CN101391960A

CN101391960A - 制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法

Info

Publication number: CN101391960A
Application number: CNA2008102022993A
Authority: CN
Inventors: 张兆国; 孟庆华; 范为正; 张宏伟
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2008-11-06
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2009-03-25

Abstract

本发明涉及一种制备光学纯的2－羟基－4－芳基－丁酸乙酯的方法，在有机液态醇溶剂中，4－芳基－2－氧代－3－丁烯酸酯在催化剂联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的－4－芳基－2－羟基丁酸酯。不对称催化氢化反应具有很高的立体选择性。本发明提供了一种简洁，方便，容易工业化的制备光学纯的4－芳基－2－羟基丁酸酯的方法。

Description

制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法

技术领域

本发明涉及一种化工技术领域的制备方法，具体涉及一种制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法。

背景技术

光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用在医药和新材料领域。其中(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物—普利类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量非常大的抗高血压药物，约占整个高血压药物市场的五分之一。

经对现有技术的检索中发现，目前制备(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法很多，比较有实际价值的方法有以下三种：1)还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者羧酸。对于2-羟基-4-苯基-丁酸，可采用酶催化的动力学拆分；与手性胺成盐，然后重结晶(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1986：1011；EP 329156，1989)；2)使用化学、微生物或酶催化的对映选择性还原潜手性的酮(Adv.Synth.Catal.2001，343，264；Tetrahedron 2000，56，6497；Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2725；Adv.Synth.Catal.2008，350，426.)；3)使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1583.)。

在上述方法中，拆分的方法反应步骤长，而且至少一半的原料无法利用；不对称还原的方法虽然效率比较高，但反应对原料2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯纯度要求很高。由于2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯不稳定，而且是高沸点液体，提纯比较困难，所以寻找一种温和、高效、方便的适于精细化工生产的(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的制备方法仍然是人们探求的课题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，该方法从4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯出发，使用联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂并添加酸性添加剂，经过不对称催化氢化反应制得(R)-4-芳基-2-羟基丁酸乙酯，使用的原料很容易通过重结晶的方法来提纯，反应对映选择性高，重复性好。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明是在有机液态醇溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备(R)-4-芳基-2-羟基丁酸酯。

本发明化学反应方程式可以表述如下：

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基。

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其酯基为C₁～C₆的直链烷基或有支链的烷基或取代烷基。

所述的催化剂为联芳基轴手性膦配体的钌络合物，即：RuLCl₂、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl、RuLCl₂(DMF)_m、[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]中一种。

所述的膦配体为SunPhos、SegPhos、BINAP、或DifluroPhos联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下：

所述的酸性添加剂是盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸或对甲苯磺酸中一种。

所述的催化氢化反应在0℃～100℃温度进行。

所述的有机液态醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中一种。

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯/联芳基轴手性膦配体的钌络合物摩尔比为100/1至50000/1。

本发明中，使用反应原料4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯可以由芳香醛和丙酮酸合成，相对于2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯，这类底物容易制备而且一般为固体，很容易通过重结晶的方法来提纯，反应对映选择性高，重复性好。本发明的方法经济高效，是一种适用于工业化生产的方法。

本发明中，使用催化量的手性催化剂，最高可达到50000/1，通过对非手性的酮进行氢化还原直接生成手性醇类化合物，对映选择性最高可达到95.0％，实现了高效的手性增值。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

本实施例中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯中所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；所述的酯基为C₁～C₆的直链烷基或有支链的烷基或取代烷基，推荐为4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯；膦配体推荐为(R)-SunPhos；催化剂为钌与膦配体的络合物，推荐为[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]；添加剂推荐为盐酸；反应溶剂推荐为乙醇；反应温度推荐为70℃。反应摩尔比推荐为4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯/催化剂为1000/1。

步骤1

不对称催化剂的合成

在一个250mL Schlenck管中，加入[Ru(benzene)Cl₂]₂(100mg，4mmol)和配体(R)-SunPhos(300mg，8.8mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH₂Cl₂(20mL/20mL)，然后在用干冰/丙酮浴的冷却下，脱气三次，恢复到室温，加热50℃反应1小时，抽干溶剂，真空抽2小时后，得到的络合物[Ru(benzene)(Ll)Cl]Cl，二甲胺盐酸盐(328mg，4.0mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气二氧六环(150mL)，脱气三次，加热回流16小时，降温到40℃，真空抽干溶剂，得到络合物[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(S)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)]。³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：53.0(d，J＝41.0Hz)，54.5(d，J＝41.0Hz).

步骤2

4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯的不对称催化氢化制备(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯

在放有磁力搅拌子的高压釜中加入4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯(4.08g，20mmol)，乙醇(100mL)，加入催化剂[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(R)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)](19.1mg，0.01mmol)和添加剂1N HCl(0.12mL)，密封，注入高纯H₂(纯度>99.999％)到10atm，然后小心的将气体放出到，重复三次。加氢气压力为设定15atm，高压釜密闭，放入事先加热到70℃的油浴中，磁力搅拌20小时，冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，柱层析，得到完全转化的产物(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯，对映选择性为93.7％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.90-1.99(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.81(br，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.31(m，5H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：14.0，30.9，35.8，61.5，69.6，125.8，128.2，128.4，141.0，175.1.手性高效液相色谱条件(Chiralcel OD-H柱，己烷/异并醇比例：95/5，流速：0.8mL min^-1，检测波长：220nm)：t₁＝11.8分钟，t₂＝19.2分钟.[α]²⁰ _D＝-20.3(c＝1.19，CHCl₃).

步骤3

4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯的不对称催化氢化制备(S)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯

操作如步骤2所述，使用[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(S)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)]作为催化剂，对映选择性为93.7％，[α]²⁰ _D＝20.3(c＝1.19，CHCl₃).

步骤4

4-(2，4-二氯)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯的不对称催化氢化制备(S)-4-(2，4-二氯)-苯基-2-羟基丁酸乙酯

操作如步骤2所述，使用[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(S)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)]作为催化剂，对映选择性为95.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.89-1.98(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.82-2.86(m，2H)，2.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.16-4.23(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，7.17-7.36(m，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：14.0，28.3，33.6，61.7，69.5，126.9，129.1，131.3，132.3，134.5，137.3，174.8.HRMS计算值为：C₁₂H₁₄O₃Cl₂(M⁺-³⁵Cl₂)276.0320，测量值为：276.0320；计算值为：C₁₂H₁₄O₃Cl₂(M⁺-³⁵Cl³⁷Cl)278.0290，测量值为：278.0310；计算值为：C₁₂H₁₄O₃Cl₂(M⁺-³⁷Cl₂)280.0261，测量值为：280.0270；手性高效液相色谱条件(Chiralcel OJ-H柱，己烷/异并醇比例：95/5，流速：0.8mL min^-1，检测波长：220nm)，t₁＝18.0分钟，t₂＝21.2分钟.[α]²⁰ _D＝13.4(c＝1.09，CHCl₃).

步骤5

4-(5-苯并[1，3]二氧-基)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯的不对称催化氢化制备(S)-4-(5-苯并[1，3]二氧-基)-苯基-2-羟基丁酸乙酯

操作如步骤2所述，使用[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(S)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)]作为催化剂，对映选择性为95.0％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.62-2.75(m，2H)，2.85(d，J＝5.6Hz，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.65-6.75(m，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：14.0，30.6，36.0，61.5，69.4，100.6，108.0，108.8，121.2，134.8，145.5，147.4，175.1.HRMS计算值为：C₁₃H₁₆O₅(M⁺)252.0998，测量值为：252.0998.手性高效液相色谱条件(Chiralcel OJ-H柱，己烷/异并醇：95/5，流速：0.8mL min^-1，检测波长：220nm)，t₁＝28.2分钟，t₂＝32.2分钟.[α]²⁰ _D＝19.9(c＝1.05，CHCl₃).

Claims

1、一种制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征在于：在有机液态醇溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯在催化剂联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的-4-芳基-2-羟基丁酸酯。

2、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基。

3、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其酯基为C₁～C₆的直链烷基或有支链的烷基或取代烷基。

4、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的联芳基轴手性膦配体的钌络合物为RuLCl₂、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl、RuLCl₂(DMF)m、[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]中一种。

5、如权利要求1或4所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的膦配体为SunPhos、SegPhos、BINAP、或DifluroPhos联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下：

6、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的酸性添加剂是盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸或对甲苯磺酸中一种。

7、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的催化氢化反应在0℃～100℃温度进行。

8、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的有机液态醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中一种。

9、如权利要求1所述的制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，其特征是，所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯/联芳基轴手性膦配体的钌络合物摩尔比为100/1至50000/1。