CZ300544B6 - Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv - Google Patents
Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300544B6 CZ300544B6 CZ20012145A CZ20012145A CZ300544B6 CZ 300544 B6 CZ300544 B6 CZ 300544B6 CZ 20012145 A CZ20012145 A CZ 20012145A CZ 20012145 A CZ20012145 A CZ 20012145A CZ 300544 B6 CZ300544 B6 CZ 300544B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- catalyst
- preparation
- meoh
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- UMVMZZNJPQTHBV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNC(=O)C1CC1 UMVMZZNJPQTHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOUBCYXYLMPDQA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxo-2,3-dihydrochromen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)CC(=O)C2=C1 GOUBCYXYLMPDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxochromen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=O)C)=CC(=O)C2=C1 YPANBNNTDTUMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical class CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N phosphanylphosphane rhodium Chemical class [Rh].PP CHOLPKIHPFNIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Deriváty chromanu vzorce I, s vyloucením amidu kyseliny N-(chroman-2-ylmethyl)cyklopropankarboxylové, zpusob jejich prípravy hydrogenací slouceniny vzorce II, kde X je O v prítomnosti enantiomerne obohaceného katalyzátoru, a má-li ve výsledném derivátu X znamenat H,H, vzniklý produkt se dodatecne redukuje, a použití techto derivátu jako meziproduktu pro syntézu léciv, zejména léciv s úcinností na centrální nervový systém.
Description
Deriváty chromanu, způsob jejich přípravy a použití jako meziproduktů pro syntézu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů chromanu, způsobu jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako meziproduktů pro syntézu léčiv, zejména léčiv s účinností na centrální nervový systém.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známé z evropského patentového spisu číslo EP 0 707 007. Úlohou vynálezu je najít nové sloučeniny, které by byly použitelné zejména jako meziprodukty pro přípravu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty chromanu obecného vzorce I
kde znamená
R1 acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5 fenyl acetyl o vou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, terc-butoxy karbony lovou skupinu, 2-jodethoxy karbonylovou skupinu, benzy loxy karbony lovou skupinu, 4-methoxybenzy loxy karbony lovou skupinu, 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfo30 nylovou skupinu;
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu
CN, Hal nebo COOR2;
R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny OR2 a Hal;
X H,H nebo atom kyslíku; a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ajejich soli;
s vyloučením amidu kyseliny N-(chroman-2-ylmethyl)cyklopropankarboxylove.
- 1 CZ 300544 B6
Vynález zahrnuje také opticky aktivní formy, racemáty, enantiomery a hydráty a solváty například alkoholáty těchto sloučenin.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce 1 ajejích soli jsou důležitými mezi5 produkty pro výrobu léčiv, zvláště například léčiv působících na centrální nervový systém.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5 a X v obecném vzorci I a II mají vždy shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
io Alkylem se míní alkylová skupina s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Alkylem se s výhodou myslí skupina methylová, ethylová, dále propylová, ísopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová skupina. Acylová skupina má 1 až 6, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Acyl s výhodou znamená skupinu acetylovou, propionylovou nebo butyrylovou.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku, dále také skupinu methylovou, ethylovou a propylovou.
Symbol R3 a R4 znamená s výhodou atom vodíku.
Symbol R5 znamená s výhodou například skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o—, mnebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfe nyl ovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou.
Symbol R1 znamená acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5 nebo o sobě známou skupinu chránící aminoskupinu, zvláště acetylovou skupinu.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejích druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nej širším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatic35 kýeh, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakožto zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxy40 karbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxy karbony lová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; terč—butoxy kar bony lová (BOC), 2—jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzy loxykarbony lová (CBZ označovaná také jakožto „Z“), 4-methoxybenzyloxy karbony lová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina; arylsulfonylová jako skupina 4-methoxy-2,3,6-tr i methy lfeny Isulfony lová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr dále CBZ nebo FMOC.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomemích formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Způsob přípravy chromanových derivátů obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku ajejích solí spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II
-2 CZ 300544 B6 <11}
kde R1, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru.
Způsob přípravy chromanových derivátu obecného vzorce I, kde znamená X H,H ajejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II
<11} kde R1, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru a produkt se následně o sobě známým způsobem redukuje.
is Obzvláště se zjistilo, že (2-acetylaminomethyl)chromen^4-on s různými enantiomemě čistými komplexy rhodium-difosfan se může hydrogenovat na enantiomemě obohacený (2-acetylaminomethyl)chroman—4-on.
Způsob přípravy chromanových derivátů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu také v tom, že v případě enantiomemě obohaceného katalyzátoru jde o komplexy přechodných kovů.
S výhodou jde o katalyzátor na bázi komplexu přechodného kovu, obsahujícího kov volený ze souboru zahrnujícího rhodium, iridium, ruthenium a palladium.
Způsob přípravy chromanových derivátu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu také v tom, že katalyzátorem je komplex přechodných kovů, přičemž přechodný kov tvoří komplex s chirálním difosfan ligandem.
Příkladně se uvádějí následující ligandy:
(S)-EtDuphos:
3CZ 300544 B6
(S.S)-Chiraphos
PhjP
PPh, (S.S)-OIOP:
(S.S)-Skewphos (BDPP):
PPh2 PPh2 (S.S)-BPPM:
(R,R)-Norphos
4CZ 300544 B6 (S.R)-BPPFOH
—PPhj (S.R)-PFctBu:
Podle volby (R)- nebo (S)-enantiomerů ligandů v katalyzátoru se v nadbytku získají (R)- nebo (S)-enantiomery.
Jakožto prekurzory chirálních ligandů se příkladně uvádějí následující sloučeniny: Rh(COD)2OTf (rhodiumcyklooktadientriflát), [Rh(COD)Cl]2, Rh(COD)2BF4, [Ir(COD)Cl]2, Ir(COD)2BF4 nebo [Ru(COD)C12]x.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou zčásti známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat obdobně jako známé sloučeniny.
Převádění sloučenin obecného vzorce II, kde znamená X atom kyslíku, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se podle vynálezu provádí plynným vodíkem v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako je například metha25 nol nebo ethanol.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou dále vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo diehlorrnethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n30 propanol, n—butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglýko 1monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylo35 vé kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.
-5 CZ 300544 B6
Reakční doba enantiomemě selektivní hydrogenace je podle zvolených podmínek několik minut až 14 dní. Reakční teplota je 0 až 150 °C, s výhodou 20 až 130 °C.
Obvykle je poměr katalyzátor/substrát 1:2000 až 1:50, zvláště 1:1000 až 1:100. Reakční doba je v takovém případě 3 až 20 hodin. Hydrogenace se provádí za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou 0,3 až 10 MPa.
Převádění sloučeniny obecného vzorce 11, kde znamená X atom kyslíku na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X H,H se provádí podle vynálezu tak, že se převádí plynným vodíkem za pomoci enantiomemě obohaceného katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, jak shora popsáno, 4-oxoskupina na methylenovou skupinu za o sobě známých podmínek. Redukce se provádí s výhodou plynným vodíkem za katalýzy přechodným kovem (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo v přítomnosti palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).
Převádění sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3, R4 COOalkylovou skupinu na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3, R4 skupinu COOH, se provádí například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Odštěpování skupiny R1 ze sloučenin obecného vzorce I se provádí - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroetovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, etheiy, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je diehlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroetové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
Skupina BOC se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroetovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C. Skupina acetylová se odštěpuje o sobě známými způsoby (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).
Hydrogen o lyt i cky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethyl formamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenvodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková,
-6 CZ 300544 B6 fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléě5 ná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, i son i kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p—toluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a lautylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný, mohou převádět na odpovídající soli kovové, zvláště na soli s alkalickými kovy nebo skovy alkalických zemin nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu léčiv. Odpovídající jsou například léčiva popsaná v evropském patentovém spise EP 0 707 007.
Vynález se také týká zvláště použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu (R)-2-[5-(4fluorfenyl)-3-pyrÍdylmethylaminomethyl]chromanu a jeho solí, který spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II
kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se hydrogenuje v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru,
b) z takto získané enantiomery obohacené směsi (R) a (S)-slouěenin obecného vzorce 1, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se enantiomemě čistá (R)-slouěenina obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, získá kiystalizací,
c) enantiomemě čistá (R)-sloučenina obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X atom kyslíku, se následně o sobě známým způsobem redukuje,
d) z takto získané (R)-sloučeniny obecného vzorce I, kde má R1 shora uvedený význam a kde znamená R2, R3 a R4 atom vodíku a X H,H, se odštěpuje skupina R1,
e) takto získaný (R)-{chroman-2-ylmethyI)amin se převádí na adiční sůl s kyselinou, která se o sobě známým způsobem nechává reagovat za získání (R)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchromanu, který se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou, přičemž se (R)-enantiomer získá kiystalizací z enantiomemě obohacené (R,S)-směsi po stupni c) nebo po stupni d).
-7 CZ 300544 B6
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktu pro syntézu léčiv, která vykazují působení na centrální nervový systém.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se 5 uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf na silikagelu.
Příklady provedeni vynálezu
Experimentální hodnoty (příprava komplexu, hydrogenace, analýza)
Všechny reakce se provádějí za inertních podmínek (to znamená v nepřítomnosti vody a v nepřítomnosti kyslíku).
1. Příprava roztoku katalyzátor-substrát:
Příklad 1.1
Rozpustí se v 5 ml methanolu 11,2 mg Rh(COD)2OTf (rhodiumcyklooktadientriflát) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se chlazený roztok 1,1 ekvivalentu bisfosfanu (například 12,6 mg (R,R)-Skewphos v 5 ml methanolu. Míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti a smíchá se roztok komplexu s roztokem substrátu, sestávajícím ze 110 mg (2-acetylaminomethyl)chromen30 4-onu v 10 ml methanolu.
Příklad 1.2
Ve 4 ml rozpouštědlové směsi toluol/methanol 5:1 se rozpustí 51,4 mg [Rh(COD)Cl]2 a roztok se smíchá s roztokem sestávajícím z 5 ml toluolu, 1 ml methanolu a 1,1 ekvivalentu bisfosfanu (například 130,6 mg (R)-B1NAP). Přidá se 1 ml tohoto roztoku katalyzátorového komplexu do 510,8 mg (2-acety lam i nomethy l)chromen—4-onu rozpuštěného v 15 ml toluolu a 3 ml methanolu.
2. Enantioselektivni hydrogenace
Pro hydrogenací určený roztok katalyzátoru a substrátu se v protiproudu inertního plynu plní do autoklávu. Chránící prostředí se nahradí několikanásobným vypláchnutím vodíkem (vodík o tla-8CZ 300544 B6 ku 0,1 až 0,5 MPa). Násada podle příkladu 1.1 reaguje již při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Katalyzátory podle příkladu 1.2 poskytují nej lepší výsledky při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 8 MPa. Zpravidla se hydrogenace přerušuje po 15 hodinách.
3. Odebírání vzorku pro analýzu
Vzorek se odebírá v proudu chránícího plynu. Komplex se před stanovením enantiomemího nadbytku odděluje sloupcovou ehromatografií na sílikagelu (eluění činidlo:ethylacetát). Enantioměrní nadbytek produktu hydrogenace se stanovuje na chirální chromatografické fázi HPLC.
io
Sloupec: Daicel Chiralcel OJ (vnitřní průměr x délka/mm: 4,6 x 250).
Eluční činidlo: n-hexan/propanol - 9:1.
Průtok: 0,8 ml/min (1,8 MPa, 28 °C).
Detekce: UV 250 nm.
Retence: Rt(R) = 27 min; R,(S) = 29 min.
Při zkoncentrování hydrogenačního roztoku se vysráží produkt. Frakční krystalizaci se zjistí zvýšení enantiomemího nadbytku.
4. Další redukce
Poté, co se zjistí, že reakce proběhla do konce, provede se redukce ketoskupiny postupem v jedné nádobě za přítomnosti palladia na uhlí. Surový, z homogenní hydrogenace získaný, roztok ketonu se smíchá s 10% palladiem na uhlí zvlhčeným vodou (na 1 g (2-acetylaminomethyOchromen-425 onu se například použije 100 mg vodou zvlhčeného palladia na uhlí) a 1 ml ledové kyseliny octové. Za tlaku vodíku 0,7 MPa a při teplotě 50 °C se provádí hydrogenace po dobu 14 hodin.
5. Zpracování a analýza
Palladium na uhlí se odfiltruje, Enantiomemí nadbytek produktu hydrogenace se stanovuje na chirální chromatografické fázi HPLC:
Sloupec: Daicel Chiralcel OJ (vnitřní průměr x dělka/mm; 4,6 x 250).
Eluční činidlo: n-hexan/propanol = 9:1.
Průtok: 0,8 ml/min (1,8 MPa, 28 °C).
Detekce: UV 250 nm.
Retence: Rt(R) = 25 min; Rt(S) = 27 min.
Při další (ne-enantioselektivní) redukci primárního produktu, jako například produktu označené40 ho jako elaborát 59 („roh 59“) obvyklým postupem, jako za přítomnosti palladia na uhlí, zůstává, jak je to zřejmé z porovnání elaborátu 59 a 62, enantiomemí nadbytek nezměněn. Zahuštění surového hydrogenačního roztoku vede k vysrážení produktu. Frakční krystalizaci se zjistí zvýšení enantiomemího nadbytku. Hodnoty enantio selektivity homogenní hydrogenace jsou uvedeny v následující tabulce. Ve sloupci I je uvedeno číslo elaborátu, ve sloupci II je uvedena charakte45 ristika komplexu: kov-anion-Lig (přísada), případně druh hydrogenačního katalyzátoru (jen u elaborátu 62), ve sloupci III je uvedeno použité rozpouštědlo, ve sloupci IV je uveden tlak v Mpa x 10 a popřípadě také teplota (jen u posledních šesti elaborátů; RT = teplota místnosti). Ve sloupci V je uveden enantiomemí nadbytek v %.
-9CZ 300544 B6
| I | II | III | IV | V |
| 18 | Rh-OT f-{&R)-EtDuphos | CHO. | 1 | 55 S |
| 13 | Rh-OTf-fAJO-EtDuphos | THF | 1 | 44 S |
| 14 | Rh-OT í-(&J?)-EtDuphos | MeOH | 1 | 64S |
| 15 | Rh-OT f-(& φ-EtDuphos | EE | 1 | 33 S |
| 6 | Rh-OT f-(AJ?)-EtDuDhos | iPrOH | 1 | 20 S |
| 23a | Rh-OTf-<AJ?)-EtDiihos | MeOH | 1 | 34 S |
| 23b | Rh-OTf-{££)-EtDuphos | MeOH | 1 | 36 S |
| 23 c | Rh-OT f-(&7í}-EtDiiphos | MeOH | 5 | 45 S |
| 23d | Rh-OT £-(&7?>EtDtiphos | MeOH | 5 | 31 S |
| 12 | Ru-CL-WBINAP (AgOOCCFj) | iřrOH | 5 | 50 S |
| 19 | Rh-ClOrKÍ^-Chiraohos | íPrOH | 1 | |
| 20 | RhOTf-(X5>DIOp· | THF | 1 | rac. |
| 20 | Rh-OTf-<5f5)-DIOP | THF | 3 | 8R |
| 21 | Rh-OTf-(0)-Skewphos | THF | 1 | |
| 22b | Rh-OTf-(S,J)-BPPM | MeOH | 1 | 7S |
| 24a | Rh-OTf-<^5>BPPFOH | MeOH | 1 | 54 R |
| 24b | Rh-OTf-(&5)-BPPFOH | MeOH | 1 | 54 R |
| 24c | Rh-OTf-(&5)-BPPFOH | MeOH | 5 | 63 R |
| 25a | Rh-OTf-(7?)-BINAP | MeOH | 1 | IR |
| 25b | Rh-OTf-(R)-BlNAP | MeOH | 5 | rac. |
| 26a | Rh-OTf-{£5)-Norphos | MeOH | 1 | 42 R |
| 26b | Rh-OTf-{S.S)-NQrphos | MeOH | 5 | 60 R |
| 26c | Rh-OTf-(I,S)-Norphos | ÍPrOH | 5 | 12 R |
| 26d | Rh-OTH&S>Norpfa0s | THF | 5 | 3R |
| 27a | Rh-OTf-(XS>-Norphos | MeOH | 8 | 64R |
| 27b | Rh-CI-(5.5)-Norphos | MeOH | 8 | 40 R |
| 27c | Rh-OTf-(£J)-Norphos | MeOH | 30 | 65 R |
| 27d | Rh-OT f-(5,5)-Norphos | MeOH | 60 | 64R |
| 28a | Rh-OTf-<AJ0-EtDUPhos | MeOH | 10 | 16 S |
| 28b | Rh-OTf-(&R)-EtDU?hos | MeOH | 30 | 28 S |
| 29a | Rh-0Tf-<£5)-BPPF0H | MeOH | 10 | 55 R |
| 29b | Rh-OTf<^5>BPPFOH | MeOH | 30 | 56 R |
| 37 | Rh-C1O*ÁS,5)-Chiraphos | MeOH | 10 | 30 R |
| 38 | RhOTf-(5^>DIOP | MeOH | 10 | rac. |
| 39 | Rh-OTR^/^Skcwphos | MeOH | 10 | 46 S |
| 40 | Rh-OT WJ>BPPM | MeOH | 10 | 9S |
| 41 | lr-CKS,.S)-DlOP | MeOH | 10 | 8R |
| 42 | Ir-Cl-{5.5>DI0P | CHjCfe | 10 | 7S |
10CZ 300544 B6
| 43 | IrCHR5)-DIOP (+1) | MeOH | 10 | |
| 44 | Ir-CI^ÓVDIOP (+1) | MeOH | 30 | |
| 45 | lr-Cl-<R5)-DIOP(+I +CH3COOH) | MeOH | 10 | - |
| 46 | Ir-OTf-ý^DIOP | MeOH | 10 | 1 IR |
| 47 | Ir-OTf-(R3>DIOP(+I) | MeOH | 10 | 39 R |
| 49 | Rh-OT f-{R5)-Norpfaos | MeOH | 10, RT | 57 R |
| 50 | Rh-OT f-<R5)-Norphos | MeOH | 10,50°C | 60 R |
| 52 | Rh-BF4-(R^-PFctB | MeOH | 10, 50°C | 33 S |
| 54 | Rh-C1<R)-BINAP | Tol:MeOH5:l | S0, 50°C | 9IS |
| 59 | Rh-Cl-(&5)-Norphos | Toi:MeOH5:I | SO. 50°C | 19 R |
| 62 | roh59//Pd/C | TokMeOH 5:1 | 7. 50eC | 18 R |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- kde znamenáR1 acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R5, fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxy karbony lovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxy karbony lovou skupinu, terc-butoxykarbony lovou skupinu, 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzy loxy karbony lovou skupinu, 9-fIuorenyl methoxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsuIfonylovou skupinu;R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CN, Hal nebo COOR2;R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny OR2 a Hal;X H,H nebo atom kyslíku; aHal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ajejich soli;s vyloučením amidu kyseliny N-(chroman-2-ylmethyl)cyklopropankarboxylové.- 11 CZ 300544 B6
- 2, Deriváty chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomerů.
- 3. Deriváty chromanu podle nároku 1 zvolené z5 a) NJ4-oxochroman-2-ylmethyl)acetamidu ab) N J c hroman-2-y lmethy 1 )acetam idu.
- 4. Způsob přípravy derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 ajejích solí, kde X io znamená atom kyslíku, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II15 kde R1, R2, R3, R4 mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru.
- 5. Způsob přípravy derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 ajejích solí, kde X znamená H,H, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce II <115/ kde R1, R2, R3, R4 mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom kyslíku, v přítomnosti enantiomemě obohaceného katalyzátoru a produkt se následně redukuje.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že enantiomemě obohaceným katalyzátorem je komplex přechodného kovu.
- 7. Způsob podle nároku 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že katalyzátorem je 30 komplex přechodného kovu obsahující jako kov rhodium, iridium, ruthenium nebo palladium.
- 8. Způsob podle nároku 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že katalyzátorem je komplex přechodného kovu obsahující přechodný kov v komplexu s chirálními difosfanovými ligandy.
- 9. Použití derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktů pro syntézu léčiv.
- 10. Použití derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktů pro syntézu 40 léčiv s účinností na centrální nervový systém.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858341A DE19858341A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Chromanderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012145A3 CZ20012145A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300544B6 true CZ300544B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=7891486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012145A CZ300544B6 (cs) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6646136B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140890B1 (cs) |
| JP (1) | JP4790910B2 (cs) |
| KR (1) | KR100676017B1 (cs) |
| CN (1) | CN1140522C (cs) |
| AR (1) | AR021900A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233253T1 (cs) |
| AU (1) | AU760501B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916188B1 (cs) |
| CA (1) | CA2355098C (cs) |
| CZ (1) | CZ300544B6 (cs) |
| DE (2) | DE19858341A1 (cs) |
| DK (1) | DK1140890T3 (cs) |
| ES (1) | ES2193779T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043119B (cs) |
| HU (1) | HU229060B1 (cs) |
| ID (1) | ID29273A (cs) |
| NO (1) | NO328132B1 (cs) |
| PL (1) | PL194157B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140890E (cs) |
| RU (1) | RU2233277C2 (cs) |
| SK (1) | SK285837B6 (cs) |
| TW (1) | TWI222866B (cs) |
| UA (1) | UA72235C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000035901A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105840B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092250A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
| DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
| CN100381437C (zh) * | 2002-04-17 | 2008-04-16 | 赛特凯恩蒂克公司 | 化合物、组合物和方法 |
| WO2004006865A2 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| WO2004024086A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| EP1670456A2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CN100424034C (zh) * | 2006-08-25 | 2008-10-08 | 华中科技大学 | 一种磷石膏复合砖及其生产方法 |
| RU2404174C2 (ru) * | 2008-12-08 | 2010-11-20 | ГОУ ВПО "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" | 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота, обладающая антибактериальной активностью |
| ES2534318B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| ES2534336B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| CN108690017B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-06-18 | 新乡学院 | 一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法 |
| CN113979983B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-10-03 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001424A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-18 | Bayer Ag | Insektizide Mittel |
| EP0001428A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-18 | Bayer Ag | Chromanderivate enthaltende insektizide und akarizide Mittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung sowie Chromanderivate und ihre Herstellung |
| CA2022693A1 (en) * | 1989-08-05 | 1991-02-06 | Rolf Gericke | Chroman derivatives |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| EP0707007A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-17 | MERCK PATENT GmbH | Amino(thio)ether derivatives as CNS active agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4102103A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-08-20 | Bayer Ag | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| RU2039739C1 (ru) * | 1993-03-01 | 1995-07-20 | Пятигорский фармацевтический институт | Замещенные фениламиды -3-(4`-оксо- 4н-1`-бензопиранил-3`)-пропен -2-карбоновой кислоты, обладающие антиаллергической активностью |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858341A patent/DE19858341A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-01-12 UA UA2001075094A patent/UA72235C2/uk unknown
- 1999-12-01 PT PT99965422T patent/PT1140890E/pt unknown
- 1999-12-01 US US09/868,704 patent/US6646136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 SK SK816-2001A patent/SK285837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009333 patent/WO2000035901A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 DK DK99965422T patent/DK1140890T3/da active
- 1999-12-01 ID IDW00200101558A patent/ID29273A/id unknown
- 1999-12-01 BR BRPI9916188-5A patent/BR9916188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 EP EP99965422A patent/EP1140890B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CA CA002355098A patent/CA2355098C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 CN CNB998142247A patent/CN1140522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 HU HU0104819A patent/HU229060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AT AT99965422T patent/ATE233253T1/de active
- 1999-12-01 AU AU20946/00A patent/AU760501B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 PL PL348191A patent/PL194157B1/pl unknown
- 1999-12-01 DE DE59904407T patent/DE59904407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 KR KR1020017007512A patent/KR100676017B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 JP JP2000588161A patent/JP4790910B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CZ CZ20012145A patent/CZ300544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ES ES99965422T patent/ES2193779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 HK HK02104515.6A patent/HK1043119B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 RU RU2001119277/04A patent/RU2233277C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 TW TW088121987A patent/TWI222866B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AR ARP990106530A patent/AR021900A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012964A patent/NO328132B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105840A patent/ZA200105840B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001424A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-18 | Bayer Ag | Insektizide Mittel |
| EP0001428A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-18 | Bayer Ag | Chromanderivate enthaltende insektizide und akarizide Mittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung sowie Chromanderivate und ihre Herstellung |
| CA2022693A1 (en) * | 1989-08-05 | 1991-02-06 | Rolf Gericke | Chroman derivatives |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| EP0707007A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-17 | MERCK PATENT GmbH | Amino(thio)ether derivatives as CNS active agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300544B6 (cs) | Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv | |
| SK3332003A3 (en) | Chromanone derivative, process for its preparation and its use | |
| KR100759072B1 (ko) | Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 | |
| EP1153023B1 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| BRPI0408092B1 (pt) | processo para preparar composto, e, composto | |
| US5801271A (en) | 7-(n-substituted amino)-2-phenylheptanoic acid derivative and process for manufacturing the same | |
| CN113200902B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
| MXPA01006139A (en) | Chroman derivatives | |
| JPH0710858A (ja) | 新規タキソール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151201 |