et bestemt kromanderivat og dets salter.

Info

Publication number: NO328132B1
Application number: NO20012964A
Authority: NO
Inventors: Heinz-Hermann Bokel; Peter Mackert; Christoph Muermann; Norbert Schweickert
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2009-12-14
Also published as: CN1140522C; CA2355098A1; HUP0104819A3; ZA200105840B; CN1329606A; AU760501B2; EP1140890A1; ES2193779T3; NO20012964D0; US6646136B1; DE59904407D1; SK8162001A3; ATE233253T1; UA72235C2; PT1140890E; EP1140890B1; WO2000035901A1; HU229060B1; JP2002532488A; SK285837B6

Description

Oppfinnelsen vedrører kromanderivater med formel I

hvor

R<1> betyr acyl med 1-6 C-atomer, -CO-R<5>, fenylacetyl, fenoksyacetyl, metoksyacetyl, etoksyacetyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbonyl, karbobenzoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenyImetoksykarbonyl eller 4-metoksy-2,3,6-trimetylfeny lsulfonyl,

R<2> betyr H eller alkyl med 1-6 C-atomer,

R<3>, R<4> betyr uavhengig av hverandre H, alkyl med 1-6 C-atomer, CN, Hal eller COOR<2>, R betyr usubstituert eller én eller to ganger med alkyl med 1-6 C-atomer, OR eller

Hal substituert fenyl,

X betyr H,H eller O, og

Hal betyr F, Cl, Br eller I,

samt deres salter,

idet N-(kroman-2-ylmetyl)-syklopropankarboksylsyreamid er utelukket.

Oppfinnelsens gjenstand er også de optisk aktive formene, racematene, enantiomerene samt hydratene og solvatene, f eks alkoholatene, av disse forbindelsene.

Lignende forbindelser er kjent fra EP 0 707 007.

Fra US 5 318 988 er det kjent lignende kromanderivater fremstilt enten ved alkylering, reduktiv amidering eller reduktiv alkylering, som for eksempel N-(kroman-2-ylmetyl)-syklopropankarboksylsyreamid.

Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser som særlig kan anvendes som mellomprodukter ved syntesen av legemidler.

Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter utgjør viktige mellomprodukter for fremstilling av legemidler, særlig av slike som f eks har virkninger på sentralnervesystemet.

Oppfinnelsens gjenstand er kromanderivatene med formel I og deres salter.

Ovenfor og nedenunder har restene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og X de for formlene I-II angitte betydninger dersom ikke noe annet er uttrykkelig angitt.

I formlene ovenfor har alkyl 1-6, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 C-atomer. Alkyl betyr fortrinnsvis metyl eller etyl, dessuten propyl, isopropyl, videre også butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl. Acyl har 1-6, fortrinnsvis 1,2, 3 eller 4 C-atomer. Acyl betyr særlig acetyl, propionyl eller butyryl.

R<2> betyr fortrinnsvis H, videre også metyl, etyl eller propyl.

R<3> og R<4> betyr fortrinnsvis H.

R<5> betyr fortrinnsvis f eks fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl.

Resten R<1> betyr acyl, -CO-R<5> eller også en av de i og for seg kjente aminobeskyttelsesgrupper som er angitt ovenfor.

Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte (å blokkere) en aminogruppe mot kjemiske omsetninger, men som imidlertid er lett fjernbare etter at den ønskede kjemiske reaksjon er blitt gjennom-ført på et annet sted i molekylet. Ettersom aminobeskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede omsetning (eller reaksjonsrekkefølge), er deres type og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning. Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er BOC (tert.-butoksy-karbonyl) og Mtr (4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl), videre CBZ (karbobenzoksykarbonyl, også kalt "Z") eller FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl).

Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale senter og således forekomme i forskjellige stereoisomere former. Formel I omfatter alle disse formene.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge krav 1, samt av deres salter, hvor X betyr O, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II

hvor R 1 , R *} , R " X , R A har de i krav 1 angitte betydninger og X betyr O,

hydrogeneres ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator.

Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge krav 1, samt av deres salter, hvor X betyr H,H, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II hvor R<1>, R2, R<3>, R<4> har de i krav 1 angitte betydninger, og X betyr O, hydrogeneres ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator, og reduseres deretter på vanlig måte.

Særlig ble det funnet at (2-acetylaminometyl)-kroman-4-on kan hydrogeneres med forskjellige enantiomerrene rodium-difosfan-komplekser til enantiomeranriket (2-acetylaminometyl)-kroman-4-on.

Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I, kjennetegnet ved at det som den enantiomeranrikende katalysator dreier seg om et overgangsmetallkompleks.

Særlig foretrukket dreier det seg for katalysatoren om et overgangsmetallkompleks som inneholder et metall valgt fra gruppen rodium, iridium, rutenium og palladium.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I, kjennetegnet ved at det som katalysator dreier seg om et overgangsmetallkompleks hvor overgangsmetallet er kompleksert med en kiral difosfanligand.

De etterfølgende ligander skal nevnes som eksempler:

Alt etter valg av (R)- eller (S)-enantiomerer av ligandene i katalysatoren erholdes (R)- eller (S)-entantiomeren i overskudd.

Som forløper for de kirale ligander tjener slike forbindelser som f eks Rh(COD)2-OTf (rodiumsyklooktadientriflat, [Rh(COD)Cl]2, Rh(COD)2BF4, [Ir(COD)Cl]2, Ir(COD)2BF4 eller [Ru(COD)Cl2]x.

Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f eks i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.

Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formel II er delvis kjent; de ikke kjente forbindelsene kan lett fremstilles analogt med de kjente forbindelsene. Omdannelsen av en forbindelse med formel II hvor X betyr O, til en forbindelse med formel I hvor X betyr O, skjer ifølge foreliggende oppfinnelse ved hydrogengass ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator i et inert oppløsningsmiddel som f eks metanol eller etanol.

Som inert oppløsningsmiddel egner seg dessuten f eks hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer som isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylklykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; amider som acetamid, dimetylacetamid eller dimetylformamid (DMF); nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat; eventuelt også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med hverandre eller blandinger med vann.

Reaksjonstiden for den enantioselektive hydrogenering ligger alt etter de anvendte betingelser mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom 0 og 150 °C, normalt mellom 20 og 130 °C. På vanlig måte ligger forholdet katalysator/substrat mellom 1:2000 og 1:50, særlig foretrukket ved 1:1000 til 1:100. Reaksjonstiden ligger da f eks mellom 3 og 20 timer. Hydrogeneringen gjennomføres under 1-200 bar hydrogen, fortrinnsvis ved 3-100 bar.

Omdannelsen av en forbindelse med formel II hvor X betyr O, til en forbindelse med formel I hvor X betyr H,H, skjer ifølge oppfinnelsen med hydrogengass ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator i et inert oppløsningsmiddel som metanol eller etanol, som beskrevet ovenfor, etterfulgt av en omdannelse av 4-oksogruppen til en metylengruppe etter kjente betingelser. Reduksjonen skjer fortrinnsvis med hydrogengass under overgangmetallkatalyse (f eks ved hydrogenering på Raney-nikkel eller Pd-karbon i et inert oppløsningsmiddel som metanol eller etanol).

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvor R<3>, R4 betyr COOalkyl, til forbindelser med formel I hvor R<3>,R<4> betyr COOH, skjer f eks med NaOH eller KOH i vann, vann-THF eller vann-dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100 °C.

Avspaltingen av en rest R<1> fra en forbindelse med formel I skjer, alt etter den benyttede beskyttelsesgruppe, f eks med sterke syrer, hensiktsmessig med TFA (trifluoreddiksyre) eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, sterke organiske karboksylsyrer som trikloreddiksyre, eller sulfonsyrer som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Tilstedeværelsen av ytterligere et inert oppløsningsmiddel er mulig, men imidlertid ikke nødvendig. Som inert oppløsnings-middel egner seg fortrinnsvis organiske, f eks karboksylsyrer som eddiksyre, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, amider som dimetylformamid, halogenerte karboner som diklormetan, videre også alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol, samt vann. Videre kommer det på tale med blandinger av de foran nevnte oppløsningsmidler. TFA anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av ytterligere oppløsningsmiddel, perklorsyre i form av en blanding av eddiksyre og 70 %-ig perklorsyre i forholdet 9:1. Reaksjonstemperaturene ligger hensiktsmessig mellom ca 0 og ca 50 °C, fortrinnsvis arbeider man mellom 15 og 30 °C.

Gruppen BOC avspaltes foretrukket med TFA i diklormetan eller med ca 3 til 5 n saltsyre i dioksan ved 15-30 °C. Avspaltingen av acetylgruppen skjer etter vanlige metoder (PJ. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).

Hydrogenolytisk fjernbare beskyttelsesgrupper (f eks CBZ eller benzyl) kan

f eks avspaltes ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (f eks en edelmetallkatalysator som palladium, hensiktsmessig på en bærer som karbon). Som oppløsningsmiddel egner seg da de ovenfor angitte, særlig f eks alkoholer som metanol eller etanol, eller amider som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres som regel ved temperaturer mellom ca 0 og 100 °C, og trykk mellom ca 1 og 200 bar, foretrukket ved 20-30 °C og 1-10 bar. En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f eks ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel som etanol, og med påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f eks svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, forforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f eks maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med

fysiologisk ikke akseptable syrer, f eks pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.

På den annen side kan forbindelser med formel I omdannes med baser (f eks natrium- eller kaliumhydroksid eller -karbonat) i de tilsvarende metall-, særlig alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, eller i de tilsvarende ammoniumsalter.

Oppfinnelsens gjenstand er dessuten anvendelsen av forbindelsene med formel I som mellomprodukter for syntese av legemidler. Tilsvarende legemidler er beskrevet f eks i EP 0 707 007.

Oppfinnelsens gjenstand er således særlig anvendelsen av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 ved syntesen av

(R)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-kroman og dets salter, kjennetegnet ved at man

a) hydrogenerer en forbindelse med formel II

hvor

R<1> har den i krav 1 angitte betydning,

R<2>, R3 og R<4> betyr H og X betyr 0,

med hjelp av en enantiomeranrikende katalysator,

b) at man fra den således erholdte enantiomeranrikede blanding av (R)- og (S)-forbindelser med formel I, hvor R1 har den i krav 1 angitte betydning,

R<2>, R<3> og R<4> betyr H, og X betyr O,

utvinner den enantiomerrene (R)-forbindelse med formel I, hvor

R<1> har den i krav 1 angitte betydning,

R<2>, R<3> og R<4> betyr H og X betyr O,

ved krystallisasjon,

c) at man deretter reduserer på vanlig måte den enantiomerrene (R)-forbindelse med formel I, hvor

R<1> har den i krav 1 angitte betydning,

R<2>, R3 og R<4> betyr H og X betyr O,

d) at man fra den således erholdte (R)-forbindelse med formel I, hvor

R har den i krav. 1 angitte betydning,

R<2>, R<3> og R<4> betyr H og X betyr H,H,

avspalter resten R<1>,

e) at man omdanner det således erholdte (R)-(kroman-2-ylmetyl)-amin til et syreaddisjonssalt og omsetter dette på kjent måte til (R)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-kroman, og eventuelt omdanner dette til dets syreaddisjonssalt,

idet utvinningen av (R)-enantiomeren kan gjennomføres ved krystallisasjon fra den enantiomeranrikede (R,S)-blanding også etter trinn c) eller etter trinn d).

Oppfinnelsens gjenstand er videre anvendelsen av forbindelsene med formel I som mellomprodukter for syntese av legemidler som har virkninger på sentralnervesystemet.

Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdi mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon. Rf-verdi på silikagel.

EKSEMPLER

Forsøksdata (kompleksfremstilling, hydrogenering, analyse):

Alle omsetninger ble utført under inerte betingelser (dvs. vannfrie og oksygenfrie reaksjonsbetingelser).

1. Fremstilling av katalysator-substrat-oppløsningen:

1.1 Eksempel:

11,2 mg Rh(COD)2OTf (rodiumsyklooktadientriflat) ble oppløst i 5 ml metanol og det ble avkjølt til 0 °C. Deretter ble en avkjølt oppløsning av 1,1 ekv. bisfosfan (f eks 12,6 mg (R, R)-Skewphos) i 5 ml metanol tilsatt. Etter 10 minutters omrøring ved romtemperatur tilsattes kompleksoppløsningen med substratoppløsningen bestående av 110 mg (2-acetylaminometyl)-kromen-4-on i 10 ml metanol.

1.2 Eksempel:

51,4 mg [Rh(COD)Cl]2 ble oppløst i 4 ml av oppløsningsmiddelblandingen toluen/metanol i forholdet 5:1, og det ble tilsatt en oppløsning bestående av 5 ml toluen, 1 ml metanol og 1,1 ekv. bisfosfan (f eks 130,6 mg (R)-BINAP). 1 ml av denne katalysa-torkompleksoppløsningen ble tilsatt 510,8 mg (2-acetylaminometyl)-kromen-4-on oppløst i 15 ml toluen og 3 ml metanol.

2. Enantioselektiv hydrogenering

Katalysator-substrat-oppløsningen som skulle hydrogeneres, ble fylt i en autoklav i beskyttelsesgassmotstrøm. Beskyttelsesgassatmosfæren ble erstattet ved flere gangers gjennomblåsninger med hydrogen (1-5 bar H2-atmosfære). Blandingen analogt med 1.1 reagerte straks ved romtemperatur og 5 bar hydrogen. Katalysatoren analogt med 1.2 ga ved 50 °C og 80 bar hydrogen det beste resultat. Som regel ble hydrogeneringen avbrutt etter 15 timer.

3. Probenavn og analytikk

I beskyttelsesgassmotstrømmen ble det tatt opp en probe. Komplekset ble fraskilt for bestemmelse av enantiomeroverskuddet ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester). Enantiomeroverskuddet av hydrogeneringsproduktet ble bestemt på kiral HPLC-fase: Kolonne: Daicel Chiracel OJ (Indre diameter x lengde/mm: 4,6 x 250) Elueringsmiddel: n-heksan: i-propanol = 9:1

Strømningshastighet: 0,8 ml/min (18 bar, 28 °C)

Deteksjon: UV: 250 nm

Retensjon: Rt ( R) = 27 min.; Rt (5) = 29 min.

Inndampingen av den urensede hydrogeneringsoppløsning førte til utfelling av produktet. Det ble fastlagt en forhøyelse av enantiomeroverskuddet ved hjelp av den fraksjonerte krystallisasjon.

4. Ytterligere reduksjon

Etter at en fullstendig omsetning var fastslått, fulgte reduksjonen av ketogruppen ved hjelp av palladium-karbon som entrinns fremgangsmåte. Den urensede ketonoppløsning som resulterte fra den homogene hydrogenering, ble tilsatt 10 vekt% vannfuktet palladium-karbon (f eks 100 mg vannfuktet Pd/C til 1 g (2-acetylaminometyl)-kromen-4-on) og 1 ml iseddik. Ved 7 bar hydrogentrykk og 50 °C hydrogenene man i 14 timer.

5. Opparbeidelse og analytikk

Palladium-karbonet ble fjernet ved hjelp av filtrering. Enantiomeroverskuddet av hydrogeneringsproduktet ble bestemt på kiral HPLC-fase: Kolonne: Daicel Chiracel OJ (Indre diameter x lengde/mm: 4,6 x 250) Elueringsmiddel: n-heksan: i-propanol = 9:1

Strømningshastighet: 0,8 ml/min (18 bar, 28 °C)

Deteksjon: UV: 250 nm

Retensjon: Rt ( R) = 25 min.; Rt ( S) = 27 min.

Under reduksjonen med palladium-karbon forble enantiomeroverskuddet uforandret. Inndampingen av den urensede hydrogeneringsoppløsning førte til utfelling av produktet. Det ble fastslått en økning av enantiomeroverskuddet ved hjelp av den fraksjonerende krystallisasjon.

Enantioselektiviteter ved den homogene hydrogenering:

Claims

1. Kromanderivater, karakterisert ved at de har formel I hvor R<1> betyr acyl med 1-6 C-atomer, -CO-R5, fenylacetyl, fenoksyacetyl, metoksyacetyl, etoksyacetyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbonyl, karbobenzoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl eller 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl, R<2> betyr H eller alkyl med 1-6 C-atomer, R<3>, R<4> betyr uavhengig av hverandre H, alkyl med 1-6 C-atomer, CN, Hal eller COOR<2>, R betyr usubstituert eller én eller to ganger med alkyl med 1-6 C-atomer, OR eller Hal substituert fenyl, X betyr H,H eller O, og Hal betyr F, Cl, Br eller I, samt deres salter, idet N-(kroman-2-ylmetyl)-syklopropankarboksylsyreamid er utelukket.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er enantiomerer derav.

3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: a) N-(4-oksokroman-2-ylmetyl)-acetamid, b) N-(kroman-2-ylmetyl)-acetamid, c) (S)-N-(4-oksokroman-2-ylmetyl)-acetamid, d) (R)-N-(4-oksokroman-2-ylmetyl)-acetamid, e) (S)-N-(kroman-2-ylmetyl)-acetamid eller f) (R)-N-(kroman-2-ylmetyl)-acetamid, samt deres salter.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge krav 1, samt av deres salter, hvor X betyr O, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R1, R<2>, R<3> og R4 har de i krav 1 angitte betydninger, og X betyr O, hydrogeneres ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge krav 1, samt av deres salter, hvor X betyr H,H, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de i krav 1 angitte betydninger, og X betyr O, hydrogeneres ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator, og deretter reduseres det på vanlig måte.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge kravene 4 eller 5, karakterisert ved at det med den enantiomeranrikende katalysator dreier seg om et overgangsmetallkompleks.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge kravene 4, 5 eller 6, karakterisert ved at det ved katalysatoren dreier seg om et overgangsmetallkompleks som inneholder et metall valgt fra gruppen bestående av rodium, iridium, rutenium og palladium.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge kravene 4, 5,6 eller 7, karakterisert ved at det ved katalysatoren dreier seg om et overgangsmetallkompleks, hvor overgangsmetallet er kompleksert med en kiral difosfanligand.

9. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 som mellomprodukter for syntese av legemidler.

10. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 som mellomprodukter for syntese av legemidler som har virkninger på sentralnervesystemet.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-kroman og dets salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning, R<2>, R<3> og R<4> betyr H, og X betyr O, hydrogeneres ved hjelp av en enantiomeranrikende katalysator, b) fra den således erholdte enantiomeranrikede blanding av (R)- og (S)-forbindelsene med formel I, hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning, R<2>, R<3> og R<4> betyr H, og X betyr 0, utvinnes den enantiomerrene (R)-forbindelse med formel I, hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning, R<2>, R<3> og R<4> betyr H, og X betyr O, ved krystallisasjon, c) deretter reduseres på vanlig måte den enantiomerrene (R)-forbindelse med formel I, hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning, R<2>, R3 og R4 betyr H, og X betyr O, d) fra den således erholdte (R)-forbindelse med formel I, hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning, R<2>, R<3> og R<4> betyr H, og X betyr H,H, avspaltess resten R<1>, og e) det således erholdte (R)-(kroman-2-ylmetyl)-amin omdannes til dets syreaddisjonssalt og dette omsettes på kjent måte til (R)-2-[5-(4-lfuorfenyl)-3-pyridylmetylaminometylj-kroman, og omdannes eventuelt til dets syreaddisjonssalt, idet utvinningen av (R)-enantiomeren ved krystallisasjon fra den enantiomeranrikede (R,S)-blanding også kan gjennomføres etter trinn c) eller etter trinn d).