PT1565445E - Método para a preparação de um composto de imidazolila - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE IMIDAZOLILA A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de imidazolila. 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-3-[2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona (ondansetron) é conhecida da EP191562 e US 4.695.578. Nas publicações destas patentes, uma classe geral de compostos incluindo ondansetron e compostos homólogos, sua preparação e seu uso como antagonistas selectivos potentes em receptores de 5-hidroxitriptamina "neuronais" e seu uso no tratamento de enxaquecas e distúrbios psicóticos é descrita. (10R)-5,6,9,10-tetraidro-10-[(2-metil-lH-imidazol-l-l)metil]-4H-pirido[3,2,1 — j K]-carbazol-11(8H)-ona (cilansetron) (também conhecida como (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexaidro-10-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-HH-pirido-[3,2,1-jK]-carbazol-11-ona) é conhecida da EP-B-0297651, da EP-B-0601345 e da EP-B-768309. Na publicação da primeira patente, uma classe geral de compostos, incluindo cilansetron e compostos homólogos, sua preperação e seu uso como antgonistas de 5-HT é descrita. A publicação da segunda descreve o uso de uma selecção deste tipo de compostos para o tratamento de certas doenças e a terceira, a preparação de compostos enanciomericamente puros e seu monoidrato de hidrocloreto. É uma caracteristica comum dos compostos acima, que eles contêm um grupo imidazolila substituída ligado no local α com respeito ao grupo ceto do sistema de carbazol com uma ligação em ponte de metileno. Várias possibilidades para a síntese destes compostos são descritas nas publicações das patentes 1 mencionadas. É uma característica comum nestas sínteses que o grupo imidazolila substituída é introduzido por meio de uma reacção de Mannich, seguida por uma desaminação para render um composto de exometileno intermediário que é reagido com o grupo imidazolila substituída (ver esquema 1 para um exemplo).
Um inconveniente desta via é que o rendimento nesta sequência de etapas de reacção é bastante baixo. Na US 4.695.578, a primeira etapa que normalmente está a dar o rendimento mais baixo não é descrita e a segunda etapa (Exemplo 7 da US 4.695.578) dá um rendimento de 68%. Na EP-B-0297651, a primeira etapa (Exemplo lc da EP-B-0297651) tem um rendimento de 53% e a segunda etapa (Exemplo ld da EP-B-02 97 651) um rendimento de 87%. Durante o escalonamento pareceu que esta via dá origem à formação de uma quantidade considerável de sub-produtos, como alcatrão.
Esquema 1.
É objectivo da presente invenção, fornecer um processo alternativo para preparar os compostos de imidazolila, cujo processo deva ser economicamente operativo e satisfazer um ou mais dos requerimentos a seguir: a) um rendimento relativamente alto, b) tempos de reacção curtos comparados 2 com os processos da técnica anterior, c) menos reacções colaterais, d) qualidade mais alta do produto final e e) usando condições de reacção não-diluida e um solvente ambientalmente aceitável.
Verificou-se, surpreendentemente, que estes tipos de compostos de imidazolila podem facilmente ser preparados usando um composto de oxazolidina substituída, para a introdução da ligação em ponte de metileno.
Portanto, a presente invenção diz respeito a um método para a preparação de um composto de imidazolila da fórmula geral
w em que:
Ra e Rb cada um é separadamente (Ci-C6) alquila, (Ci-Cô) alcoxialquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída; ou em que Ra e Rb juntos formam um outro sistema homocíclico ou heterocíclico compreendendo um ou mais anéis;
Ra' e Rb' cada um é hidrogénio ou juntos formam uma ligação dupla de carbono-carbono, a dita ligação dupla de carbono-carbono opcionalmente fazendo parte de um sistema aromático;
Rc é hidrogénio, (Ci-Ce) alquila, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci~ Ce)alcoxialquila ou halogénio; 3
Rd é hidrogénio ou (Ci_C4) alquila;
Re é hidrogénio ou (C1-C4)alquila; m é 1 ou 2; e
Ri é hidrogénio ou (Ci-C4)alquila;
Como também seu sal de adição de ácido: Em que um composto da fórmula geral
é reagido com um composto da fórmula
em que: R é um hidrogénio, um grupo (Ci~C4) alquila opcionalmente substituída por um grupo hidróxi ou um grupo arila opcionalmente substituída, R', R'',R''' e R'' ' ' cada um é individualmente um hidrogénio ou um grupo (Ci~C4)alquila; seguido por uma reacção com um composto da fórmula: 4
m em que Ri, Rd e Re têm os significados definidos acima; e opcionalmente seguido por uma reacção com um ácido adequado.
Grupos alquila da presente invenção incluem radiais de alquila de cadeia recta, ramificada e cíclicos contendo até 6 átomos de carbono. Grupos alquila adequados podem ser saturados ou insaturados. Um grupo alquila pode também ser substituído uma ou mais vezes por substituintes seleccionados do grupo que consiste em arila, halo, hidroxi, ciano ou amino substituído por mono-ou di-alquila.
Grupos arila da presente invenção incluem radicais de arila que podem conter 6 heteroátomos. Um grupo arila pode também ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em arila, (Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, ciano ou aminosubstituído por mono- ou di-alquila, e pode ser também fundido com um grupo arila ou anéis de cicloalquila. Grupos arila adequados incluem, e.g. grupos fenila, naftila, tolila, imidazolila, pirroíla, tienila, pirimidila, tiazolila e furila.
Por um sistema homocíclico é entendido um sistema contendo pelo menos um grupo cíclico saturado ou insaturado contendo apenas átomos de carbono e átomos de hidrogénio. 5
Por um sistema heterocíclico é entendido um sistema contendo pelo menos um grupo ciclico saturado ou insaturado contendo também um ou mais heteroátomos como N,0 ou S.
Tanto o sistema homociclico como o heterociclico podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte seleccionado do grupo gue consiste em alguila, arila, ciano, halogénio, hidróxi ou amino substituído por mono- ou di--alquila.
Numa modalidade preferida da invenção, Rc é hidrogénio ou (Ci— C6) alquila, Rd é hidrogénio ou (Ci_C4) alquila; Re é hidrogénio ou (Ci-C4) alquila; e Ri é hidrogénio, metila ou etila. A reacção de acordo com o invenção é especialmente útil para a preparação dos compostos da fórmula geral:
em que: m é 1 ou 2;
Ri é hidrogénio, metila ou etila; e R5 é uma (C1-C4) alquila; R6 é um hidrogénio ou uma (C1-C4)alquila, ou R5 e R6 juntos com os átomos intermediários formam um anel de 5,6 ou 7 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em 6 halogénio, hidróxi, (Ci-C4) alquila, (Ci-C4) alcoxialquila e (Ci-C4) alcoxi.
Neste caso, o composto de partida é um composto da fórmula geral:
Este composto é também referido como um composto de carbazolona.
Os compostos preferidos da fórmula geral Ia são o composto em que m=l e R5 e R6 juntos com os átomos intermediários formam um anel de 6 membros e o composto em que m=l, R5 é metila e Re é hidrogénio. Para o primeiro composto, o rendimento para o processo iniciando com 5,6,9,10-tetraidro-4H-pirido[3,2,1-jk] carbazol-11(8H)-ona e 3-oxazolidinoetanol é 77% (ver Exemplo 2), comparado ao rendimento geral de 46% no processo de acordo com a EP 0297651 (Exemplos Ic e Id) . Rendimentos mais altos podem ser obtidos numa escala de produção.
Na oxazolidina substituída, preferivelmente, um do R' e R'' e um do R'’' e R'''' é hidrogénio, como uma oxazolidina dissubstituída no mesmo átomo de carbono, tal como 4,4-dimetiloxazolidina, dá um rendimento menor na reacção. As oxazolidinas preferidas são 3-oxazolidinoetanol e 3-etiloxazolidina. A oxazolidina mais preferida é 3-oxazolidinoetanol. 7 A reação é realizada num meio acídico, e o grau de acidez depende da activação do sistema que tem que reagir. No caso de sistemas de carbazolona, o meio deve ser altamente acidico. Exemplos de ácidos adequados no último caso são: ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e gás de HC1 em meio alcoólilco.
Para adquirir um rendimento alto, a solução de reacção deve conter apenas uma quantidade baixa de água. A quantidade de água deve, preferivelmente, ser abaixo de 0,6% (V/V) , mais preferivelmente abaixo de 0,3% V/V e o mais preferivelmente abaixo de 0,1% V/V. A temperatura de reacção óptima é dependente do material de partida e do solvente, e difere para as duas etapas de reacção. A primeira etapa da reacção pode ser executada entre 40°C e 110°C. Para os sistemas de carbazolona, a temperatura de reacção preferida na primeira etapa é entre 50°C e 90°C e a temperatura mais preferida é, aproximadamente, 70°C. A segunda etapa pode, em geral, ser executada entre 100°C e 140°C. Para os sistemas de carbazolona, a temperatura de reacção preferida na segunda etapa é entre 110°C e 130°C e a temperatura mais preferida é, aproximadamente, 120°C. A reacção pode ser executada em solventes diferentes, tais como solventes apróticos dipolares, DMF ou em álcoois. Solventes preferidos são C4-C7, álcoois e a escolha pode depender da temperatura de reacção desejada. Exemplos de álcoois adequados são 1-butanol, 1-hexanol e álcool de isoamila. Um álcool preferido é 1-butanol. Também adequadas são misturas de hidrocarbonetos aromáticos e álcoois, tais como misturas de tolueno e um álcool de monoclorobenzeno e um álcool. Uma mistura preferida é uma mistura de 8 monoclorobenzeno e metanol. Quando misturas de solvente forem usadas, o solvente de ebulição mais baixa pode ser separado por destilação antes da segunda etapa, para alcançar temperaturas de refluxo mais altas do sistema de solvente na segunda etapa. A razão do volume de solvente para a quantidade de reagentes na mistura pode ser variada numa faixa relativamente vasta e depende da solubilidade dos reagentes. Em geral, a razão da quantidade de solvente para a quantidade de reagentes pode, tipicamente, ser cerca de 1: 1 a 15 :1, onde a razão é expressa como o volume de solvente com relação ao peso dos reagentes no solvente (em ml/g). Preferivelmente, a razão é cerca de 1:1 a cerca de 10 :1. No caso dos sistemas de carbazolona, a razão preferida do volume de solvente para o peso dos reagentes é de cerca de 4:1.
Os produtos obtidos podem ser cristalizados de solventes diferentes. Exemplos de solventes para a cristalização de bases livres são hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno. Os sais de ácido hidroclórico podem e.g. ser cristalizados de solventes alcoólicos, como isopropanol ou 1-butanol.
Os exemplos a seguir destinam-se apenas a ilustrar a invenção, com mais detalhe, e portanto não visam restringir o escopo da invenção de forma alguma.
Exemplo 1: Materiais e Métodos 5,6,9,10-tetraidero-4H-pirido[3,2,1.j k]carbazol-11(8H)-ona foi feito de acordo com EP 0375045. 3,4-diidro-l(2H)- naftalenona foi obtida de uma fonte comercial. 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona foi feita de acordo com 9 US 3.8 92.7 66 de Warner-Lambert Company and Elz, S e Heil, W. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1995, 5, 667-672. Ácido metanossulfónico foi obtido de uma fonte comercial.
Espectros de NMR foram medidos num Varian VXR 200 e espectros de MS num Finnigan TSQ 7000 . Análises de HPLC foram executadas num sistema de HP1050 com um detector Separations 757 (250 nm) e um forno DE COLUNA Separations Marathon XT a 35°C. A coluna usada foi uma coluna Zorbax XDB C8 15x0,3 cm. Os eluentes foram preparados como segue: misture 2 1 de água, 2 ml de trietilamina e 5 ml de 25% de amónio, tampone os mesmos em pH=4 com ácido fórmico e adicione 0,5 1 de acetonitrila. O fluxo foi de 1 ml/min.
Exemplo la:Preparação de Oxazolidinas. 3-Oxazolidinoetanol foi feito como segue:
Quantidades equimolares de dietanolamina e paraformaldeido em 1-butanol foram aquecidas até 70°C. Após um tempo de reacção de 1 hora, a água formada foi removida através de destilação azeotrópica com 1-butanol. 3-etil-oxazolidina foi feita de acordo com Heany, H. Et al., Tetrahedron 1997, 53 14381-96. 4,4-dimetil-oxazolidina está comercialmente disponível e foi comprada como uma solução a 75% a p/p em água. A 4,4-dimetil-oxazolidina foi extraída da camada de água, lavando com diclorometano/solução de NaCl saturado. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de sódio anidro e, subsequentemente, evaporada. 10
Exemplo 2. Reacção de 5, 6, 9,10-tetraidro-4H-pirido- [3,2,1-jk]carbazol-11(8h)-ona com 3-oxazolidinoetanol. 5,6,9,10-tetraidro-4H-pirido[3,2,1-j k]carbazol-11(8H)-ona (25, 00g = 111,0 mmoles) e ácido metanossulfónico (17,06 g 177.5 mmoles) em 1-butanol (100 ml) foram aquecidos até 70°C. Em 3 minutos, uma solução de 3-oxazolidinoetanol foi adicionada (19,49 g 166,4 mmoles) em 1-butanol (39 ml).
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (45, 55 g = 554,8 mmoles) e 1-butanol (10 ml) foram adicionados. Após 1,5 hora a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 30 ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C, 75 ml de tolueno e 50 ml de água foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com 75 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 100 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e, subsequentemente, 125 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 12.5 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados.
Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e lavado com 1-butanol e MTBE. Rendimento após secagem: 30,40 g (77,0%) de hidrocloreto de 5, 6, 9,10-tetraido-10-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona(77,0%). HPLC: á95%. ΧΗ NMR [200 MHz, DMSO-d6: CDC13 4:1 ] δ 1,97 (1H, m) , 2,18 (3H, m) , 2,68 (3H,s), 2,95 (2H,t), 3,00 (1H, dd),3,12 (2H,m), 4,13 (2H,m), 429 (lH,dd), 4,66 (lH,dd), 6,97 (lH,d), 7,09 (lH,t), 7,55 (1H, d), 7,68 (lH,d), e 7,71 (lH,d). MS [ESI] MH+ = 320. 11
Exemplo 3. Reacção de 5,6,9,10-tetraidro-4H-Pirido-[3,2,1-jk] carbazol-11(8h)-ona com 4,4-dimetiloxazolidina. 5,6,9,10-tetraidro-4H-pirido[3,2,1-j k]carbazol-11(8H)-ona (20,00 g = 88,8 mmoles) e ácido metanossulfónico (13,65 g = 142.0 mmoles) em 1-butanol (60 ml) foram aquecidos até 70°C.
Em 2 minutos, 4,4-dimetil-oxazolidina (13,47 g = 133,2 mmoles) em 1-butanol (10 ml) foi adicionada.
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (36,45 g = 444,0 mmoles) e butanol (10 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 20 ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C, 60 ml de tolueno e 40 ml de água foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com 60 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 80 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e, subsequentemente, 100 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 10.0 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados.
Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, o sólido assim formado foi filtrado e lavado com 1-butanol e MTBE. Rendimento após secar: 12,38 g de hidrocloreto de 5,6,9,10-tetraido-10-((2-metil-lH-imidazol-l-il)metil-4H-pirido[3,2,1-jk] carbazol-11 [8H]-ona (39,2%). HPLC: > 2 95%. NMR e MS: ver Exemplo 2. O licor-mãe continha 3,45 g (10,9%) de produto. 12
Exemplo 4. Reacção de 5,6,9,10-tetraidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11[8H]-ona com 3-etil-oxazolidina. 5, 6, 9, 10-tetraidro-4H-pirido[3,2,1 — jk]carbazol-11(8H)-ona (20,00 g = 88,8 mmoles) e ácido metanossulfónico (13,65 g = 142.0 mmoles) em 1-butanol (60 ml) foram aquecidos até 70°C. Em 2 minutos, 3-etil-oxazolidina (13,46 g = 133,2 mmoles) em 1-butanol (10 ml) foi adicionada.
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (36,45 g = 444,0 mmoles) e 1-butanol (10 ml)foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 20ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C, 60 ml de tolueno e 40 ml de água foram adicionados ao residuo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraida com 60 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 80 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e, subsequentemente, 100 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 10.0 ml de 36% de m/m de ácido hidroclórico foram adicionados. Agitando durante 2 horas em temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e lavado com 1-butanol MTBE. Rendimento após secar: 22,10 g (70,0%) de hidrocloreto de 5,6,9,10-tetraidro-10-[(2-metil-lH-midazol-l-il)-metil]-4H-pirido[3,2,1-k]carbazol-11(8H)-ona(70,0%) . HPLC: >95%. NMR e MS: ver Exemplo 2. 13
Exemplo 5. Reacção de 3,4-diidro-(2H)-naftalenona com 3-oxazolidinoetanol. 3,4-diidro-l(2H)-naftalenona(12, 98 G = 88,8 mmoles) e ácido metanossulfónico (13,65 g = 142,0 mmoles) em 1-butanol (60 ml) foram aquecidos até 50°C. Em 2 minutos, uma solução de 3-oxazolidinoetanol (15,59 g = 133,1 mmoles) em 1-butanol (14 ml) foi adicionada.
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (36,45 g = 444,0 mmolas) e 1-butanol (10 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 20 ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C, 60 ml de tolueno e 40 ml de água foram adicionados ao residuo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraida com 60 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 80 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e, subsequentemente, 100 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 10.0 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados. A solução resultante foi evaporada até um volume final de 60 ml. Agitando durante 2 horas em temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e lavado com 1-butanol e MTBE. Rendimento após secar: 15,28 g (62,2%) de hidrocloreto de 3, 4-diidro-2-((2-metil-lH-midazol-l-il)metil]-1 (2H) -naftalenona. HPLC: >95%. NMR [200 MHz, DMSO-d6:CDC13 4:1] δ 2.00 (2H, m) , 2,73 (3H,s), 3,20 (3H, m) , 4,27 (lH,dd), 4,68 (1H, dd) , 7,35 (2H,t), 7,55 (2H,m), 7,70 (lH,d) e 7,90 (lH,d). MS [ESI]MH+ = 241. O licor-mãe continha 3,28 g (13,3%) do produto. 14
Exemplo 6. Reacção de 3,4-diidro-l(2H)-naftalenona com 4,4-dimetil-oxazolidina. 3.4- diidro-l(2H)-naftalenona (12,98 g = 88,8 mmoles) e ácido metanossulfónico (13,65 g = 142,0 mmoles) em 1-butanol (60 ml) foram aquecidos até 70°C. Em 2 minutos, 4,4-dimetil-oxazolidina (13,46 g = 133,1 mmoles) em 1-butanol (10 ml) foi adicionada. Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (36,45 g = 444,0 mmoles) e 1-butanol (10 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 20 ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C, 60 ml de tolueno e 40 ml de água foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com 60 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 80 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e subsequentemente 100 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 10,0 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados. A solução resultante foi evaporada até um volume final de 50 ml. Agitando durante 2 horas a 0°C, o sólido formado foi filtrado e lavado com 1-butanol e MTBE. Rendimento após secar: 14,13 g (57,5%) hidrocloreto de 3,4-diidro-2-[(2- metil-lH-imidazol-l-il)metil]-1(2H)-naftalenona. HPLC: á95%. ΧΗ NMR e MS: ver Exemplo 5. O licor-mãe continha 2,33 g (9,5%) do produto.
Exemplo 7. Reacção de 3,4-diidro-l(2H)-naftalenona com 3-etil-oxazolidina. 3.4- diidro-l(2H)-naftalenona (12,98 g = 88,8 mmoles) e ácido metanossulfónico (13,65 g = 142,0 mmoles) em 1-butanol 15 (60 ml) foram aquecidos até 50°C. Em 2 minutos, 3-etil-oxazolidina (13,46 g = 133,1 mmoles) em 1-butanol (10 ml) foi adicionada. Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (36,45 g = 444,0 mmoles) e 1-butanol (10 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, a mistura de reacção foi parcialmente evaporada até 20 ml de 1-butanol terem sido deixados. A 70°C 60 ml de tolueno e 40 ml de água foram adicionados ao residuo. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraida com 60 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com 80 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura e subsequentemente 100 ml de 1-butanol foram adicionados. À solução resultante, 10,0 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados. A solução resultante foi evaporada até um volume final de 50 ml. Agitando durante 2 horas a 0°C, o sólido formado foi filtrado e lavado com 1-butanol e MTBE. Rendimento após secar: 17,30 g de hidrocloreto de 3,4-diidro-2-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-1-(2H)-naftalenona (70,4%). HPLC: h95%. 1H NMR e MS: ver Exemplo 5.
Exemplo 8. Reacção de 1,2,3,9-tetraido-8-metil-4H-carbazol-4-ona com 3-oxazolidinoetanol. I, 2,3, 9-tetraido-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g 66,5 mmoles) e ácido metanossulfónico (1023 g = 106,4 mmoles) em 1-butanol (45 ml) foram aquecidos até 90°C. Em 2 minutos, II, 68 g (99,8 mmoles) de 3-oxazolidinoetanol em 1-butanol (11 ml) foram adicionados.
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (27,32 g = 332,5 mmoles) e 1-butanol (8 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 16 12 0 °C, 180 ml de tolueno e 120 ml de água foram adicionados a co 0 0 0 As camads foram separadas. A camada de água foi extraida com 180 ml de tolueno e 60 ml de 1-butanol. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 240 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura. 150 ml de 1-butanol e 10 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados ao residuo. A cristalização a 0°C deu-se de imediato. Após 1 hora a 0°C, os cristais formados foram filtrados, lavados com 1-butanol e MTBE e subsequentemente secados: 15,39 g (70,1%) de hidrocloreto de 1,2,3,9- tetraidro-9-metil-3-[(2-metil-l-himidazol-l-il)metil]-4H-car-bazol-4-ona foram isolados. HPLC: >95%. ΧΗ NMR [200 MHz, DMSO-d6: CDC13 4:1] δ 2,00 (1H, m) , 2,20 (lH,m), 3,69 (3H,s), 3,09 (3H,m), 3,75 (3H,s), 4,30 (lH,dd), 4,67 (lH,dd), 7,23 (2H,m), 7,53 (2H,m), 7,69 (lH,d), 8,01 (lH,d). MS [ESI] MH = 294. O licor-mãe continha 3,19 g (14,5%) do produto.
Exemplo 9. Reacção de 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona com 4,4-dimetil-oxazolidina. 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g = 66,5 mmoles) e ácido metanossulfónico (10,23 g = 106,4 mmoles) em 1-butanol (45 ml) foram aquecidos até 90°C. Em 2 minutos, 4,4-dimetil-oxazolidina (10,09 g = 99,9 mmoles) em 1-butanol (8 ml) foram adicionados.
Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (27,32 g - 332,5 mmoles) e 1-butanol (8 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, 180 ml de tolueno e 120 ml de água foram adicionados a 80 °C. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraida com 180 ml de tolueno e 60 ml de 1-butanol. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 240 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura. 150 17 ml de 1-butanol e 10 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados ao resíduo. A cristalização a 0°C deu-se de imediato. Após 1 hora a 0°C, os cristais formados foram filtrados.
Exemplo 10. Reacção de 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona com 3-etil-oxazolidina 1,2,3, 9-tetraidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g = 66,5 mmoles) e ácido metanossulfónico (1023 g = 106,4 mmoles) em 1-butanol (45 ml) foram aquecidos até 90°C. Em 2 minutos 3-etil-oxazolidina (10,09 g = 99,9 mmoles) em 1-butanol (8 ml) foi adicionada. Após 50 minutos a 80°C, 2-metilimidazol (27— 32 g = 332,5 mmoles) e 1-butanol (8 ml) foram adicionados. Após 2 horas a 120°C, 180 ml de tolueno e 120 ml de água foram adicionados a 80°C. As camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com 180 ml de tolueno e 60 ml de 1-butanol. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 240 ml de água. A camada orgânica foi evaporada à secura. 150 ml de 1-butanol e 10 ml de 36% m/m de ácido hidroclórico foram adicionados ao resíduo. A cristalização a 0°C deu-se de imediato. Após 1 hora a 0°C, os cristais formados foram filtrados, lavados com 1-butanol e MTBE e subsequentemente secados: 15,67 g (71,4%) de hidrocloreto de 1,2,3,9-tetraidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]4H-carbazol-4-ona foram isolados. HPLC: ^95%. NMR e MS: ver Exemplo 8. O licor-mãe continha 2,06 g (9,4%) do produto. 22-12-2006 18
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparaçao de um composto de imidazolila da fórmula geral:em que: Ra e Rb, cada um separadamente, é (Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcoxialquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída; ou em que Ra e Rb juntos formam um outro sistema homocíclico ou heterocíclico compreendendo um ou mais anéis; Ra e Rb', cada um é hidrogénio ou juntos formam uma ligação dupla de carbono-carbono, a dita ligação dupla de carbono-carbono opcionalmente fazendo parte de um sistema aromático; Rc é hidrogénio, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (Ci-Ce)alcoxialquila ou halagénio; Rd é hidrogénio ou (C1-C4)alquila; Re é hidrogénio ou (C1-C4) alquila; m é 1 ou 2; e Ri é hidrogénio ou (C1-C4)alquila; como também seu sal de adição de ácido; caracterizado pelo facto de que um composto da fórmula geral 1 m em que Ra, Ra,,Rb e Rb' têm os significados definidos acima; é reagido com um composto da fórmulam em que: R é um hidrogénio, um grupo (Ci-C4) alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou um grupo arila opcionalmente substituída, R', R'', R''' e R'''' cada um é individualmente, um hidrogénio ou um grupo (C1-C4)alquila; seguido por uma reacção com um composto da fórmulam em que Ri, Rd e Re têm os significados definidos acima; e opcionalmente seguido por uma reacção com um ácido adequado. 2
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que Ra I Rb f Ra' r Rb' r Rf R,f R * , a R í í í e R r r r r têm os mesmos significados como na reivindicação 1; Rc é hidrogénio ou (Ci-C6)alquila; Rd é hidrogénio ou (Ci-C4)alquila; Re é hidrogénio ou (Ci-C4)alquila; m é 1 ou 2; e Ri é hidrogénio, metila ou etila.
- 3. Método de acordo com as reivindicações 1 a 2, para a preparação de um composto de imidazolila da fórmula geral:% % íteí em que: m é 1 ou 2; Ri é hidrogénio, metila ou etila; e R5 é uma (C4-C4) alquila R6 é um hidrogénio ou uma (Ci-C4)alquila, ou Rs e R6 juntos com os átomos intermediários formam um anel de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, hidroxila, (C4-C4) alquila, (C4-C4) alcoxialquila e (Ci-C4) alcóxi 3 Como também seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo facto de que um comporto da fórmula geralem que R5, 1¾ e m têm os significados definidos acima; é reagido com um composto da fórmulaP) em que R, R', R'', R''' e R'''' têm os mesmos significados como na reivindicação 1; seguido pela reacção com um composto da fórmula m w/ (Wa) em que Ri tem o mesmo significado como na reivindicação 1.
- 4. Método de acordo com as reivindicações 1 a 2, carac- 4 terizado pelo facto de que R, R', R'', R''' e R'''' na fórmula (III) são 2-hidroxietila, hidrogénio, hidrogénio, hidrogénio e hidrogénio respectivamente.
- 5. Método de acordo com todas as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que m=l e que R5 e R6 juntos com os átomos intermediários formam um anel de 6 membros.
- 6. Método de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de que m=l, que R5 é metila e que Rg é hidrogénio.
- 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que a reacção é executada num solvente alcoólico.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de que o solvente alcoólico é 1-butanol.
- 9. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de que a reacção é executada numa mistura de um solvente alcoólico e um hidrocarboneto aromático.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de que a dita mistura é uma mistura de metanol e clorobenzeno. 22-12-2006 5 6
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