CN102984945B - 一种环烯基在β位取代的丙氨酸的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式I所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸的制备方法。该制备方法通过在合适的溶剂中，在过渡金属与手性磷配体络合成的催化剂存在条件下，对如式V所示的不饱和氨基酸进行不对称氢化反应，制备式IA或IB所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸。式IA或IB所示的丙氨酸是ACE抑制剂雷米普利和培哚普利的主要中间体。

Description

一种环烯基在β位取代的丙氨酸的不对称合成方法
相关申请的对照检索
本申请要求申请日为2010年4月20日，申请号为61/326,187美国临时申请的优先权，基于该申请本申请全文如下。
技术领域
本发明涉及一种不对称制备光学纯的β-环烯基取代的丙氨酸（式I，式IA和式IB）的方法，该β-环烯基取代的丙氨酸易于转化成为ACE抑制剂雷米普利III和培哚普利IV的主要中间体环状氨基酸II。
环烯基取代的丙氨酸
环状氨基酸
雷米普利    培哚普利
背景技术
雷米普利[A.Kleemann,J.Engel,Pharmaceutical Substances,4thEdition,page 1785,Thieme Verlag Stuttgart,2001]和培哚普利[EP 1565485,EP1688427]是ACE抑制剂，它们常用于高血压的医学治疗中。其主要中间体之一就是环状氨基酸II（n=1，2）。当n=1时，式II为五元环氨基酸，被用于雷米普利的制备[WO 2009/098251,US 2009/0017509,WO 2007/079871]；当n=2时，式II为六元环氨基酸，被用于培哚普利的制备[EP 1354876,US 2007021490,WO 2004083237,WO 2007085933]。
现有技术合成上述氨基酸所使用的方法为化学拆分[例如DE 3345355,EP 115345]或者生物转化[例如US 2009/0017509]。然而，这些方法浪费了近一半的前体原料而且合成了非目标异构体。
发明内容
本发明克服了现有合成工艺的缺陷。本发明的目的是提供一种雷米普利和培哚普利的常用中间体环状氨基酸的合成方法。本发明采用不对称氢化合成光学纯的取代丙氨酸，该取代丙氨酸易于转化为很有经济价值的环状氨基酸。相较于现有的化学拆分方法，本发明提供的新型的不对称氢化合成方法只生成一个目标对映异构体，且产率高，在经济和原料利用方面同样具有优势。
本发明一方面提供了一种如式I结构的对映体富集的取代丙氨酸化合物及其衍生物的合成方法；
通过在反应介质中，在有过渡金属和手性膦配体的络合物存在的情况下，氢化还原具有如式V结构的前手性底物；
其中n为1，2，3或4，R1独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳氧基和-COOR4，R选自氢，烷基，芳基，烷氧基或者芳氧基，以及与-NH形成-NHCOR4的烷基羧基或者芳基羧基，R2选自氢或者烷基，R4为烷基或者芳基。
本发明另一方面提供了一种用（S）或（R）手性膦配体氢化还原如式V所示的前手性不饱和氨基酸的新方法。在本发明至少一具体实施例中，手性膦配体催化剂化学式为M(L)(P*)X，其中M为一种过渡金属，优选Rh，Ru或者Ir；L为1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；P*为手性膦配体，X为药物适用的阴离子。
本发明一较佳的实施例中，采用的手性膦配体为ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，BINAP，DuPhos和BPE。本发明一更佳的实施例中，手性磷催化剂为[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或者[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4。
在本发明另一方面，将如式VI结构的不饱和醛；
在Erlenmeyer-Plochl的反应条件下转化为具有如式VIII结构的吖内酯化合物。
在本发明一较佳的实施例中，n为1，2，3或4；R1为氢，氯，溴，苯氧基，烷氧基或者萘氧基，R3为烷基或者芳基。
在另一方面，本发明的新方法采用将如式VIII所示的吖内酯一步转化成为如式V所示的取代的不饱和氨基酸前手性底物；
其中n，R和R1如上所述，R2为氢，甲基或者乙基。在本发明一较佳的实施例中，将如式VIII所示的吖内酯转化为如式V所示的不饱和氨基酸的步骤是通过一步醇解反应实现的。
在另一方面，本发明通过不对称氢化前手性不饱和氨基酸V合成光学纯的环烯基取代的丙氨酸IA或IB。
在一个较佳的实施例中，式IA和式IB所示的化合物富集，纯度高，或者最佳的如式IA和式IB所示的化合物如此处定义的对映体富集，纯度高。
在本发明另一方面，如式IA所示的化合物通过水解反应合成具有如式IX或如式X结构的化合物
其中n，R和R2如上所述。
在本发明另一方面，如式IX和X所示的化合物通过催化氢化反应制备如式II所示的环状氨基酸；
在该反应中，金属-底物异相或者均相催化剂选自Pt，Pd或Rh，有无配体皆可。
在本发明另一方面，提供了一种具有通式VI结构的新化合物；
n为1，2，3或4；R1为氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基或者环烷基，其中优选烷氧基和芳氧基，但当n为1时，R1不为甲氧基；当n为2时，R1不为苯氧基。在本发明该方面一更佳的实施例中，R1可以为C2-C10的烷氧基、苯氧基或者萘氧基。
在本发明另一方面还提供了具有式VIII结构的新化合物：
其中n为1，2，3或4；R1和R3各自独立的为卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基或者环烷基。在本发明该方面一较佳的实施例中，R1为Cl，Br，烷氧基、苯氧基或萘氧基，R3为烷基或芳基。
在本发明另一方面还提供了具有式IA或式IB结构的光学纯化合物：
其中n，R1和R2均如上所述。在一较佳的实施例中，R1为Cl，Br，烷氧基、苯氧基或萘氧基，R3为烷基或芳基，R为烷基，芳基或者-COR4。当R为-COR4时，NHR是由-NH和-COR4组成的酰胺基-NHCOR4。
相应的，本发明另一方面还提供了一种不对称合成具有如式IA结构的取代丙氨酸化合物的方法：
环烯基（s）β-取代丙氨酸
其中R，R1和R2各自独立的为氢，烷氧基，芳氧基，烷基，卤素，烷基羰基或芳基羰基。较佳的，R为乙酰基或苯甲酰基，R1为卤素或芳氧基。更佳的，R1为Cl，Br或苯氧基，R2为C1-4烷基。最佳的，R2为甲基或者乙基。
本发明的新型不对称合成方法至少用到一步在过渡金属-手性膦配体络合物催化剂的催化下，不对称氢化如式V所示的化合物：
在本发明该反应一具体实施例中，新方法采用手性催化剂来合成有取代基的丙氨酸。所述手性催化剂为含磷化合物，其化学式为M(L)(P*)X，其中M为Rh，Ru或者Ir；L为1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；P*为手性单齿或双齿膦配体，X为四卤代硼酸盐。在本发明该反应的另一具体实施例中，P*也可以为ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，R-BINAP，S-BINAP，DuPhos或BPE。
在本发明另一方面，用不饱和醛VI和取代氨基乙酸VII在Erlenmeyer-Plochl反应条件下经由中间体VIII，制备得到化合物V，其中R，R1，R2和R3各自独立的为氢，烷氧基，芳氧基，烷基，卤素，烷基羰基或芳基羰基。较佳的，R为乙酰基或苯甲酰基，R1为卤素或芳氧基。更佳的，R1为Cl，Br或苯氧基，R2和R3为C1-4烷基或芳基。最佳的，R2为甲基或者乙基，R3为甲基或者苯基。
在本发明另一方面，化合物V由化合物VIII醇解得到：
在本发明另一方面，如式VIA所示的化合物在碱作用下与苯酚反应即可生成如式VIB所示的化合物。所述的碱可选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或三乙胺，优选碳酸钾或三乙胺。
在本发明另一方面，如式I、V、VIB和VIII所示的化合物都有报道。相应地，化合物IA的结构式如下：
其中，R为烷基，或与-NH形成的-NHCOR4酰胺键的-COR4；R1为烷基，烷氧基，芳氧基或-COOR4，R2为烷基，R4为烷基或者芳基。较佳的，NHR为乙酰氨基或苯甲酰氨基，R1为芳氧基。更佳的，R1为苯氧基。R2优选为C1-4的烷基，进一步优选甲基或乙基。
式V化合物结构式如下：
其中R，R1，R2与上述化学结构式I中相同。
式VIB化合物结构式如下：
其中，R1为苯氧基。
化合物VIII结构式如下：
其中R1与上述化合物I中所述相同，R3为烷基或者芳基。较佳的，R3为甲基或者苯基。
具体实施方式
上述文中，除另有说明，下列各项均理解为下述含义：
术语“烷基”指的是饱和脂肪族基团，包括直链烷基和支链烷基。术语“环烷基”指芳香环除外的含有约3到7个碳原子的单环或者多环。例如环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“烷氧基”指的是连有氧原子的如上所述的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基，苄氧基等。
术语“烷基羰基”指的是-COR4，其中R4为烷基。
术语“芳基”指任何衍生自单个简单芳环的官能团或者取代基，例如苯基，噻吩基，吲哚基等。
术语“芳羰基”是指能形成酰胺键的-COR4基团，其中R4为芳基。
术语“对映体富集的化合物”意为ee值高于20%的光学活性化合物。术语“光学纯化合物”指的是ee值高于99%的光学活性化合物。术语“对映体富集且基本上纯的化合物”指的是ee值高于95%但少于99%的光学活性化合物。
术语“卤素”指Cl，Br，F或I。在较佳的实施方式中，卤素选自Cl或Br。术语“过渡金属-手性膦配体络合物催化剂”指的是专利US 7,105,702中所包含的全部催化剂。较佳的膦配体络合物通式为M(L)(P*)X，其中M代表Rh，Ru，Ir或者过渡金属部分，盐或络合物包括但不局限于（Rh（COD）X）2；(Rh（COD）2）X；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；Rh(ethylene)2X)2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)，Ru(arene)X2(diphosphine)，Ru(aryl group)X2；Ru（RCOO）2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru（COD）(COT)；Ru（COD）(COT)X；Ru（COD）n；Ru(aryl  group)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；Ru  （COD）2X；RuX2(diphosphine)；Ru（ArH）Cl2；Ru（COD）(methyl)2；X为一个阴离子；L为1,3,5-环辛三烯(COT)，1,5-环辛二烯(COD)或者2,5-降冰片二烯；P*是手性单齿或者双齿膦配体，例如ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，R-BINAP，S-BINAP，(S,S)-DuPhos，(R,R)-DuPhos和(R,R)-BPE及其对映体(S,S)-BPE；X为阴离子。
环状氨基酸II的新合成方法如反应式1所示：
反应式1
本发明至少一方面要求最终对映体富集化合物的ee值可达到20%~99%。在另一个具体实施例中，化合物的ee值可以达到35%~99%。在一较佳的具体实施例中，最终化合物的ee值可为40%~99%。在一更佳的具体实施例中，最终化合物的ee值可为45%~99%。在最佳的具体实施例中，对映体富集并且基本上纯的化合物ee值可大于95%。在一具体实施例中，对映体富集并且基本上纯的化合物IA或IB的ee值为97%；在另一具体实施例中，光学纯的化合物IA或IB的ee值为99%。
较佳的，环状氨基酸II的合成方法包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，用苯酚，对苯二酚，萘酚或者其他带取代基的苯酚置换化合物VIA中的Cl或Br得到不饱和醛VIB。
（2）在Erlenmeyer-Plochl反应条件下制得吖内酯VIII。
在一具体实施例中，由化合物VI通过Erlenmeyer-Plochl反应合成化合物VIII，其中n=1，R1为苯氧基R3为苯基。在另一合成化合物VIII的实施例中，R1为Cl，R3为苯基。
（3）通过醇解反应制备带取代基的不饱和氨基酸V。
其中R1和R3各自独立的为卤素，苯氧基，苯基或者甲基。某些特别的具体实施例见表1：
表1
项目 R1 R3 n
1 Cl Ph或Me 1或2
2 Br Ph或Me 1或2
3 PhO Ph或Me 1或2
在一具体实施例中，当n=1，R1为苯氧基时，化合物VIII在热的甲醇和催化量的碱（例如甲醇钠）中进行醇解反应，制得化合物V。
（4）不对称合成取代丙氨酸。将前手性底物V进行不对称加氢反应合成如式I所示的化合物。
（S）-环烯基取代的丙氨酸
按照专利US 7,105,702中的报道，在氢气存在的条件下，用手性膦-过渡金属催化剂催化化合物V转化为化合物I。
所述较佳的手性膦-过渡金属催化剂通式为M(L)(P*)X，其中M为Rh，Ru或Ir；L为1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；P*为手性膦化合物，例如ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，BINAP，DuPhos，BPE；X为BF4，B(Ar)4其中Ar是氟苯基或者3,5-二-三氟甲基-1-苯基，ClO4，SbF6，PF6，CF3SO3，RCOO或者它们的混合物。
在一较佳的具体实施例中，M为Rh，Ru或Ir；L为1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；P*为ScRp-DuanPhos或RcSp-DuanPhos，X为BF4。
在该步骤至少一具体实施例中，氢气压力可为1~50bar，优选1~30bar，更优选5~10bar。
该转化的反应介质选自二氯甲烷，甲醇，四氢呋喃，甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种；优选二氯甲烷，甲醇或四氢呋喃；进一步优选甲醇。化合物V生成化合物I的适宜反应温度为10~50℃，优选20~30℃。
本发明通过使用不同的手性催化剂得到化合物I的两个对映异构体。在该方面一具体实施例中，用[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4作催化剂得到S构型化合物，而用[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4做催化剂得到R构型化合物。
（R）-环烯基取代的丙氨酸
（5）取代丙氨酸的水解反应：
环烯基取代的丙氨酸
这步反应可在热的酸性溶液中进行，例如在盐酸溶液中反应得到化合物IX、化合物X或者化合物IX和X的混合物，或者化合物IX和化合物X的盐，或它们盐的混合物。此外，该步骤通过在浓硫酸中低温反应也可得到化合物IX，化合物IX会进一步水解成没有保护基的化合物IX和化合物X的混合物。在一较佳的具体实施例中，当R1=Cl，R=PhCO，R2=-CH3时，化合物I在浓硫酸的作用下水解生成化合物IX，其中R=PhCO，R2=-CH3。
（6）通过催化氢化制备环状氨基酸II。
环状氨基酸
本发明至少一种实施方式中，化合物IX和X的盐的混合物的转化是通过金属-载体非均相催化剂或金属-载体均相催化剂催化达成的。这些催化剂可以为Pd-C，Pt-C，Ru，Rh或Ir，带或不带配体皆可。
本发明至少一实施例中，该步骤可在极性溶剂，例如水，甲醇，乙醇和乙酸中的一种或多种，氢气压力为5~15bar，反应温度为20~80℃中进行。该步反应优选在40℃，乙酸中进行。
实施例1：制备2-氯-1-甲酰基-1-环戊烯VIA：
往一装有搅拌器，温度计，回流管，滴液漏斗，N2管，氯化钙干燥管的三口瓶中加入DMF（71.8g，0.9mol）和1,2-二氯乙烷（150mL）。N2保护下，搅拌混合物，并用冰浴冷却到5℃。通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷（约1个小时），滴加过程中反应液温度低于10℃。滴加完毕后，把反应液升到室温。缓慢滴加环戊酮（55.5g，0.66mol）的二氯乙烷溶液（100mL），滴加过程中反应液温度不超过35℃。滴加结束，加热至55-60℃，保温3个小时。然后，将反应液冷却至低于35℃，用滴液漏斗缓慢滴加乙酸钠（240g）的水（560mL）溶液。分得有机相用饱和食盐水洗涤两遍，再用水洗一遍。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得到56g油状物。不用纯化，直接用作下一步反应。
1HNMR(CDCl3,δ)：10.00(S,1H)，2.82（m,2H），2.59（m,2H），2.01（m,2H）。
实施例2：制备2-苯氧基-1-甲酰基-1-环戊烯VIB
往实施例1得到的产物（100g,0.77mol）的丙酮（400mL）溶液中加入苯酚（79.3g，0.84mol）和K2CO3(126.8g,0.92mol)。反应混合物在N2保护下室温搅拌12小时，用TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=10：1）。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入300mL水，用EA萃取（2×100mL）。有机相用碳酸钠水溶液（2×50mL）洗涤，再用50mL水洗涤一次。用无水硫酸钠干燥后，除去溶剂即可得到2-苯氧基-1-甲酰基-1-环戊烯（155g，含有少量苯酚），直接用到下一步反应。
实施例3：制备4-((2-苯氧环戊基-1-烯基)亚甲基-2-苯基噁唑-5(4H)-酮VIII
在N2保护下，将2-苯氧基-1-甲酰基-1-环戊烯（150g，实施例2中得到），醋酸酐（196g,1.92mol）,醋酸钠（40g,0.48mol）和苯甲酰基甘氨酸（125.7g,0.7mol）的混合物加热到105-110℃，反应1.5小时。用TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=15：1）。反应结束后，反应液冷却至0℃，然后过滤。在室温下，滤饼用甲醇（2×150mL）洗涤。真空干燥后得到137g棕黄色至橙色固体，产率64.7%。
1HNMR(CDCl3,δ)：8.10-8.06（m,2H），7.73-7.46（m,4H），7.38-7.34（m,2H），7.19-7.16（m,1H），7.04-7.02（m,2H），3.13（t,2H,J=7.2），2.46（t,2H,J=7.6），2.10-2.00（m,2H）。
实施例4：制备4-((2-氯环戊基-1-烯基)亚甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮VIIIA：
在N2保护下，将2-氯-1-甲酰基-1-环戊烯（105g），醋酸酐（196g,1.92mol）,醋酸钠（40g,0.48mol）和苯甲酰基甘氨酸（125.7g,0.7mol）的混合物加热到105-110℃反应1.5小时。用TLC监测。反应结束后，反应液冷却至0℃，然后过滤。在室温下，滤饼用甲醇（2×150mL）洗涤2次。真空干燥后得到187g棕黄色至橙色固体，产率85.1%。
1HNMR(CDCl3,δ)：8.01-7.99（m,2H），7.50-7.40（m,3H），7.20（S,1H），3.10-3.05（m,2H），2.70-2.68（m,2H），2.10-2.00（m,2H）。
实施例5：制备(Z)-甲基-2-苯甲酰氨基-3-(2-苯氧基环戊基-1-烯基)丙烯酸酯V
室温下，往化合物VIII(n=1，R1=PhO，R3=Ph)（137g,0.41mol）的甲醇（400mL）浊液中加入甲醇钠（1.2g,0.015mol）。回流半小时后，冷却至0℃，过滤。滤饼用MTBE（200mL）洗涤。浓缩滤液至三分之一体积，得到灰色固体，真空干燥后得到140g产物，产率93%。
1HNMR(CDCl3,δ)：7.87-7.85（m,2H），7.70（br,1H），7.56-7.52（m,1H），7.48-7.44（m,3H），7.34-7.30（m,2H），7.15-7.11（m,1H），7.02-6.99（m,2H），3.78（s,3H），2.65（t,2H,J=7.2），2.35（t,2H,J=7.6），1.92-1.84（m,2H）。
实施例6：制备（Z）-甲基-2-苯甲酰氨基-3-（2-氯代环戊基-1-烯基）丙烯酸酯VA
室温下，往化合物VIIIA(n=1，R1=Cl，R3=Ph)（187g,0.605mol）的甲醇（600mL）浊液中加入甲醇钠（1.8g,0.022mol）。回流半小时后，冷却至0℃，过滤。滤饼用MTBE（300mL）洗涤。浓缩滤液至三分之一体积，得到灰色固体，真空干燥后得到177g产物，产率95%。
1HNMR(CDCl3,δ)：7.87-7.84（m,2H），7.60-7.50（m,5H），3.83（s,3H），2.65（t,4H,J=7.6），1.95-1.88（m,2H）。
实施例7：制备（S）-甲基-2-苯甲酰氨基-3-（2-苯氧基环戊基-1-烯基）丙酸酯（I）：
往一个2L高压反应釜中加入化合物V(n=1，R=Ph，R1=PhO，R2=Me)（100g,0.27mol）的甲醇（900mL）浊液，氮气鼓泡半小时。在氮气保护下加入[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4（135mg,0.2mmol）。高压釜加氢至10bar，室温下搅拌过夜。用HPLC跟踪反应。反应结束后，释放氢气压力，浓缩除去溶剂得到100g油状物。用手性AD-H柱做HPLC分析，ee>99%。
1HNMR(CDCl3,δ)：7.80-7.79（m,2H），7.53-7.49（m,1H），7.45-7.41（m,2H），7.26-7.20（m,2H），7.03-6.99（m,1H），6.88-6.85（m,2H），6.83（br,1H），4.87-4.82（m,1H），3.73（s,3H），2.78-2.64（m,2H），2.51-2.42（m,1H），2.36-2.30（m,3H），1.95-1.88（m,2H）。
实施例8：制备（S）-甲基-2-苯甲酰氨基-3-（2-氯代环戊基-1-烯基）丙酸酯IA：
往一个2L高压反应釜中加入化合物VA(n=1，R=Ph，R1=Cl，R2=Me)（76g,0.25mol）的甲醇（700mL）浑浊液，鼓氮气半小时。在氮气保护下加入[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4（17mg,0.025mmol）。高压釜加氢至10bar，室温下搅拌过夜。用HPLC跟踪反应。反应结束后，释放氢气压力，浓缩除去溶剂得到77g油状物。用手性AD-H柱做HPLC分析，ee>99%。
1HNMR(CDCl3,δ)：7.80-7.77（m,2H），7.54-7.49（m,3H），6.61（br,1H），4.94-4.88（m,1H），3.78（s,3H），2.79-2.76（m,2H），2.55-2.45（m,3H），2.37-2.30（m,1H），1.96-1.88（m,2H）。
实施例9：将化合物I进行水解反应生成（2S）-2-氨基-3-（2-氧杂环戊基）丙酸IX和（2S）-2,3,3a,4,5,6-六氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸X：
往实施例5得到的60g油状物中加入170mL 6N的HCl，回流过夜。冷却至室温，反应液用MTBE（2×50mL）萃取两次。减压浓缩水相至干，得到化合物IX和X盐酸盐的混合物，为灰色固体。不再进一步纯化，直接用于下一步。
实施例10：将化合物IA进行水解反应生成（2S）-甲基-2-苯甲酰氨基-3-（2-氧杂环戊基）丙酸酯IX：
在-5~0℃，向浓硫酸（162.8g）和二氯甲烷（185mL）的混合物中加入61.4g化合物IA(n=1，R=Ph，R1=Cl，R2=Me）的二氯甲烷（105mL）溶液。在该温度下继续搅拌半小时。然后撤掉冷浴，在8-13℃下搅拌2-3小时。反应结束后，把反应液倒到400mL冷水中。水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤两次，浓缩。得到的粗品直接用于下一步反应。要得到纯的分析样品，可把粗品溶于480mLMTBE中，加入30g硫酸钠，5g活性炭，回流半小时，冷却到35℃左右，过滤。浓缩掉300mLMTBE，然后加入400mL正庚烷，得到42g黄色固体，产率65%。
1HNMR(CDCl3,δ)：7.90-7.85（m,2H），7.80（br,1H），7.52-7.26（m,3H），4.87-4.72（m,1H），3.77（s,3H），2.51-1.90（m,7H），1.90-1.60（m,2H）。
实施例11：将化合物IX(n=1，R=Ph，R2=Me）进行水解反应得到（2S）-2-氨基-3-（2-氧杂环戊基）丙酸IX和（2S）-2,3,3a,4,5,6-六氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸X的混合物：
往实施例10中得到的42g固体产物中加入130mL6N的HCl，回流过夜。冷却至室温，用MTBE（2×30mL）萃取两次。减压浓缩水相至干，得到化合物IX和X盐酸盐的混合物，为灰色固体。不再进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例12：制备（2S,3aS,6aS）-八氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸II：
往实施例6得到的粘稠物2.3g中加入20mL水。用盐酸调节pH到1～2。把反应液加入到一个高压反应釜中，然后加入100mg10%的钯碳，氢气加压到10bar，80℃反应过夜至不再吸氢。冷却反应体系，然后缓慢释放氢气。过滤除掉催化剂，滤液减压浓缩。浓缩干后，加入1mL水和10mL丙酮，冷却到-15℃，析出目标产物的盐酸盐。
1HNMR(D2O,δ)：4.22（m,1H），4.11（m,1H），2.91（m,1H），2.56（m,1H），1.91-1.48（m,7H）。
尽管本发明公开了相关的较佳的具体实施例及使用方法，但应该理解任何不违背本发明的技术方案上的替换、修改及改变均可行。因此，所有上述对于本领域技术人员来说可能预见的可行的替换、修改及改变后的本发明的技术方案均落入本发明的保护范围内。

Claims (13)

1.一种如式I所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸化合物的合成方法，
其特征在于包括以下步骤：在反应介质中，在过渡金属-手性膦配体络合物催化剂催化下，将不饱和氨基酸化合物V进行不对称氢化反应；
其中n为1；R为-Ph或-OPh；R1为-Cl或-OPh；R2为甲基或乙基；
合成对映体富集的，具有如下结构的环烯基取代的丙氨酸化合物IA或IB：
所述的过渡金属-手性膦配体络合物催化剂结构为：M(L)(P*)X；其中M为Rh；L为1,5-环辛二烯；P*为ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，BINAP，DuPhos或BPE；X为BF4；所述反应介质为甲醇；所述反应的温度为10～50℃。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还包括回收光学纯环烯基取代的丙氨酸化合物IA或IB的步骤。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为20～30℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应体系中氢气压力为1～50bar。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：反应体系中氢气压力为5～10bar。
7.如权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于：在[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4存在的情况下，进行不对称氢化反应。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的不饱和氨基酸化合物V的制备方法包括以下步骤：将不饱和醛VI转化为吖内酯化合物VIII；
其中n为1；R1为Cl或-OPh；R3为-Ph；
通过醇解反应将吖内酯化合物VIII转化为前手性不饱和氨基酸V；
所述将不饱和醛转化为吖内酯为在Erlenmeyer反应条件下进行。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物IA或IB通过进一步水解得到化合物IX，化合物X或它们的混合物；
其中n为1；R1为-Cl或-OPh，R2为甲基或乙基。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于还包括以下步骤：催化氢化化合物X合成环状氨基酸II；
其中，n为1；
所述催化氢化包括金属-载体异相或均相催化剂，所述金属-载体异相或均相催化剂选自带或不带配体的Pt，Ca，Ra或Ir。
11.一种如式VI所示的化合物，
其中n为1；R1为-Cl或-OPh。
12.一种如式VIII所示的化合物；
其中n为1；R1为-Cl或-OPh；R3为-Ph。
13.如式IA或式IB所示的化合物；
其中n为1；R为-Ph或者-OPh，R1为-Cl或-OPh，R2为甲基或乙基。
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Patentee before: Chiral Quest Biochemical (Suzhou) Co.,Ltd.

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