CN109912648A - 钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，所述旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物由通式(1)所示的化合物在钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系下与氢气进行不对称氢化得到；所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系由钴盐、旋光性膦化合物和锌粉组成；通式(1)所示的化合物的结构式为：通式(1)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基。本发明可低成本、高效且高对映选择性地制备L‑2‑氨基‑4‑(羟甲基氧膦基)丁酸的重要中间体旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及除草剂中间体技术领域，尤其涉及一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法。
背景技术
DL-2-氨基-4-(羟甲基氧膦基)丁酸(以下简称DL-AHPB)是具有除草活性的公知化合物，被用作有效的广谱除草剂(特开昭52-139727号公报)。但是，DL-AHPB的除草活性为L-2-氨基-4-(羟甲基氧膦基)丁酸(以下简称L-AHPB)的一半，并已明确除草活性的主要物质为L-AHPB(特开昭55-000025号公报和特开昭59-219297号公报)。随着欧盟即将对DL-AHPB的禁用，开发具有除草活性的单一异构体L-AHPB已势在必行。
目前，作为L-AHPB的制备方法，已知的有例如(a)利用微生物和酶的方法，以及(b)不对称合成法等方法。
作为(a)方法的实例，公开了通过使用转氨酶由4-(羟甲基氧膦基)-2-氧代丁酸(以下简称酮酸)制备L-AHPB的方法(特表2003-528572号公报)，以及通过利用酶的外消旋体拆分由N-乙酰基-DL-AHPB制备L-AHPB的方法(特表2003-505031号公报)。但是，两个方法都存在如下问题：有必要在低基质浓度下进行反应；选择性酶和辅酶不易得；后处理和纯化步骤复杂；在氨基转移反应中必须使用等物质的量以上的昂贵的旋光性氨基酸等。
作为(b)的不对称合成实例，公开了通过(R)-3-异丙基-2,5-二烷氧基-3，6-二氢吡嗪的烷基化合成L-AHPB的方法(特开昭62-132891号公报和Tetrahedron Lett.,1255(1987))，以及将L-乙烯基甘氨酸立体特异性的转换为L-AHPB的方法(Tetrahedron,8263(1992))。但是，这些方法有必要使用例如D-缬氨酸和L-乙烯基甘氨酸等昂贵的旋光性氨基酸作为起始原料。进一步的，不对称合成的实例包括通过2-乙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸的不对称氢化法制备L-AHPB(特开昭62-226993号公报和J.Org.Chem.,56,1783(1991))。在该方法中，使用以旋光性二苯基膦化合物作为配体的铑催化剂进行不对称氢化方法。但是，铑催化剂非常昂贵，催化效率也不高。
另一方面，使用铑催化剂和钌催化剂从脱氢氨基酸到氨基酸的不对称氢化已有大量的报道，如Chem.Rev.,103,3029(2003)、J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1208,(1989)、CN101495491、EP1864989，其中，铑催化的脱氢氨基酸不对称加氢反应机理如图1所示，钌催化的烯酰胺不对称加氢反应机理如图2所示。然而，铑和钌作为贵金属价格较高，且必须和1,5-cod(1.5-环辛二烯)等富电子烯联用，增加了成本和合成步骤。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，可低成本、高效且高对映选择性地制备L-2-氨基-4-(羟甲基氧膦基)丁酸(以下简称L-AHPB)的重要中间体旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物。
本发明提供一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，所述旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物由通式(1)所示的化合物在钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系下与氢气进行不对称氢化得到；所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系由钴盐、旋光性膦化合物和锌粉组成；通式(1)所示的化合物的结构式为：
通式(1)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基。
进一步地，所述钴盐为二氯化钴、六水合二氯化钴、六水合二(高氯酸)钴、六水合二(四氟硼酸)钴、四水合二醋酸钴中的任一种。
进一步地，所述旋光性膦化合物为通式(3)或通式(4)所示的旋光性膦化合物，所述通式(3)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(3)中，R5为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基；
所述通式(4)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(4)中，R6为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基。
进一步地，所述旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的结构式如通式(2)所示：
通式(2)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基，*表示不对称碳原子。
进一步地，所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系与通式(1)所示的化合物的摩尔比为1/50～1/100000：1。
进一步地，所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系与通式(1)所示的化合物的摩尔比为1/200～1/10000：1。
进一步地，氢气的压力为100psi～1000psi，不对称氢化的反应温度为5～150℃，反应时间为5～30小时。
本发明提供的技术方案带来的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供的制备方法使用的催化剂体系成本低廉，催化效果好；利用本发明提供的制备方法能够高效且高对映选择性的制备L-2-氨基-4-(羟甲基氧膦基)丁酸的重要中间体旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物。
附图说明
图1是铑催化的脱氢氨基酸不对称加氢反应机理示意图。
图2是钌催化的烯酰胺不对称加氢反应机理示意图。
图3是本发明钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的不对称加氢作用机理。
图4是本发明钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系与通式(1)所示的化合物的反应机理。
图5是本发明实施例1制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的反应式。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地描述。
请参考图1，本发明的实施例提供了一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物由通式(1)所示的化合物在钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系下与氢气进行不对称氢化得到；氢气的压力为约100psi～1000psi，优选为200psi～500psi；不对称氢化的反应温度为约5～150℃，优选为约30～100℃；反应时间根据反应条件设定，通常为约5～30小时；钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的用量根据反应条件、双齿膦配体化合物的种类等而设定，但是，以摩尔比计，相对于通式(1)所示的化合物，钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的用量通常为约1/50～1/100000，优选为1/200～1/10000。
通式(1)所示的化合物的结构式为：
旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的结构式如通式(2)所示：
通式(1)和通式(2)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基，*表示不对称碳原子。
通式(1)和通式(2)中：R1、R2、R3、R4中C1～C4的烷基的具体例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基和叔丁基；R3中C1～C4的烷氧基的具体例子包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；R3中芳基的具体例子包括：苯基、萘基和蒽基；R3中芳氧基的具体例子包括：苯氧基、萘氧基和蒽氧基。
优选地，通式(1)所示的化合物中，R1为甲基，R2和R4为氢原子，且R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或苄氧基。
通式(1)所示的化合物的具体例子包括下述化合物:2-乙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸、2-乙酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸、2-丙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸、2-苯甲酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸、2-苄氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸、2-丙酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸、2-苯甲酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸、2-苯甲酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸、2-乙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-丙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-苯甲酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-苄氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-丙酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-苯甲酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-乙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-丙酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-苯甲酰氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-苄氧基羰基氨基-4-(羟甲基氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-丙酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-苯甲酰氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(甲氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-苄氧基羰基氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-苄氧基羰基氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-叔丁氧基羰基氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-苯甲酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯、2-苯甲酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯、2-乙酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸甲酯和2-乙酰氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸乙酯。
钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系由钴盐、旋光性膦化合物和锌粉组成，钴盐及锌粉均为市售商品化试剂，钴盐的结构式为Co(Y)2.nH2O，其中，n所示的数值以及Y所示离子的组合为i)～v)列举的组合的任意一种：
i)n＝0，且Y为氯离子；
ii)n＝6，且Y为氯离子；
iii)n＝6，且Y为高氯酸根离子
iv)n＝6，且Y为四氟硼酸根离子
v)n＝4，且Y为醋酸根离子。
优选地，钴盐选用二氯化钴、六水合二氯化钴。
旋光性膦化合物包括具有旋光性的双齿膦化合物，优选为具有C2对称性手性双膦杂环戊烷化合物。
在本发明中，为了得到上述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系而优选使用的旋光性膦化合物包括通式(3)所示的旋光性膦化合物和通式(4)所示的旋光性膦化合物:
通式(3)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(3)中，R5为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基；
通式(4)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(4)中，R6为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基。
在通式(3)和通式(4)中，为保证分子的高度对称性，五元膦环上的取代基应完全相同。
作为通式(3)和通式(4)的取代基中的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选为氟原子。R5和R6优选为C1～C4的直链状、支链状烷基，C4～C6的环烷基，C1～C4的直链状、支链状烷氧基。
通式(3)所示的旋光性膦化合物的具体例子包括但不限于下述化合物：(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二甲基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二乙基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二丙基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二正丁基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丁基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-叔丁基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二甲氧基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二乙基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙氧基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二正丁氧基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丁氧基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二叔丁氧基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二环丁基)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二环戊基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-环己基磷)乙烷、(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-苯基磷)乙烷。其中，更优选为(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-苯基磷)乙烷。
通式(4)所示的旋光性膦化合物的具体例子包括但不限于下述化合物：(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二甲基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二乙基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二丙基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二异丙基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二正丁基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二已丁基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二叔丁基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二甲氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二乙氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二丙氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二异丙氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二正丁氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二异丁氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二叔丁氧基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二环丁基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二环戊基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二环己基磷〕苯、(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二苯基磷〕苯。其中，更优选为(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二异丙基磷〕苯。
本发明的制备方法的不对称氢化的反应为氢化加成反应，不对称氢化反应可以在溶剂中实施，溶剂优选为可以溶解底物和催化剂的溶剂，其具体例子包括：例如甲苯和二甲苯等芳烃；例如己烷和庚烷等脂肪烃；例如二氯甲烷和氯苯等卤代烃；例如二乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷等醚类；例如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇等醇类；例如乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类；例如乙腈等腈类；例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；这些溶剂可以各自独立地或混合两种以上来使用，溶剂的用量可以根据反应条件等适当选择。
通过上述方式得到通式(2)所示的旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物，对于该化合物的构型，是通过对钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系中双齿膦配体的构型来调控的。
本发明的钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的不对称加氢作用机理如图3所示，钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系与通式(1)所示的化合物的反应机理如图4所示，在一氯化钴二聚体和底物中，底物诱导下的Co(I)变换价态形成Co(II)和Co(0)两种形态，生成的Co(0)加合产物中以Co(0)与双键及羰基氧两点结合形成不对称诱导作用。
下面结合实施例对本发明提供的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法进行详细说明。
实施例中的分析条件如下：
转化率：1H-NMR和ODS柱
光学纯度：手性柱
实施例1：
钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的制备：
氮气保护下，在20mL的三口瓶中加入(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-苯基磷)乙烷(以下简称(R,R)-Ph-BPE)0.230g(0.454mmol)、无水二氯化钴0.059g(0.454mmol)和10mL的四氢呋喃，室温下搅拌溶解，体系从浆状物逐渐变成蓝黑色的均相溶液，保持室温下搅拌12个小时，将四氢呋喃减压蒸馏，剩余物用5mL的乙醚洗涤，干燥后得0.280g(0.440mmol)紫黑色固体(R,R)-Ph-BPE-CoCl2,收率97％；在氮气保护下，将得到的产物0.080g(0.126mmol)投入20mL的三口瓶中，加入0.041g(0.63mmol，5.0eq)锌粉，再加入3mL四氢呋喃与3mL甲醇，混合物在室温搅拌15分钟后，蒸除溶剂，再加入10mL四氢呋喃溶解后经过硅藻土过滤，得到的滤液旋蒸至饱和态，在-35℃下冷冻过夜，析出黑绿色沉淀，过滤，滤液旋蒸后得到(R,R)-Ph-BPE-CoCl2的二聚体0.059g(0.10mmol)，收率78％，直接用于下步的不对称氢化。
(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的制备：
向100mL的高压釜中加入(Z)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基-2-丁烯酸4.0g(18mmol)、(R,R)-Ph-BPE-CoCl2的二聚体5.31mg(0.009mmol)和甲醇20mL，对体系进行氮气置换和氢气置换，将高压釜内的温度设置为50℃，注入氢压至300psi，保持此温度和压力反应18小时，高效液相色谱确认反应结束后，将反应液冷却至室温，对高压釜放空，压反应液转移至100mL的单口瓶中，旋蒸除去甲醇，加入20mL水，过滤，滤液蒸干后得3.8g粘性黄色液体，收率为100％，光学纯度为98.7％ee。
实施例1中制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的反应式如图5所示。
实施例2：
实施例2与实施例1的区别仅在于：制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸时，(R,R)-Ph-BPE-CoCl2的二聚体的用量为10.62mg(0.018mmol)，高压釜内的温度设置为60℃，注入氢压至200psi，反应时间为15小时；其余则与实施例1基本相同。
实施例2制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为100％，光学纯度为98.8％ee。
实施例3：
实施例3与实施例1的区别仅在于：制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸时，(R,R)-Ph-BPE-CoCl2的二聚体的用量为10.62mg(0.018mmol)，高压釜内的温度设置为70℃，注入氢压至150psi，反应时间为12小时；其余则与实施例1基本相同。
实施例3制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为100％，光学纯度为99.1％ee。
实施例4：
实施例4与实施例1的区别仅在于：制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸时，(R,R)-Ph-BPE-CoCl2的二聚体的用量为10.62mg(0.018mmol)，高压釜内的温度设置为90℃，注入氢压至100psi，反应时间为10小时；其余则与实施例1基本相同。
实施例4制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为100％，光学纯度为99.4％ee。
实施例5：
钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系的制备：
氮气保护下，在20mL的三口瓶中加入(+)-1,2-双〔(2R,5R)-2,5-二异丙基磷〕苯(以下简称(R,R)-iPr-DuPhos)0.190g(0.454mmol)、六水二氯化钴0.108g(0.454mmol)和10mL的四氢呋喃，室温下搅拌溶解，体系从浆状物逐渐变成蓝黑色的均相溶液，保持室温下搅拌14个小时，将四氢呋喃减压蒸馏，剩余物用5mL的异丙醚洗涤，干燥后得0.237g(0.431mmol)紫黑色固体(R,R)-iPr-DuPhos-CoCl2,收率95.2％；在氮气保护下，将得到的产物0.100g(0.182mmol)投入20mL的三口瓶中，加入0.119g(1.82mmol，10eq)锌粉，再加入2mL四氢呋喃与2mL甲醇，混合物在室温搅拌1小时后，蒸除溶剂，再加入10mL戊烷，经过硅藻土过滤，得到的滤液旋蒸至饱和态，在-35℃下冷冻过夜，析出棕绿色沉淀，过滤，滤液旋蒸后得到(R,R)-iPr-DuPhos-CoCl2的二聚体0.079g(0.077mmol)，收率85％，直接用于下步的不对称氢化。
(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的制备：
向100mL的高压釜中加入(Z)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基-2-丁烯酸4.0g(18mmol)、(R,R)-iPr-DuPhos-CoCl2的二聚体6.16mg(0.006mmol)和甲醇20mL，对体系进行氮气置换和氢气置换，将高压釜内的温度设置为50℃，注入氢压至200psi，保持此温度和压力反应16小时，高效液相色谱确认反应结束后，将反应液冷却至室温，对高压釜放空，压反应液转移至100mL的单口瓶中，旋蒸除去甲醇，加入20mL水，过滤，滤液蒸干后得3.8g粘性黄色液体，收率为100％，光学纯度为99.1％ee。
实施例5中制备(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的反应式同实施例1。
实施例6：
实施例6与实施例5的区别仅在于：制备钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系时钴盐选用Co(ClO4)2.6H2O；其余则与实施例5基本相同。
实施例6制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为92.1％，光学纯度为94.2％ee。
实施例7：
实施例7与实施例5的区别仅在于：制备钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系时钴盐选用Co(BF4)2.6H2O；其余则与实施例5基本相同。
实施例7制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为93.3％，光学纯度为93.5％ee。
实施例8：
实施例8与实施例5的区别仅在于：制备钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系时钴盐选用Co(OAc)2.4H2O；其余则与实施例5基本相同。
实施例8制得的(S)-2-乙酰氨基-4-羟甲基氧膦基丁酸的收率为93.7％，光学纯度为92.6％ee。
本发明通过使用钴盐—旋光性膦配体—锌作为催化体系对通式(1)所示的化合物进行不对称氢化反应来立体选择性地合成L-AHPB的重要中间体旋光性氧膦氨基丁酸类化合物，与现有的合成方法相比，可更廉价、高效且高选择性地进行大规模制备。
在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物由通式(1)所示的化合物在钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系下与氢气进行不对称氢化得到；所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系由钴盐、旋光性膦化合物和锌粉组成；通式(1)所示的化合物的结构式为：
通式(1)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述钴盐为二氯化钴、六水合二氯化钴、六水合二(高氯酸)钴、六水合二(四氟硼酸)钴、四水合二醋酸钴中的任一种。
3.根据权利要求1所述的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述旋光性膦化合物为通式(3)或通式(4)所示的旋光性膦化合物，所述通式(3)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(3)中，R5为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基；
所述通式(4)所示的旋光性膦化合物的结构式为：
通式(4)中，R6为C1～C12的烷基、环烷基、被烷基或卤素取代的环烷基、苯基、被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的结构式如通式(2)所示：
通式(2)中，R1为C1～C4的烷基，R2为氢原子或C1～C4的烷基，R3为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，R4为氢原子或C1～C4的烷基，*表示不对称碳原子。
5.根据权利要求1所述的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述钴盐—旋光性膦配体—锌催化体系与通式(1)所示的化合物的摩尔比为1/50～1/100000：1。
6.根据权利要求1所述的钴催化的不对称氢化制备旋光性氧膦基氨基丁酸类化合物的新方法，其特征在于，所述氢气的压力为100psi～1000psi，不对称氢化的反应温度为5～150℃。
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