CN104817471A - 一种环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种式(II)所示环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法：氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌至体系澄清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液经后处理得到产物式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物；本发明产物纯度好，反应收率高，工艺绿色环保，具有实现工业化生产的可行性和安全性；

Description

一种环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种雷米普利和培哚普利中间体的制备方法，具体涉及一种通过氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物制备环烷酮取代的丙氨酸衍生物的方法。

(二)背景技术

雷米普利(Ramipril)(EP 0079022A2)和培哚普利(Perindopril)(EP 0049658A1)是ACE抑制剂，临床上常用于治疗高血压。雷米普利的关键中间体之一是(2S)-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸(US5061722)，培哚普利的主要中间之一是(2S)-3-(2-氧代环己基)丙氨酸(US 7157484B2)。

目前，国内外关于该类环烷酮取代的丙氨酸衍生物的合成报道中，主要研究的大部分是其氨基酸结构中的手性中心的建立，而对于环烷基上酮羰基的引入只是略微提及。主要的合成技术如下：

(1)以活性化合物环戊烯吡咯烷(US 5061722)或环己烯吡咯烷(US 7157484B2)为原料，与(2S)-N-酰基-3-卤代丙氨酸酯在有机碱性溶剂中回流反应，再加水，调酸制得环烷酮取代的丙氨酸衍生物。

该合成工艺为传统的制备雷米普利和培哚普利关键中间体的方法。其中活性化合物原料易得，文献中报道的反应收率较高为80％～90％。但是，原料(2S)-N-酰基-3-卤代丙氨酸酯价格昂贵，使得该工艺成本大幅增加，经济效益下降，竞争力不强。

此外，由于该工艺的反应机理(Tetrahedron Letters,4479(25)，1984.)为(2S)-N-酰基-3-卤代丙氨酸酯先在有机碱的作用下反应消去一分子卤化氢，生成活性极强的不稳定中间体N-酰基丙烯氨酸酯，再与环烷烯吡咯烷反应，加水脱去四氢吡咯得到最终产物。该过程中产物会发生消旋化，异构体大大增加，产品需进一步纯化才能用于下一步生产，综合收率降低。

(2)以卤代环烷烯取代的苯丙氨酸衍生物为原料，先与苯酚在碱催化下生成环烷烯酚醚取代的苯丙氨酸衍生物，再在热酸条件下，水解得到产物；或者，卤代环烷烯取代的苯丙氨酸衍生物直接在浓硫酸低温作用下反应得到相应的产物(US 2011/0257408 A1、CN201180020648.X)。文献报道收率仅为65％。

该工艺路线的思路较为新颖，原材料价廉易得，具有工业化的前景。然而，该文献主要研究的内容为不对称催化氢化反应，对该工艺方法只是提及，并没有进行详细的研究。其较低的收率(65％)使得该方法的工业价值和竞争力大大降低。

事实上，以氯代烯烃为原料，在浓硫酸的作用下生成酮羰基，早在1948年就有相关的报道(Coll.Czech.Chem.Comm.,1948,13,300.)。文献(Coll.Czech.Chem.Comm.,1993,58,2229-2243.)中提及了该反应可能的反应机理为碳正离子机理。但是，由于该反应过程强烈且有大量的氯化氢气体生成，反应控制难道大，安全性低，收率也不尽理想，仅为32％～90％。虽然，对于该类型反应的优化研究的报道已经很多，但是，在工业化的应用上基本是没有的。

(三)发明内容

本发明旨在解决现有合成工艺的缺陷，通过探讨和研究该工艺的反应机理，优化反应的关键条件，切实致力于提供一种工业化制备环烷酮取代的丙氨酸衍生物的方法，并应用于产业化大生产。本发明所得产物粗品的收率在95％以上，纯度在95％以上，ee值97％以上。粗品精制后，所得纯品的收率在90％以上，纯度在99％以上，ee值99％以上。本发明方法工艺操作简单可行、生产安全稳定可靠，并且反应收率高、产物纯度佳、经济效益大，竞争力强。

本发明采用的技术方案是：

一种式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌，料液溶清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2：1，V：V)跟踪至反应完全，反应液经后处理得到产物式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物；

其中，所述的有机溶剂A选自C1～C5的卤代烷烃；所述浓硫酸的质量浓度为90％～98％；所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：1～12；

式(I)、式(II)中，n为1或2，R₁为C1～C4的烷酰基或苯甲酰基，R₂为甲基、乙基、叔丁基或苄基。

本发明所述的制备方法，在产业化生产中应用时，推荐所述反应容器为搪玻璃反应釜，所述尾气干燥吸收装置为降膜吸收装置。所述尾气干燥吸收装置用于吸收反应过程中产生的氯化氢气体，其与反应容器的连接方式采用本领域公知的常规方法。

本发明所述的制备方法，优选所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：3～8。

优选所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

通常所述有机溶剂A的体积用量以式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1～3.5mL/g。

本发明所述的制备方法，所述反应液后处理的方法可以为：反应完全后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合液中淬灭，分液，得到有机层和水层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品(酒红色油状物)，粗品经纯化脱色后得到产物纯品(黄色至浅黄色油状物)。

所述后处理方法中，所述有机溶剂B和有机溶剂C各自独立选自C1～C5的卤代烷烃，优选二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

优选用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和碎冰按质量比1：1～2：1～2混合而成；通常所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量的2.5～3.5倍。

具体的，所述粗品纯化脱色的方法为：将粗品用水和有机溶剂D溶解，加入活性炭，回流脱色1～3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥即得产物纯品。

所述粗品纯化脱色的方法中，所述活性炭的质量用量为粗品质量的10％；所述水的质量用量为粗品质量的1～2倍；所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1.5～3倍；所述的有机溶剂D为C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、C1～C8的脂肪醇、C1～C8的脂肪醚、C1～C8的脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺，优选为C1～C8的脂肪醇、C1～C8的脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺，更加优选为甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺。

具体的，最优的，推荐本发明所述的制备方法按如下步骤进行：

(1)反应过程：氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌，料液溶清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全；

其中，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述有机溶剂A的体积用量以式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1～3.5mL/g；所述浓硫酸的质量浓度为90％～98％；所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：3～8；

(2)后处理过程：反应完全后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合液中淬灭，分液，得到有机层和水层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，将粗品用水和有机溶剂D溶解，加入活性炭，回流脱色1～3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥即得产物纯品；

其中，所述的有机溶剂B和有机溶剂C各自独立选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和碎冰按质量比1：1～2：1～2混合而成；所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量的2.5～3.5倍；

所述活性炭的质量用量为粗品质量的10％；所述水的质量用量为粗品质量的1～2倍；所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1.5～3倍；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮、N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺。

本发明中，“有机溶剂A、B、C、D”没有特殊的含义，均指通常意义的有机溶剂，标记为“A”、“B”、“C”、“D”只是用于区分不同操作过程中所用到的有机溶剂。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：

首先，本发明是将浓硫酸滴加至原料的有机溶液中，反应温和，可有效防止反应液因局部过热而产生焦化现象；同时，反应之初，并未有大量氯化氢气体产生，使反应过程中的危险性大大降低；并且通过控制浓硫酸的滴加速度来控制反应的温度，操作简单可控，具有实现工业化生产的切实可行性和安全性。

其次，本发明的反应温度在5～20℃，相比于文献中报道的在低温(-5～0℃)下反应，反应能更好的发生和进行，基本实现100％的转化率，有效增加反应的收率，提高产物的纯度。

再次，本发明创造性地使用冰水和有机溶剂体系，来作为反应液淬灭的体系，使得在含有大量浓硫酸的反应液在淬灭过程中，反应温和，放热缓慢，反应液一般保持在10℃左右，极大减少了副反应的发生，提高了产物的纯度和操作安全性。

同时，本发明对反应过程中产生的有毒有害气体采用降膜吸收装置进行吸收处理，工艺绿色环保。

(四)具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

反应式1：

实施例1：(2S)-N-乙酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2S)-N-乙酰基-3-(2-氯代环戊烯基)丙氨酸甲酯(1mol,246.0g)和二氯甲烷750mL，搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴降温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加90％的浓硫酸(7.2mol,784.0g)，控制滴加速度为6.0g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为3.0g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备2000g淬灭用的混合液：称取碎冰750g加入冷水750g，再加入二氯甲烷500g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL二氯甲烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物216.3g，收率95.3％，纯度95.7％(HPLC)，ee值97.1％。

所得粗品加水324g、甲醇432g溶解，加21.6g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2S)-N-乙酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯208.2g，收率91.7％，纯度99.0％(HPLC)，ee值99.1％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.68(br,1H,N-H),4.72-4.87(m,1H,C*-H),3.74(s,3H,-OCH3),2.01-2.50(m,7H),2.01(s,3H,-COCH3),1.75-1.98(m,2H).

实施例2：(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氯代环戊烯基)丙氨酸甲酯(1mol,307.7g)和二氯甲烷350mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加98％的浓硫酸(2.94mol,294.0g)，控制滴加速度为3.0g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1000g淬灭用的混合液：称取碎冰375g加入冷水375g，再加入二氯甲烷250g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL二氯甲烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物277.7g，收率96.1％，纯度97.7％(HPLC)，ee值98.2％。

所得粗品加水417g、乙醇555g溶解，加27.8g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯265.9g，收率92.0％，纯度99.3％(HPLC)，ee值99.5％。

¹H-NMR(CDCl₃400MHz)δ7.84-7.89(m,2H),7.75(br,1H,N-H),7.47-7.52(m,1H,Ar-H),7.41-7.46(m,2H,Ar-H),4.70-4.86(m,1H,C*-H),3.75(s,3H,-OCH3),1.99-2.50(m,7H),1.76-1.99(m,2H).

实施例3：(2R)-N-乙酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2R)-N-乙酰基-3-(2-氯代环戊烯基)丙氨酸甲酯(1mol,246.0g)和1,2-二氯乙烷500mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加95％的浓硫酸(4.75mol,490.0g)，控制滴加速度为4.5g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为1.8g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1500g淬灭用的混合液：称取碎冰562g加入冷水562g，再加入1,2-二氯乙烷376g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL1,2-二氯乙烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物217.0g，收率95.6％，纯度95.3％(HPLC)，ee值96.8％。

所得粗品加水326g、丙酮434g溶解，加21.7g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2R)-N-乙酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯205.0g，收率90.3％，纯度99.1％(HPLC)，ee值99.0％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.67(br,1H,N-H),4.72-4.88(m,1H,C*-H),3.74(s,3H,-OCH3),1.99-2.51(m,7H),2.02(s,3H,-COCH3),1.76-1.99(m,2H).

实施例4：(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氯代环戊烯基)丙氨酸甲酯(1mol,307.7g)和1,2-二氯乙烷1000mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加90％的浓硫酸(7.2mol,784.0g)，控制滴加速度为6.0g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为3.0g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备2000g淬灭用的混合液：称取碎冰750g加入冷水750g，再加入1,2-二氯乙烷500g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL1,2-二氯乙烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物276.9g，收率95.8％，纯度96.6％(HPLC)，ee值98.5％。

所得粗品加水415g、N,N-二甲基甲酰胺554g溶解，加27.7g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环戊基)丙氨酸甲酯263.9g，收率91.3％，纯度99.4％(HPLC)，ee值99.3％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.83-7.88(m,2H,Ar-H),7.74(br,1H,N-H),7.46-7.51(m,1H,Ar-H),7.40-7.47(m,2H,Ar-H),4.71-4.87(m,1H,C*-H),3.74(s,3H,-OCH3),2.01-2.51(m,7H),1.74-2.00(m,2H).

反应式2：

实施例5：(2S)-N-乙酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2S)-N-乙酰基-3-(2-氯代环己烯基)丙氨酸甲酯(1mol,260g)和二氯甲烷300mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加98％的浓硫酸(2.94mol,294.0g)，控制滴加速度为3.0g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1000g淬灭用的混合液：称取碎冰375g加入冷水375g，再加入二氯甲烷250g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL二氯甲烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物229.2g，收率95.1％，纯度95.0％(HPLC)，ee值97.2％。

所得粗品加水344g、N,N-二甲基磺酰胺458g溶解，加22.9g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2S)-N-乙酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯219.3g，收率91.0％，纯度99.3％(HPLC)，ee值99.1％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.68(br,1H,N-H),4.72-4.87(m,1H,C*-H),3.75(s,3H,-OCH3),2.00-2.48(m,7H),2.01(s,3H,-COCH3),1.75-1.99(m,2H),1.56-1.74(m,2H).

实施例6：(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氯代环己烯基)丙氨酸甲酯(1mol,322.0g)和二氯甲烷500mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加95％的浓硫酸(4.75mol,490.0g)，控制滴加速度为4.5g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为1.8g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1500g淬灭用的混合液：称取碎冰562g加入冷水562g，再加入二氯甲烷376g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL二氯甲烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物293.0g，收率96.7％，纯度96.5％(HPLC)，ee值98.2％。

所得粗品加水440g、甲醇586g溶解，加29.3g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2S)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯276.9g，收率91.4％，纯度99.3％(HPLC)，ee值99.6％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.84-7.88(m,2H,Ar-H),7.71(br,1H,N-H),7.48-7.52(m,1H,Ar-H),7.42-7.46(m,2H,Ar-H),4.70-4.87(m,1H,C*-H),3.76(s,3H,-OCH3),2.01-2.47(m,7H),1.76-1.99(m,2H),1.58-1.73(m,2H).

实施例7：(2R)-N-乙酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2R)-N-乙酰基-3-(2-氯代环己烯基)丙氨酸甲酯(1mol,260.0g)和1,2-二氯乙烷300mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加98％的浓硫酸(2.94mol,294.0g)，控制滴加速度为3.0g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1000g淬灭用的混合液：称取碎冰375g加入冷水375g，再加入1,2-二氯乙烷250g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL1,2-二氯乙烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物229.0g，收率95.0％，纯度95.5％(HPLC)，ee值97.2％。

所得粗品加水344g、乙醇458g溶解，加22.09g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2R)-N-乙酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯218.3g，收率90.6％，纯度99.0％(HPLC)，ee值99.0％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.67(br,1H,N-H),4.71-4.86(m,1H,C*-H),3.76(s,3H,-OCH3),1.99-2.50(m,7H),2.03(s,3H,-COCH3),1.74-1.98(m,2H),1.58-1.74(m,2H).

实施例8：(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯

步骤(1)：在2L三口烧瓶中加入(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氯代环己烯基)丙氨酸甲酯(1mol,322.0g)和1,2-二氯乙烷600mL，机械搅拌，料液溶清。通氮气保护，装尾气干燥吸收装置。冰浴保温，控制反应液温度在5～10℃。缓慢滴加95％的浓硫酸(4.75mol,490.0g)，控制滴加速度为4.5g/min，待有气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为1.8g/min，使反应液温度保持在10～20℃。滴加完毕后，保温搅拌反应。反应液分层，上层为淡黄色有机层，逐渐变清，下层为浓硫酸反应液层，呈酒红色。取上层有机层，TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪，无原料点时判断反应完全。

步骤(2)：制备1500g淬灭用的混合液：称取碎冰562g加入冷水562g，再加入1,2-二氯乙烷376g，搅拌。将步骤(1)所得的反应液缓慢倾入混合液中淬灭。分液，得到有机层和水层，取水层用200mL1,2-二氯乙烷萃取两次，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，为酒红色油状物289.1g，收率95.4％，纯度96.7％(HPLC)，ee值97.2％。

所得粗品加水434g、丙酮578g溶解，加29.0g活性炭，回流脱色1小时。冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥得纯品，为黄色至浅黄色油状物(2R)-N-苯甲酰基-3-(2-氧代环己基)丙氨酸甲酯275.1g，收率90.8％，纯度99.2％(HPLC)，ee值99.3％。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.85-7.90(m,2H,Ar-H),7.72(br,1H,N-H),7.48-7.53(m,1H,Ar-H),7.42-7.46(m,2H,Ar-H),4.70-4.88(m,1H,C*-H),3.76(s,3H,-OCH3),1.99-2.48(m,7H),1.76-1.99(m,2H),1.57-1.74(m,2H).

Claims (10)

1.一种式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌至体系澄清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液经后处理得到产物式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物；

其中，所述的有机溶剂A选自C1～C5的卤代烷烃；所述浓硫酸的质量浓度为90％～98％；所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：1～12；

式(I)、式(II)中，n为1或2，R₁为C1～C4的烷酰基或苯甲酰基，R₂为甲基、乙基、叔丁基或苄基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应容器为搪玻璃反应釜。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述尾气干燥吸收装置为降膜吸收装置。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：3～8。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1～3.5mL/g。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应完全后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合液中淬灭，分液，得到有机层和水层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，粗品经纯化脱色后得到产物纯品；其中，所述有机溶剂B和有机溶剂C各自独立选自C1～C5的卤代烷烃。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和碎冰按质量比1：1～2：1～2混合而成；所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量的2.5～3.5倍。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述粗品纯化脱色的方法为：将粗品用水和有机溶剂D溶解，加入活性炭，回流脱色1～3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥即得产物纯品；其中，所述活性炭的质量用量为粗品质量的10％；所述水的质量用量为粗品质量的1～2倍；所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1.5～3倍；所述的有机溶剂D为C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、C1～C8的脂肪醇、C1～C8的脂肪醚、C1～C8的脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法按如下步骤进行：

(1)反应过程：氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌，料液溶清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全；

其中，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述有机溶剂A的体积用量以式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1～3.5mL/g；所述浓硫酸的质量浓度为90％～98％；所述式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1：3～8；

(2)后处理过程：反应完全后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合液中淬灭，分液，得到有机层和水层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，将粗品用水和有机溶剂D溶解，加入活性炭，回流脱色1～3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥即得产物纯品；

其中，所述的有机溶剂B和有机溶剂C各自独立选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和碎冰按质量比1：1～2：1～2混合而成；所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量的2.5～3.5倍；

所述活性炭的质量用量为粗品质量的10％；所述水的质量用量为粗品质量的1～2倍；所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1.5～3倍；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮、N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基磺酰胺。