CZ20012145A3 - Derivát chromanu, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents
Derivát chromanu, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012145A3 CZ20012145A3 CZ20012145A CZ20012145A CZ20012145A3 CZ 20012145 A3 CZ20012145 A3 CZ 20012145A3 CZ 20012145 A CZ20012145 A CZ 20012145A CZ 20012145 A CZ20012145 A CZ 20012145A CZ 20012145 A3 CZ20012145 A3 CZ 20012145A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- ylmethyl
- oxygen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- -1 chroman-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- GOUBCYXYLMPDQA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxo-2,3-dihydrochromen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)CC(=O)C2=C1 GOUBCYXYLMPDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- CWONCLAJTVUXET-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)CCC2=C1 CWONCLAJTVUXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWONCLAJTVUXET-LLVKDONJSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CNC(=O)C)CCC2=C1 CWONCLAJTVUXET-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- CWONCLAJTVUXET-NSHDSACASA-N n-[[(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CNC(=O)C)CCC2=C1 CWONCLAJTVUXET-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxochromen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)=CC(=O)C2=C1 YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N CBOC Chemical compound CBOC KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N phosphanylphosphane rhodium Chemical class [Rh].PP CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(57)Anotace:
Derivát chromanu obecného vzorce I, kde znamená R1 Cr C6acyl, -CO-R5 nebo skupinu chránící aminoskupinu, R2 atom H nebo C|-C6alkyl, R3,R4 vždy na sobě nezávisle atom H, Cr C6alkyl, CN, Hal nebo COOR2, R5 fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru Cr Cealkyl, OR2 a Hal, X H,H nebo atom O, Hal atom F, Cl, Br nebo J a jeho soli jakožto meziprodukty pro výrobu léčiv. Způsob jeho přípravy.
O ?</ 2.001-14 Η Γ • · · · · ·« · • · · · · · · · • · · · · · · · · · ····«· ·· ··· · · • · · · · ·· ·
Ol-1465-Ol-Ma
Derivát chromanu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů chromanu obecného vzorce I
R2
<I) kde znamená
R1 acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5 nebo skupinu chránící aminoskupinu,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1 íku,
R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CN, Hal nebo C00R2,
R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR2 a Hal,
X H,H nebo atom kyslíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich solí.
Vynález zahrnuje také opticky aktivní formy, racemáty, enantiomery a hydráty a solváty například alkoholáty těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 707007.
Úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny, které jsou použitelné zvláště jako meziprodukty pro přípravu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty chromanu obecného vzorce I.
S prekvaením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou důležitými meziprodukty pro vvýrobu léčiv, zvláště například léčiv působících na centrální nervový systém.
Jednotlivé symboly R1 , R2 , R3 , R4, R5 a X v obecném vzorci I a II mají vždy shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Alkylem se míní alkylová skupina s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Alkylem se s výhodou myslí skupina methylová, ethylová, dále propylová, isopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová skupina. Acylová skupina má 1 až 6, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Acyl s výhodou znamená skupinu acetylovou, propionylovou nebo butyrylovou.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku, dále také skupinu methylovou, ethylovou a propylovou.
Symbol R3 a R4 znamená s výhodou atom vodíku.
Symbol R5 znamená s výhodou například skupinu fenylovou
ο-, m- nebo p-tolylovou, ο-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorofenylovou.
Symbol R1 znamená acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5 nebo o sobě známou skupinu chránící aminoskupinu, zvláště acetylovou skupinu.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci Cnebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako feny1acetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina;aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; terč.-butoxykarbonylová CBOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ označovaná také jakožto Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina; arylsulfonylová jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfeny1sulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr dále CBZ nebo FMOC.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Způsob přípravy chromanových derivátů obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R1 , R2, R3 , R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomerně obohaceného ktalyzátoru.
Způsob rřípravy chromanových derivátů obecného vzorce I, kde znamená X H,H a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II
R1 (II) kde R1, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomerně obohaceného ktalyzátoru a produkt se následně o sobě známým způsobem redukuje.
Obzvláště se zjistilo, že (2-acetylaminomethy1)chromen-4-on s různými enantiomerně čistými komplexy rhodium-difosfan se může hydrogenovat na enantiomerně obohacený (2-acetylaminomethyl)chroman-4-on.
Způsob přípravy chromanových derivátů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu také v tom, že v případě enantiomerně obohaceného katalyzátoru jde o komplexy přechodových kovů.
S výhodou jde o katalyzátor na bázi komplexu přechodového kovu, obsahujícího kov volený ze souboru zahrnujícího rhodium, iridium, ruthenium a palladium.
Způsob přípravy chromanových derivátů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu také v tom, že katalyzátorem je komplex přechodových kovů, přičemž přechodový kov tvoří komplex s chirálním difosfaniigandem.
Příkladně se uvádějí následující ligandy: (S)-EtDuphos:
BINAP:
(S.S)-Chiraphos:
(S.S)-DIOP:
(S.S)-Skewphos (BDPP):
(S,S)-BPPM:
(R.R)-Norphos:
(S.R)-BPPFOH:
(S.R)-PFctBu:
• · ···
PPh2 PPh2
Podle volby (R)- nebo (S)-enantiomerů ligandů v katalyzátoru se v nadbytku získají CR)- nebo (S)-enantiomery.
Jakožto prekursory chirálních ligandů se příkladně uvádějí následující sloučeniny- Rh(C0D)20Tf Crhodiumcyklooktadientriflát), [RhCC0D)Cll2, RhCCOD)2BF4. [IrCC0D)Cl]2, Ir(C0D)2BF4 nebo [RuCC0D)C121xSloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou zčásti známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat odobně jako známé sloučeniny.
Převádění sloučenin obecného vzorce II, kde znamená X atom kyslíku, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se podle vynálezu provádí plynným vodíkem v přítomnosti enantiomerně obohaceného katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou dále vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ne-
| 8 - | • · ·· | • · · · · | |
| ♦ · · · « | • · · | • ♦ | |
| • · * · · | • · · · · | • | |
| • ···· · · · | • · · · · | • | |
| • · · · | • · · · | • | |
| • · · · · · | ·· ·· | • · · |
bo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropy1ether, tetrahydrofuran CTHF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglýkolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether Cmethylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether Cdiglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformámid CDMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.
Reakční doba enantiomerně selektivní hydrogenace je podle zvolených podmínek několik minut až 14 dní. Reakční teplota je 0 až 150 “c, s výhodou 20 až 130 °C
Obvykle je poměr katalyzátor/substrát 1=2000 až 1 = 50, zvláště 1= 1000 až 1=100. Reakční doba je v takovém případě 3 až 20 hodin. Hydrogenace se provádí za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou 0,3 až 10 MPa.
Převádění sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená X atom kyslíku na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X H,H se provádí podle vynálezu tak, že se převádí plynným vodíkem za pomoci enantiomerně obohaceného katalyzátoru v inrtním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, jak shora popsáno, 4-oxoskupina na methylenovou skupinu za o sobě známých podmínek. Redukce se provádí s výhodou plynným vodíkem za katalýzy přechodovým kovem (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo v přítomnosti palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).
Převádění sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 , R4
COOalkýlovou skupinu na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3, R4 skupinu COOH, se provádí například roztokem hydro- 9 xidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě 0 až 100 C.
Odštěpování skupiny R1 ze sloučenin obecného vzorce I se provádí - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformámid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel- Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70¾ kyseliny chloristé v poměru 9 1. Reakční teplota pro odštěpení je úo o čelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupina BOC se může například s výhodou odštěpovat 40¾ kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C. Skupina acetylová se odštěpuje o sobě známými způsoby (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpo10 • · ···· vat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru Cnapříklad katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformámid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až o
100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa.
Zásada obecného vzorce I se mflže kyselinou převádět na příslušnou adiční sfll s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonlkotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný, mohou převádět na odpovídající soli kovové, zvláště na soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající amoniové soli.
| • | • | ·« | ·· | ♦ | |||
| * » | • | 9 | • | <· | • | 9 | ·· |
| • | ♦ · | • | • | • | • | • | |
| • | ···· | ♦ · | • | • · | • · | • | • |
| • | • | • | • | • · | • | • | • |
| ·· · | ♦ | ·· | ·· | ··· |
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu léčiv. Odpovídající jsou například léčiva popsaná v evropském patentovém spise číslo EP 0 707007.
Vynález se také týká zvláště použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu (R)-2-[5-(4-fluorofenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jeho solí, který spočívá podle lezu v tom, že vynáa) ší oučen i na obecného vzorce
Cil) kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a tom vodíku a X atom kyslíku, se hydrogenuje v přítomnosti enantlomerně obohaceného
R4 akatalyzátoru,
b) z takto získané enantiomery obohacené směsi (R) a CS)-sloučenin obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se enantiomerně čistá (R)-sloučenina obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, získá krystal ižací,
c) enantiomerně čistá (R)-sloučenina obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se následně o sobě známým způsobem redukuje,
d) z takto získané (R)-sloučeniny obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X Η,Η, se odštěpuje skupina R1 ,
e) takto získaný (R)-(chroman-2-ylmethyl)amin se převádí na adiční sůl s kyselinou, která se o sobě známým způsobem nechává reagovat za získání (R)-2-[5-(4-fluorofenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, kterýse popřípadě se převádí na adiční sůl s kyselinou, přičemž se (R)-enantiomer získá krystalizací z enantiomerně obohacené (R.S)-směsi po stupni c) nebo po stupni d).
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro syntézu léčiv, která vykazují působení na centrální nervový systém.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethyl acetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal izací. Hodnoty Rf na silikagelu.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální hodnoty (příprava komplexu, hydrogenace, analý za)
Pd/C
Všechny reakce se provádějí za inertních podmínek (to znamená v nepřítomnosti vody a v nepřítomnosti kyslíku).
1. Příprava roztoku katalyzátor-substrát
Příklad 1.1
Rozpustí se v 5 ml methanolu 11,2 mg Rh(C0D)20Tf (rhoo diumcyklooktadientriflát) a roztok se ochladí na teplotu O C. Přidá se chlazený roztok 1,1 ekvivalentu bisfosfanu (například 12,6 mg (R,R)Skewphos) v 5 ml methanolu. Míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti a smíchá se roztok komplexu s roztokem substrátu, sestávajícím ze 110 mg (2-acetylaminomethy1)chromen-4-onu v 10 ml methanolu.
Příklad 1.2
Ve 4 ml rozpouštědlové směsi toluol/methanol 5=1 se rozpustí 51,4 mg [Rh(C0D)C112 a roztok se smíchá s roztokem sestávajícím z 5 ml toluolu, 1 ml methanolu a 1,1 ekvivalentu bisfosfanu (například 130,6 mg (R)-BINftP). Přidá se 1 ml tohoto roztoku katalyzátorového komplexu do 510,8 mg (2-acetylaminomethy1)chromen-4-onu rozpuštěného v 15 ml toluolu a 3 ml methanolu.
2. Enantioselektivní hydrogenace
Pro hydrogenaci určený roztok katalyzátoru a substrátu se v protiproudu inertního plynu plní do autoklávu. Chránící prostředí se nahradí několikanásobným vypláchnutím vodíkem (vodík o tlaku 0,1 až 0,5 MPa). Násada podle příkladu 1.1 reaguje již při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Katalyzátory podle příkladu 1.2 poskytují nej lepší výsledky při teplotě 50 C a za tlaku vodíku 8 MPa. Zpravidla se hydrogenace přerušuje po 15 hodinách.
• · · · · · · « · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
3. Odebírání vzorku pro analýzu
Vzorek se odebírá v proudu chránícího plynu. Komplex se před stanovením nadbytků enantiomerů odděluje sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát). Nadbytek enantiomerů hydrogenačního produktu se stanovuje na chirální chromatografické fázi HPLC.
Sloupec: Daicel Chiralcel QJ (vnitřní průměr [=i.d.J x délka/mm: 4,6 x 250).
Eluční činidlo: systém n-hexan/propanol = 9:1Tok: 0,8 ml/min (1,8 MPa, 28 °C).
Detekce: UV 250 nm.
Retence: Rt(R) = 27 min; Rt(S) = 29 min.
Při zkoncentrování hydrogenačního roztoku vypadne produkt.
Frakcionovanou krystalizací se zvýšení nadbytek enantiomerů.
4. Další redukce
Po zjištění dokonalého zreagování se provádí redukce ketoskupiny způsobem v jedné nádobě v přítomnosti palladia na uhlí. Smíchá se surový, z homogenní hydrogenace získaný roztok ketonu, s 10% palladiem na uhlí zvlhčeném vodou (například na 1 g (2-acetylaminomethy1)chromen-4-onu 100 mg vodou zvlhčeného palladia na uhlí) a 1 ml ledové kyseliny octové. Za tlaku vodíku 0,7 MPa a při teplotě 50 C se provádí hydrogenace po dobu 14 hodin.
5. Zpracování a analýza
Palladium na uhlí se odfiltruje. Nadbytek enantiomerů hydrogenačního produktu se stanovuje na chirální chromatografické fázi HPLC:
Sloupec: Daicel Chiralcel OJ (i.d. x délka/mm: 4,6 x 250).
- 15 Elučni činidlo: systém n-hexan/propanol = 9=1.
Tok= 0,8 ml/min <1,8 MPa, 28 °C). Detekce: UV 250 nm.
Retence: Rt(R) = 25 min; Rt(S) = 27 min.
Při redukci v přítomnosti palladia na uhlí zůstává nadbytek enantiomru nezměněn. Zahuštění surového hydrogenačního roztoku vede k vypadnutí produktu. Frakcionovanou krystal 1 žací se zvýší nadbytek enantiomeru.
Enantioselektivity homogenní hydrogenace jsou v následující tabulce. Ve sloupci II jsou čísla eleborátu, ve slupci III je charakteristika komplexu: kov-anion-Lig (přísada), ve ve sloupci IV je použité rozpouštědlo, ve ve sloupci V tlak v MPa x 10 a ve ve slupci VI je % enantiomeru.
| II | III | IV | v | VI | |
| 1. | 18 | Rh-OTf-(0)-EtDunhos | CH»Cb | 1 | 55 S |
| 2. | 13 | Rh-OTf-(RR)-EtDuphos | THF | 1 | 44S |
| J. | 14 | Rh-OTf-(RR)-EtDuphos | MeOH | 1 | 64 S |
| 4. | 15 | Rh-OTf-(0)-EtDuphos | EE | 1 | 33 S |
| 5. | 6 | Rh-OT f-(R J?)-EťDuphos | žPrOH | 1 | 20 S |
| 6. | 23a | Rh-OTf-(R2?)-EtDuphos | MeOH | 1 | 34 S |
| 7. | 23b | Rh-OTf-(0)-EtDuphos | MeOH | 1 | 36 S |
| 8. | 23c | Rh-OT f-(J?,jf?)-EtDuphos | MeOH | 5 | 45 S |
| 9. | 23d | Rh-OT f-(R. J?)-EtDuphos | MeOH | 5 | 31 S |
| 10. | 12 | Ru-Clr(£)-BINAP (AgOOCCFj) | iPrOH | 5 | 50 S |
| 11. | 19 | Rh-ClO4-(5,S)-Chiraphos | íPrOH | 1 | - |
| 12. | 20 | Rh-OTf-(5,5)-DIOP | THF | 1 | rac. |
| 13. | 20 | Rh-OTf-(S,<S)-DIOP | THF | •n 3 | 8R |
| 14. | 21 | Rh-OTf-(0)-Skewphos | THF | 1 | - |
| 15. | 22b | Rh-OTf-(5,S)-BPPM | MeOH | 1 | 7S |
| 16. | 24a | Rh-OTf-(R5)-BPPFOH | MeOH | 1 | 54 R |
| 17. | 24b | Rh-OTf-(R5)-BPPFOH | MeOH | 1 | 54 R |
| 18. | 24c | Rh-OTf-(RS)-BPPFOH | MeOH | 5 | 63 R |
| 19. | 25a | Rh-OTf-(£)-BINAP | MeOH | 1 | IR |
| 20. | 25b | Rh-OTf-(J?)-BINAP | MeOH | 5 | rac. |
| 21. | 26a | Rh-OTf-^ój-Norphos | MeOH | 1 | 42 R |
| 22. | 26b | Rh-OTf-(S,S>Norphos | MeOH | 5 | 60 R |
| 23. | 26c | Rh-OTf-ÍS.^Norphos | iPrOH | 5 | 12 R |
| 24. | 26d | Rh-OTf-í5,S)-Norphos | THF | 5 | 3R |
| 25. | 27a | Rh-OTf-(S,S)-Norphos | MeOH | 8 | 64 R |
| 26. | 27b | Rh-Cl-(S.5j-Norphos | MeOH | 8 | 40 R |
| 27. | 27c | Rh-OTf-(S,S)-Norphos | MeOH | 30 | 65 R |
| 28. | 27d | Rh-OTf-(5,5)-Norphos | MeOH | 60 | 64R |
| 29. | 28a | Rh-OTf-(RJ?)-ÉtDUPhos | MeOH | 10 | 16 S |
| 30. | 28b | Rh-OTf-(0)-EtDUPhos | MeOH | 30 | 28 S |
| 31. | 29a | Rh-OTf-(£S)-BPPFOH | MeOH | 10 | 55 R |
| 32. | 29b | Rh-OTf-(R5)-BPPFOH | MeOH | 30 | 56 R |
| 33. | 37 | Rh-CIOHÍ.^-Chiraphos | MeOH | 10 | 30 R |
| 34. | 38 | Rh-OTf-(S,S)-DIOP | MeOH | 10 | rac. |
| 35. | 39 | Rh-OT f-(2?,.R)-Skewphos | MeOH | 10 | 46 S |
| 36. | 40 | Rh-OTf-(S,S)-BPPM | MeOH | 10 | 9S |
| 37. | 41 | Ir-Čl-(S,5)-DI0P | MeOH | 10 | 8R |
| 38. | 42 | Ir-Cl-(S.S)-DIOP | CH,Cb | 10 | 7S |
| 0. | 43 | ir-Ci-0,5)-DiOP(+ 1) | Medii | 10 | |
| 1. | 44 | Ir-Cl-(S,S)-DIOP (+1) | MeOH | 30 | |
| 2. | 45 | Ir-Cl-ÍS.Sj-DIOP (+1 +CH3COOH) | MeOH | 10 | - |
| 3. | 46 | Ir-OTf-(S,S)-DIOP | MeOH | 10 | UR |
| 4. | 47 | fr-OTf-fS.SJ-DIOP (+1) | MeOH | 10 | 39 R |
| 5. | 49 | Rh-OT ^-(5, Sj-Norphos | MeOH | 10, RT | 57 R |
| 6. | 50 | Rh-OT f-(S,S)-Norphos | MeOH | 10,50°C | 60 R |
| 7. | 52 | Rh-BF4-(RS)-PFcťB | MeOH | 10,50°C | 33 S |
| 8. | 54 | Rh-CW-BINAP | Tol:MeOH5:l | 80,50°C | 91S |
| 9. | 59 | Rh-Cl-jS. S)-Norphos | Tol:MeOH5:l | 80. 50°C | 19 R |
| 10. | 62 | roh 59//Pd/C | Tol:MeOH5:l | 7,50°C | 18 R |
Průmyslová využitelnost
Deriváty chromanu použitelné zvláště jako meziprodukty pro vý robu zvláště například působících na centrální nervový systém.
Claims (11)
- PATENTOVÉ • ·NÁROKYDeriváty chromenu obecného vzorce IR4 (I)R2 kde znamenáR1 acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5 nebo skupinu chránící aminoskupinu,R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1 íku,R3 , R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CN, Hal nebo C00R2,R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR2 a Hal,X H.H nebo atom kyslíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.a jejich solí.
- 2. Deriváty chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I jako enantiomery.
- 3. Deriváty chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícíhoa) N-(4-oxochroman-2-ylmethy1jacetamid,b) N-(chroman-2-ylmethylJacetamid,c) CS)-N-(4-oxochroman-2-ylmethyljacetamid,d) <R)-N-C4-oxochroman-2-ylmethyl)acetamid,e) (S)-N-(chroman-2-ylmethyl)acetamid a f ) (R)-N-(chroman-2-ylmethy1)acetamid,
- 4. Způsob přípravy derivátů chromanu obecného vzorce I a jejich solí , kde X znamená atom kyslíku podle nároku 1, v y značuj íc í se t í m, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 , R2 , R3 , R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomerně obohaceného wtalyzátoru.
- 5. Způsob přípravy derivátů chromanu obecného vzorce I a jejich solí , kde X znamená H,H podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomerně obohaceného l^Lalyzátoru a produkt se následně o sobě známým způsobem redukuje.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se t í m , že enantiomerně obohaceným ijtalyzátorem je komplex přechodového kovu.
-
7. Zpfisob podle nároku 4, 5 nebo 6, vyznačuj í - c í s e t í m, že l^.alyzátorem je komplex přechodového ko- vu obsahující jako kov rhodium, iridium, ruthenium nebo palladium. -
8. Zpflsob podle nároku 4, 5, 6 nebo 7, vyznaču- Λ j í c í se tím, že Katalyzátorem je komplex přechodového kovu obsahující přechodový kov v komplexu s chirálními difos- fanovými ligandy. - 9.Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktu pro syntézu léčiv.
- 10.Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktu pro syntézu léčiv s účinností na centrální nervový systém.
- 11.Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu (R)-2-E5-(4-fluorofenyl)-3-pyridylmethylaminomethyllchromanu a jeho solí, v y z n čující se tím.žea) sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 má v nároku 1 uvedený význam a kde R4 atom vodíku a X atom kyslíku, znamená R2,R3 a se hydrogenuje v přítomnosti enantiomerně obohaceného katalyzátoru,b) z takto získané enantiomery obohacené směsi (R) a (S)-sloučenin obecného vzorce I, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku. se enantiomerně čistá CR)-sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, získá krystalizací,c) enantiomerně čistá CR)-sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se následně o sobě známým zpflsobem redukuje,d) z takto získané CR)-sloučeniny obecného vzorce I, kde má R1 v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X H,H, se odštěpuje skupina R1,e) takto získaný CR)-(chroman-2-ylmethy1)amin se převádí na adiční sůl s kyselinou, která se o sobě známým způsobem nechává reagovat za získání CR)-2-[5-C4-fluorofenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, který se popřípadě se převádí na adiční sůl s kyselinou, přičemž se CR)-enantiomer získá krystalizací z enantiomerně obohacené CR,S)-směsi po stupni c) nebo po stupni d).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858341A DE19858341A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Chromanderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012145A3 true CZ20012145A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300544B6 CZ300544B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=7891486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012145A CZ300544B6 (cs) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6646136B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140890B1 (cs) |
| JP (1) | JP4790910B2 (cs) |
| KR (1) | KR100676017B1 (cs) |
| CN (1) | CN1140522C (cs) |
| AR (1) | AR021900A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233253T1 (cs) |
| AU (1) | AU760501B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916188B1 (cs) |
| CA (1) | CA2355098C (cs) |
| CZ (1) | CZ300544B6 (cs) |
| DE (2) | DE19858341A1 (cs) |
| DK (1) | DK1140890T3 (cs) |
| ES (1) | ES2193779T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043119B (cs) |
| HU (1) | HU229060B1 (cs) |
| ID (1) | ID29273A (cs) |
| NO (1) | NO328132B1 (cs) |
| PL (1) | PL194157B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140890E (cs) |
| RU (1) | RU2233277C2 (cs) |
| SK (1) | SK285837B6 (cs) |
| TW (1) | TWI222866B (cs) |
| UA (1) | UA72235C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000035901A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105840B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6903227B2 (en) | 2000-06-02 | 2005-06-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
| DE10044091A1 (de) * | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
| JP4664597B2 (ja) * | 2002-04-17 | 2011-04-06 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| AU2003252025A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| JP2005539062A (ja) * | 2002-09-13 | 2005-12-22 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| WO2005042697A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-12 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CN100424034C (zh) * | 2006-08-25 | 2008-10-08 | 华中科技大学 | 一种磷石膏复合砖及其生产方法 |
| ES2534336B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| ES2534318B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| CN108690017B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-06-18 | 新乡学院 | 一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法 |
| CN113979983B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-10-03 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2745306A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide mittel |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| CA2022693A1 (en) * | 1989-08-05 | 1991-02-06 | Rolf Gericke | Chroman derivatives |
| DE4102103A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-08-20 | Bayer Ag | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4135474A1 (de) | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858341A patent/DE19858341A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-01-12 UA UA2001075094A patent/UA72235C2/uk unknown
- 1999-12-01 KR KR1020017007512A patent/KR100676017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 DE DE59904407T patent/DE59904407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 BR BRPI9916188-5A patent/BR9916188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ID IDW00200101558A patent/ID29273A/id unknown
- 1999-12-01 ES ES99965422T patent/ES2193779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 JP JP2000588161A patent/JP4790910B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AU AU20946/00A patent/AU760501B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 EP EP99965422A patent/EP1140890B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CN CNB998142247A patent/CN1140522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DK DK99965422T patent/DK1140890T3/da active
- 1999-12-01 PL PL348191A patent/PL194157B1/pl unknown
- 1999-12-01 AT AT99965422T patent/ATE233253T1/de active
- 1999-12-01 CZ CZ20012145A patent/CZ300544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CA CA002355098A patent/CA2355098C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 US US09/868,704 patent/US6646136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 RU RU2001119277/04A patent/RU2233277C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PT PT99965422T patent/PT1140890E/pt unknown
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009333 patent/WO2000035901A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 HU HU0104819A patent/HU229060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SK SK816-2001A patent/SK285837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 TW TW088121987A patent/TWI222866B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AR ARP990106530A patent/AR021900A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012964A patent/NO328132B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105840A patent/ZA200105840B/en unknown
-
2002
- 2002-06-18 HK HK02104515.6A patent/HK1043119B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012145A3 (cs) | Derivát chromanu, způsob jeho přípravy a jeho použití | |
| KR100691735B1 (ko) | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법 | |
| SK3332003A3 (en) | Chromanone derivative, process for its preparation and its use | |
| EP0860432B1 (en) | 2-Phenyl-2-(2'-piperidinylidene) acetate derivative, process for manufacturing the same, and process for manufacturing optically active 2-phenyl-2(2'-piperidinyl) acetate derivative by asymmetrically hydrogenating the same | |
| EP1153023B1 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| AU6266500A (en) | Benzofurane derivatives | |
| JP3088328B2 (ja) | 光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル） 酢酸エステル誘導体の製造方法 | |
| US5801271A (en) | 7-(n-substituted amino)-2-phenylheptanoic acid derivative and process for manufacturing the same | |
| US20220306637A1 (en) | Imidazopyrazine Derivatives and the Use Thereof as Medicament | |
| MXPA01006139A (en) | Chroman derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151201 |