JPH0710858A - 新規タキソール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】水溶性を向上させた新規タキソール誘導体を製
造し、臨床上優れた治療効果を示す注射剤等を提供す
る。 【構成】式 ［式中、Ｒ₁はジメチルホスフィニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、または水素原子であり、
Ｒ₂はジメチルホスフィニル、または水素原子である］
で表わされるタキソール誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する新規
なタキソール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキソールは西洋イチイの樹皮から得ら
れる下記式（Ｉ）で表される構造を有する抗腫瘍性化合
物である。

【０００３】

【０００４】既に、ＷＯ９０／１０４４３（ヴィ．ジェ
イ．ステラら）、合衆国特許第５，０５９，６９９号
（デー．ジー．アイ．キングストンら）、合衆国特許第
５，１５７，０４９号（アール．デー．ホーウィッツ
ら）等に水溶性を向上させたタキソール誘導体が開示さ
れている。

【０００５】それら開示化合物は何れもタキソールの２
´位あるいは７位の水酸基をアシル化したものであり、
その多くはアシル側鎖中にカルボン酸塩、４級アンモニ
ウム塩、スルホン酸塩等の水溶性官能基を有する誘導体
である。

【発明が解決しようとする課題】タキソールは臨床上、
卵巣癌及び乳癌等に優れた治療効果を示すことが報告さ
れているが、水溶性がきわめて低いため、注射剤等の製
剤化に大きな問題点がある。 上述の化合物は何れもタ
キソールの２´位あるいは７位の水酸基をアシル化した
ものであり、その多くはアシル側鎖中にカルボン酸塩、
４級アンモニウム塩、スルホン酸塩等の水溶性官能基を
有する誘導体である。

【０００６】本発明の目的は、従来の化合物と異なるタ
イプの新規タキソール誘導体、すなわち、タキソールの
２´位または７位、及び２´位と７位に高極性なジメチ
ルホスフィニル基を導入することにより水溶性を向上さ
せた新規タキソール誘導体を提供することにある。

【課題を解決するための手段】本発明の抗腫瘍活性を有
する水溶性タキソール誘導体は、

【０００７】式（ＩＩ）

【０００８】［式中、Ｒ₁はジメチルホスフィニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または水
素原子であり、Ｒ₂はジメチルホスフィニル、または水
素原子である］で表わされる。

【０００９】次に、本発明化合物（ＩＩ）の製造法につ
いて概説する。

【００１０】（１）Ｒ₁がジメチルホスフィニルで、Ｒ₂
が水素原子及びＲ₁がジメチルホスフィニルで、Ｒ₂がジ
メチルホスフィニルである化合物は、タキソールにジメ
チルホスフィニッククロリドを不活性溶媒中、塩基存在
下で反応させることにより得ることができる。

【００１１】（２）Ｒ₁が２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルで、Ｒ₂がジメチルホスフィニルである
化合物は、公知の方法で得られる２´−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）タキソールにジメチル
ホスフィニッククロリドを不活性溶媒中、塩基存在下で
反応させることにより得ることができる。

【００１２】（３）Ｒ₁が水素原子で、Ｒ₂がジメチルホ
スフィニルである化合物は、上記反応（２）で得られる
Ｒ₁が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルで、
Ｒ₂がジメチルホスフィニルである化合物に酢酸中また
は酢酸と溶媒の混合液中、亜鉛粉末を加え反応させるこ
とにより得られる。

【００１３】上記反応（１）、（２）で用いられる塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が
好ましい。また、上記反応（１）、（２）で用いられる
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の
ハロゲン系溶媒が最適である。

【００１４】上記反応（３）で用いられる最適な溶媒と
しては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒があげられる。

【００１５】上記反応は何れも０℃から室温で行うのが
好ましく、通常は数時間から数日間で完了する。目的物
（ＩＩ）は一般的な単離、精製法、例えば抽出、クロマ
トグラフィー、再結晶により得ることができる。

【００１６】本発明の代表的な化合物の構造式を表１に
示す。

【００１７】化合物番号は後述する実施例番号に対応す
る。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【発明の効果】本発明化合物はタキソールと同等の強い
抗腫瘍活性を示し、かつタキソールを上回る水溶性有し
ており、抗腫瘍剤として有用である。

【実施例】以下、実施例及び試験例を示し、本発明を具
体的に説明する。

【００２０】実施例１２´−ジメチルホスフィニルタキソール（化合物１）の
合成 タキソール 0.30gを塩化メチレン 6.0mlに溶解し、窒素
雰囲気下、ジメチルホスフィニッククロリド 0.395gを
塩化メチレン 0.79mlに溶解した溶液を加え、次いでト
リエチルアミン 0.49mlを滴下し、２０℃にて２４時間
攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）にて溶出］に
付し、先に溶出する当該化合物画分を酢酸エチル−ヘキ
サンにて再結晶して、化合物１を0.167g（収率 51.1%）
得た。

【００２１】ｍｐ１９３−１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm^-1：１７２３，１２４５，１０７２

【００２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０
（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８２
（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４２
（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．３２−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３，７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．
２０−７．６９（１１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９５
（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．
１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００２３】 ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：９６８（ＭＫ⁺） 高分解能ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：Calcd for Ｃ₄₉
Ｈ₅₆ＮＯ₁₅ＰＫ，９６８．３０２３；Found，９６８．
３０５０

【００２４】実施例２２´，７−ビス（ジメチルホスフィニル）タキソール
（化合物２）の合成 実施例１におけるカラムクロマトグラフィーにて、化合
物１の後に溶出する画分より、化合物２を 0.073g（収
率 20.7%）得た。

【００２５】ｍｐ２３６−２４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm^-1：１７４７，１７２４，１２４
３，１２０５

【００２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１３
（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．５４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７６
（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．００−２．
１３（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３７
（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．
８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．８３−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），
７．２０−７．７０（１１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９
８（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．１３（２Ｈ，ｍ），
８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００２７】 ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：１０４４（ＭＫ⁺） 高分解能ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：Calcd for Ｃ
₅₁Ｈ₆₁ＮＯ₁₆Ｐ₂Ｋ，１０４４．３１００；Found, １０
４４．３１２０

【００２８】実施例３２´−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
−７−ジメチルホスフィニルタキソール（化合物３）の
合成 ２´−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
タキソール 0.38gを塩化メチレン 11.8mlに溶解し、窒
素雰囲気下、ジメチルホスフィニッククロリド0.83gを
塩化メチレン 1.66mlに溶解した溶液を加え、次いでピ
リジン 0.60mlを滴下し、２０℃にて３時間攪拌した。
反応液に塩化メチレンを加え、０．１Ｍ塩酸、０．０５
Ｍ炭酸水素ナトリウム及び水にて順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去して粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）に
て溶出］に付し、得られた当該化合物画分を酢酸エチル
−ヘキサンにて再結晶して化合物３を 0.356g（収率 8
7.3%）得た。

【００２９】ｍｐ１８７−１９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_cm ^-1：１７２４，１２４１

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２１
（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．７８（３
Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１７
（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０６
（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １２Ｈｚ），４．８
６−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３ Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．
０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ），６．２６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３１−７．６８
（１１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（２Ｈ，ｍ），
８．０９−８．１８（２Ｈ，ｍ）

【００３１】 ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：１１４２（ＭＫ⁺） 高分解能ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：Calcd for Ｃ₅₂
Ｈ₅₇Ｃｌ₃ＮＯ₁₇ＰＫ，１１４２．２０５３；Found，１
１４２．２０６０

【００３２】実施例４７−ジメチルホスフィニルタキソール（化合物４）の合
成 化合物３ 0.30gをメタノール−酢酸（９：１）10mlに溶
解し、亜鉛粉末 0.53gを加え２０℃にて２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液をろ過し、溶媒を留去して得ら
れた残渣に塩化メチレンを加え溶解し、０．１Ｍ塩酸、
０．０５Ｍ炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［酢酸エチル：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）にて
溶出］に付し、当該化合物画分を酢酸エチル−ヘキサン
にて再結晶し、化合物４を 0.189g（収率 75.0%）得
た。

【００３３】ｍｐ１９２−１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_cm ^-1：１７２７，１２４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１９（６Ｈ，ｓ），
１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．５７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．
８８（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９９（１
Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．８２−
４．９７（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），６．
１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，
ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２８−
７．６８（１１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（２Ｈ，
ｍ），８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ）

【００３４】 ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：９６８（ＭＫ⁺） 高分解能ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ）ｍ／ｚ：Calcd for Ｃ₄₉
Ｈ₅₆ＮＯ₁₅ＰＫ，９６８．３０２２；Found，９６８．
３０４３

【００３５】試験例１〔ＫＢ細胞に対する増殖阻害作用
（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）〕 （１）試験方法 平底の９６穴プレートの各穴にＫＢ細胞１×１０³個／
０．１ｍｌの細胞浮遊液（１０％牛胎児血清添加ＭＥＭ
培地に浮遊）を添加し２４時間培養した。これに、ジメ
チルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した本発明化合
物液１００μｌ（ジメチルスルホキシド最終濃度０．５
％）を添加し、さらに７２時間培養した。培養後、４，
５−ジメチルチアゾール−２−イル−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウム ブロマイド試薬（発色試薬）を添加
し、さらに４時間培養した。

【００３６】コントロールとして培地１００μｌ（ジメ
チルスルホキシド最終濃度０．５％）を添加し、同様に
培養した。培養終了後、培地を除き、細胞を１５０μｌ
のジメチルスルホキシドに溶解して吸光度を測定し、コ
ントロール群の吸光度に対する本発明化合物の吸光度の
比を求め、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）を計算した。

【００３７】（２）試験結果 化合物１のＫＢ細胞に対するＩＣ₅₀値はタキソールと同
等の値を示した。

【００３８】試験例２〔水に対する溶解度の測定〕 （１）試験方法 検体 5mgに水 5mlを加え、超音波にて５分間処理し検体
を分散させ、さらに室温にて３０分間振とうした。次い
で 0.45μmメンブランフィルターにてろ過し、ろ液中に
存在する被検物質をＨＰＬＣにて定量した。

【００３９】（２）ＨＰＬＣ測定条件 カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ ５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×
１５０ｍｍ） カラム温度：５０℃ 溶離液：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）：ＣＨ₃ＣＮ＝
１：１ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２３０ｎｍ （３）試験結果 化合物１及びタキソールの水に対する溶解度を表２に示
す。

【００４０】

【表２】

【００４１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｃ 8217−4Ｃ (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ｒ1_はジメチルホスフィニル、２，２，２−ト
   リクロロエトキシカルボニル、または水素原子であり、
   Ｒ₂はジメチルホスフィニル、または水素原子である］
   で表わされるタキソール誘導体。