BRPI0509069B1 - Compostos de imidazol e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos - Google Patents

Compostos de imidazol e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos Download PDF

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Karen J. Coffman
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Abstract

compostos de imidazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos..a presente invenção refere-se a compostos da fórmula l em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 6^, r^ 7^ e a são como definido. os compostos da fórmula l possuem atividade de inibição da produção do a <225>-peptídeo. a invençãose refere ainda às composições farmacêuticas e aos métodos para o tratamento de doenças e distúrbios, por exemplo, distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos, por exemplo, a doença de alzheimer, em um mamífero que compreende os compostos da fórmula l.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE IMIDAZOL E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS.
Referência Cruzada ao Pedido de Patente Relacionado 5 O presente pedido de patente reivindica o benefício da U.S.S.N.
60/555.623 depositada em 23 de março de 2004.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento de distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos, tal como a doença de Alzheimer, em mamíferos, incluindo humanos. Esta invenção refere-se ainda à inibição, em mamíferos, incluindo humanos, da produção de Ap-peptídeos que podem contribuir com a formação de depósitos neurológicos da proteína amilóide. Mais particularmente, esta invenção se refere a compostos de imidazol, composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e a métodos de utilização de tais compostos, isto é, para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos, tal como a doença de Alzheimer, relacionados com a produção dos Ap-peptídeos.
Antecedentes da Invenção
A demência resulta de uma ampla variedade de processos pato20 lógicos distintos. Os processos patológicos mais comuns que causam a demência são a doença de Alzheimer (AD), a angiopatia amilóide cerebral (CAA) e as doenças mediadas por príons. A AD afeta quase a metade de todas as pessoas após a idade de 85 anos, a parte que cresce mais rapidamente da população dos Estados Unidos. Como tal, é esperado que o número de paci25 entes com a AD nos Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 milhões até aproximadamente 14 milhões até a metade do próximo século.
O tratamento da AD tipicamente é o suporte fornecido por um membro da família em acompanhamento. Foi mostrado que exercícios de memória estimulados em uma base regular retardam, mas não interrompem, a perda da memória. Algumas fármacos, por exemplo, Aricept®, fornecem tratamento da AD.
Uma marca da AD é o acúmulo no cérebro de depósitos insolúPetição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 9/30 /0 veis extracelulares chamados de placas amilóides e lesões anormais dentro das células nervosas chamadas de emanharamentos neurofibrilares. A maior formação de placas está associada com um risco maior de AD. Na verdade, a presença de placas amilóides, junto com emanharamentos neurofibrilares, é a base do diagnóstico patológico definitivo da AD.
Os componentes principais das placas amilóides são os Appeptídeos amilóides, também chamados de Αβ-peptídeos, que consistem em várias proteínas incluindo 38, 40, 42 ou 43 aminoácidos, denominadas de Api-38, APi-4o, Api_42 e Αβι-43 peptídeos, respectivamente. Acredita-se que os Αρ-peptídeos causam a destruição das células nervosas, em parte, porque são tóxicos aos neurônios in vitro e in vivo.
Os Ap peptídeos são derivados de proteínas precursoras amilóides maiores (proteínas APP), que consistem em quatro proteínas contendo 695, 714, 751 ou 771 aminoácidos, denominadas ΑΡΡβ95, APP7i4, APP751 θ APP771, respectivamente. Acredita-se que as proteases produzem os Ap peptídeos através da divagem de seqüências de aminoácidos específicas dentro das várias proteínas APP. As proteases são chamadas de secretases pelo fato de que os Αβ-peptídeos que produzem são secretados pefas células no ambiente extracelular. Estas secretases são cada uma denominadas de acordo com a(s) clivagem(ns) que fazem para produzir os Αβpeptídeos. A secretase que forma a extremidade amino terminal dos Appeptídeos é chamada de beta-secretase. A secretase que forma a extremidade carboxil terminal dos Αβ-peptídeos é chamada de gama-secretase.
Esta invenção se refere a novos compostos que inibem a produção dos Αβ-peptídeos, a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e a métodos de utilização de tais compostos para tratar distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos.
Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a compostos da Fórmula I
i em que A está ausente ou é selecionado de 1 ’ ’ 2;
Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(CrC6 alquila), -CH(CiCe alcóxi), -CH(NR9R10), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C1-C4alquila)(OH)) e -CH(C(Ci-C4alquila)(Ci-C4 alquila)(OH)), por exemplo, -CH(C(CH3)(CH3)(OH)) ou -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH));
R1 é selecionado de CrC20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C2o alquinila, CrC20 alcóxi, C2-C2o alquenóxi, Ci-C20 hidroxialquila, C3-C8 cicloalquila, benzo (C3-C8 cicloalquila), benzo (C3-C8 heterocicloalquila), C4-C8 cicloalquenila, (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, benzo (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, (C7-C11) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-Ci4 arila e heteroarila (5-14 membros), em que cada átomo de hidrogênio do dito alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e alquenóxi é opcionalmente independentemente substituído por halo e em que o dito cicloalquila, benzo (C3-C8 cicloalquila), cicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-Cu arila e heteroarila (5-14 membros) são opcionalmente independentemente substituídos por de um até quatro substituintes independentemente selecionados de C1C10 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C10 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C10 hidroxialquila, halo, preferencialmente flúor, -OH, -CN, -NR9R10,
-C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila (3-8 membros);
R2 é selecionado de H, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C8 cicloalquila e C5-C8 cicloalquenila, em que R2 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de CrC4 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, Ci-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, halo e -OH;
ou R1 e R2 junto com o grupo A quando presente e o átomo de nitrogênio ao qual R2 está ligado ou R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados quando A está ausente, podem opcionalmente formar um anel de quatro até oito membros;
R3 é selecionado de H, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, Cs-Ce cicloalquenila e heterocicloalquila (3-8 membros), em que os ditos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquila são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alcóxi, halo, -OH, -S(Ci-C4)alquila e heterocicloalquila (3-8 membros);
R4 é H, CrC6 alquila ou halo;
ou R3 e R4 podem junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados opcionalmente formar um grupamento selecionado de ciclopropila, cicfobutila, ciciopentila, ciclohexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetrahidrofuranila e perhidro-2H-pirano, em que 0 dito grupamento formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído por um até três substituintes índependentemente selecionados de Ci-C6 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, CrC6 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, halo, -OH, -CN e alila;
R6 é selecionado de H, CrC6 alquila, C2-C6 alquileno, CrCe alcóxi, halo, -CN, C3-Ci2 cicloalquila, C4-Cí2 cicloalquenila e C6-Cw arila, heteroaríla (5-10 membros), em que os ditos alquila, alquileno e alcóxi de R6 são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo e -CN e em que os ditos cictoalquila, cicloalquenila e arila e heteroarila de R6 são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de CrC4 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, Ci-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, halo e -CN;
R7 é selecionado de H, Ci-C20 alquila, Ci-C20 alcóxi, Ci-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, C4-Ci2 cicloalquenila, (C5“C20) bi- ou tricicloalquila, (C7-C20) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-12 membros), heterobi- ou heterotricicloalquila (7-20 membros), Ce-Ci4 arila e heteroarila (5-15 membros), em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por de um até quatro substituintes independentemente selecionados de Cr C20 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, CrC2o alcóxi, -OH, -CN, -NO2, -NR9RW, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nNR9R10, -S(O)nR11, C3-C12 cicloalquila, heterocicloalquila (4-12 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo, heterocicioalcóxi (4-12 membros), C6-Ci4 arila, heteroarila (5-15 membros), C6-C12 arilóxi e heteroarilóxi (5-12 membros);
ou R6 e R7 podem junto com os átomos de carbono e de nitrogênio aos quais estão respectivamente ligados formar um anel heterocicloalquila (5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (5-8 membros) ou um anel heteroarila (6-10 membros), em que os ditos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, CrCe hidroxialquila, -OH, -(CH2)zero-ioNR9R10, -(CH2)zero-ioC(=0)NR9R1°, -SO2NR9RW e C3-Ci2 cicloalquila;
R9 e R10 são cada independentemente selecionados de H, Cr C10 alquila em que cada átomo de hidrogênio do dito C1-C10 alquila é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, preferencialmente um átomo de flúor, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, CrC6 alcóxi em que cada átomo de hidrogênio do dito C1-C6 alcóxi é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, C2-C6 alquenóxi, C2-C6 alquinóxi, -C(~O)R11, -S(O)nR11, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, (C5Cn) bi- ou tricicloalquila, (C7-Cn) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-C14 arila e heteroarila (5-14 membros), em que os ditos alquila e alcóxi são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo e -OH e em que os ditos cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo, -OH, CrC6 alquila opcionalmente independentemente substituído por um até seis átomos de halo, 02-08 alquenila, C2C6 alquinila, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenóxi, C2-C6 alquinóxi e Ci-C6 hidroxial6 quila;
ou NR9R10 pode formar um heterocicloalquila (4-7 membros), em que o dito heterocicloalquila compreende opcionalmente de um até dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S e em que o dito heterocicloalquila contém opcionalmente de um até três ligações duplas e em que o dito heterocicloalquila é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de CrCe alquila opcionalmente substituído por um até seis átomos de halo, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrCe alcóxi, C2-Ce alquenóxi, C2-C6 alquinóxi, C-i-Ce hidroxialquila, C2-C6 hidroxialquenila, C2-C6 hidroxialquinila, halo, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)„R11 e -S(O)nNR9R10;
R11 é selecionado de H, C,-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, (C5-Cn) bi- ou tricicloalquila, -(C7-Cn) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-Ci0 arila e heteroarila (5-14 membros), em que o dito alquila de R11 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de -OH, -CN e C3-C8 cicloalquila e em que cada átomo de hidrogênio do dito alquila é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, preferencialmente um átomo de flúor e em que os ditos cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e hetereoarila de R11 são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo, C-|-C8 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, -OH, -CN e C3-Cs cicloalquila;
n é, em cada caso, um número inteiro independentemente selecionado de zero, 1,2 e 3;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Os compostos da Fórmula I podem ter centros ópticos e, portanto, podem ocorrer em configurações enancioméricas e diastereoméricas diferentes. A presente invenção inclui todos os enanciômeros, diastereoisômeros e outros estereoisômeros de tais compostos da Fórmula I, assim como compostos racêmicos e misturas racêmicas e outras misturas de estereoisômeros dos mesmos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os sais de adição ácida e básica dos mesmos.
Os sais de adição ácida adequados são formados partindo de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados aos sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos, mesilato, metilsulfato, naftalato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/bifosfato, fosfato/dihidrogeno fosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Os sais básicos adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados aos sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Também podem ser formados hemissais de ácidos e bases, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre os sais adequados, ver Handbook of Pharmaceutical Sais: Proprieties, Selection and Use por Stahl e Wermuth (Wiiey-VCH, 2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I podem ser preparados através de um ou mais de três métodos:
(i) através da reação do composto da Fórmula I com o ácido ou a base desejada;
(ii) através da remoção de um grupo protetor lábil ácido ou básico de um precursor adequado do composto da Fórmula I ou através da abertura do anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou um lactam, utilizando o ácido ou a base adequada; ou (iii) através da conversão de um sal do composto da Fórmula I em um outro através da reação com um ácido ou uma base apropriada ou através de uma coluna de troca iônica adequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode ser precipitado e coletado através de filtração ou pode ser recuperado através da evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completa mente ionizado até quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em uma série de estados sólidos variando de completa mente amorfos até completamente cristalinos. O termo 'amorfo' se refere a um estado em que o material não possui ordem de faixa longa no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não fornecem padrões de difração de raios X distintivos e, embora exibam as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após o aquecimento, ocorre uma alteração das propriedades sólidas para líquidas que é caracterizada por uma alteração do estado, tipicamente de segunda ordem ('transição vítrea’). O termo ‘cristalino’ se refere a uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna ordenada de forma regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raios X distintivo com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficiente mente exibirão também as propriedades de um líquido, mas a alteração de sólido para líquido é caracterizada por uma alteração de fase, tipicamente de primeira ordem ('ponto de fusão').
Os compostos da invenção também podem existir nas formas não solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é utilizado aqui para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol, O termo 'hidrato' é empregado quando o dito solvente for água.
Um sistema de classificação atualmente aceitável para os hidratos orgânicos é um que define o sítio isolado, canal ou hidratos coordenados de íon metálico - ver Polymorfism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcei Dekker, 1995). Os hidratos de sítios isolados são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto com outras por moléculas orgânicas intermediárias. Nos hidratos de canal, as moléculas de água ficam em canais ordenados onde ficam próximas as outras moléculas de água. Nos hidratos coordenados de íons metálicos, as moléculas de água ficam ligadas ao íon metálico.
Quando o solvente ou a água está fortemente ligada, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Quando, entretanto, o solvente ou-a-água está fracamente ligada, como nos solvatos de canais e compostos higroscópicos, o conteúdo de água/solvente será dependente da umidade e das condições de secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
Os compostos da invenção também podem existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadeiro (fundido ou em solução). O mesomorfismo que surge como o resultado de uma alteração na temperatura é descrito como 'termotrópico' e que resulta da adição de um segundo componente, tal como a água ou um outro solvente, é descrito como 'liotrópico'. Os compostos que possuem o potencial de formar mesofases liotrópicas são descritos como 'anfifílicos' e consistem em moléculas que possuem um grupo com extremidade polar iônica (tal como, -COONa+, -COO K* ou -SO3' Na+) ou não iônica (tal como, -N'N+(CH3)3). Para maiores informações, ver Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4â Edição (Edward Arnold, 1970).
Posteriormente aqui todas as referências aos compostos da Fórmula I incluem referências a sais, solvatos, complexos com vários componentes e cristais líquidos dos mesmos e a solvatos, complexos com vários componentes e cristais líquidos dos mesmos.
Os compostos da invenção incluem compostos da Fórmula I com definido anteriormente aqui, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristais dos mesmos, pró-fármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) como definido posteriormente aqui e compostos da Fórmula I marcados com isótopos.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo A está ausente significa uma ligação direta entre o nitrogênio e R1 (isto é, -N-R1).
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo alquila inclui radicais de hidrocarbonetos monovalentes saturados que possui grupamentos retos ou ramificados. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a metila, etila, n-propila, isopropila e f-butila.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo alquenila inclui grupamentos alquila que possuem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em que alquila é como definido anteriormente. Os exemplos de alquenila incluem, mas não estão limitados a etenila e propenila.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo alquinila” inclui grupamentos alquila que possuem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em que alquila é como definido anteriormente. Os exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a etinila e 2-propinila.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo alcóxi, significa alquil-O-, em que alquila é como definido anteriormente. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi e alilóxi.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo alquenóxi, significa alquenil-O-, em que alquenila é como definido anteriormente.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo cicloalquila inclui grupamentos alquila cíclicos saturados não aromáticos em que alquila é como definido anteriormente. Os exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. Os grupos bicicloalquila e tricicloalquila são grupos carbocíclicos saturados não aromáticos que consistem em dois ou três anéis respectivamente, em que os ditos anéis compartilham pelo menos um átomo de carbono. A não ser que seja indicado de outra maneira, para as finalidades da presente invenção, os grupos bicicloalquila incluem grupos espiro e grupos de anéis fundidos. Os exemplos de grupos bicicloalquila incluem, mas não estão limitados a biciclo-[3.1.0]-hexila, biciclo-[2.2.1]hept-1-ila, norbornila, espiro [4.5] decila, espiro [4.4] nonila, espiro [4.3] octila e espiro [4.2] heptila. Um exemplo de um grupo tricicloalquila é adamantanila. Outros grupos cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são conhecidos na técnica e tais grupos são abrangidos pelas definições cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila contidas aqui.
Cicloalquenila, bicicloalquenila” e tricicloalquenila se referem a grupamentos cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila carbocíclicos não aromáticos como definido anteriormente, exceto pelo fato de compreender uma ou mais ligações duplas carbono-carbono conectando membros de anel de carbono (uma ligação dupla endocíclica) e/ou uma ou mais ligações duplas carbono-carbono conectando um membro de anel de carbono e um carbono sem ser de anel adjacente (uma ligação dupla exocíclica). Os exemplos de grupos cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a ciclopentenila, ciclobutenila e ciclohexenila e um exemplo não limitante de um grupo bicicloalquenila é norbornenila. Outros grupos cicloalquenila, bicicloalquenila e tricicloalquenila são conhecidos na técnica e tais grupos estão incluídos dentro das definições cicloalquenila, bicicloalquenila e tricicloalquenila contidas aqui.
Os grupos cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila e bicicloalquenila também incluem grupos que são substituídos por um ou mais grupamentos oxo. Os exemplos de tais grupos com grupamentos oxo são oxociclopentila, oxociclobutila, oxociclopentenila e norcanforila.
Como utilizado aqui, o termo benzocicloalquiia inclui, sem limitação, grupamentos, tais como tetrahidronaftila, indanila, 1,2-benzocicloheptanila e similares.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, o termo arila, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático através da remoção de um hidrogênio, tal como fenila, naftila, indenila, indanila e fluorenila. Arila, abrange grupos de anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, os termos heterocíclico e heterocicloalquila se referem um grupos cíclicos não aromáticos contendo um ou mais heteroátomos, preferencialmente de um até quatro heteroátomos, cada um selecionado de O, S e N. Os grupos heterobicicloalquila são grupos cíclicos com dois anéis não aromátícos, em que os ditos anéis compartilham um ou dois átomos e em que pelo menos um dos anéis contém um heteroátomo (O, S ou N). Os grupos heterobicicloalquila para as finalidades da presente invenção e a não ser que seja indicado de outra maneira, incluem grupos espiro e grupos de anéis fundidos. Os grupos heterotricicloalquila são grupos cíclicos com três anéis não aromáticos, em que os ditos anéis são fundidos com um outro para formar um grupo espiro (em outras palavras, pelo menos dois dos ditos anéis compartilham um ou dois átomos e o terceiro anel compartilha um ou dois átomos com pelo menos um dos ditos dois anéis). Os grupos heterotricicloalquila dos compostos da presente invenção podem incluir um ou mais heteroátomos O, S e/ou N. Em uma modalidade, cada anel no heterobicicloalquila ou heterotricicloalquila contém até quatro heteroátomos (isto é, de zero até quatro heteroátomos, contanto que pelo menos um anel contenha pelo menos um heteroátomo). Os grupos heterocicloalquila, heterobicicloalquila e heterotricicloalquila da presente invenção podem também incluir sistemas de anel substituídos por uma ou mais porções oxo. Os grupos heterocíclicos, incluindo os grupos heterobicíclicos e heterotricíclicos, podem compreender ligações duplas ou triplas, por exemplo, heterocicloalquenila, heterobicicloalquenila e heterotricicloalquenila. Os exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são aziridiniía, azetidinila, pirrolidinila, piperidiníla, azepinila, piperazinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, oxiranila, oxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanila, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanila, quinolizinila, quinuclidinila, 1,4-dioxaspiro [4.5] decila, 1,4-dioxaspiro [4.4] nonila, 1,4-dioxaspiro [4.3] octila e 1,4-dioxaspiro [4.2] heptila.
A não ser que seja indicado de outra maneira, como utilizado aqui, heteroarila, se refere um grupo aromático que contém um ou mais heteroátomos (O, S ou N), preferencialmente de um até quatro heteroátomos. Um grupo multicíclico contendo um ou mais heteroátomos em que pelo menos um anel do grupo é aromático é um grupo heteroarila”. Os grupos heteroarila desta invenção podem também incluir sistemas de anel substituídos por uma ou mais porções oxo. Os exemplos de grupos heteroarila são piridinila, piridazinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidroguinolila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinita, triazinila, 1,2,4trizainila, 1,3,5-triazinila, isoindolila, 1-oxoisoindolila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, dihidroquinolila, tetrahidroquinolila, dihidroisoquinolila, tetrahidroisoquinolila, benzofurila, furopiridinila, pirolopirimidinila e azaindolila.
Como considerado pelo versado na técnica, o uso da Fórmula I é uma conveniência e é entendido que a invenção preveja e abranja cada e todas as espécies aqui abaixo como se fossem individualmente identificadas e apresentadas aqui. Assim, a presente invenção considera cada espécie separadamente e qualquer uma e todas as combinações e permutações das espécies que se encaixam dentro da Fórmula I.
Os grupos anteriores, que são derivados dos compostos listados anteriormente, podem estar ligados a C ou ligados a N quando isso for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1 -ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Os termos que se referem aos grupos abrangem ainda todos os tautômeros possíveis.
Como indicado, os assim chamados 'pró-fármacos' dos compostos da Fórmula I estão também dentro do âmbito da invenção. Assim, certos derivados dos compostos da Fórmula I que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si só, podem, quando administrados no ou sobre o corpo, ser convertidos nos compostos da Fórmula I possuindo a atividade desejada, por exemplo, através da divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'pró-fármacos'. Informações adicionais sobre o uso das prófármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers- in Drug Design, Pergamon- Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos através da substituição das funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da Fórmula I com certos grupamentos conhecidos pelos versados na técnica com 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, (i) quando o composto da Fórmula I contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto da Fórmula (I) é substituído por (CrCg) alquila;
(ii) quando o composto da Fórmula I contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto da Fórmula I é substituído por (CrC6) alcanoiloximetila; e (iii) quando o composto da Fórmula I contém uma funcionalidade de amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR em que R # H), uma amida do mesmo, por exemplo, um composto em que, quando pode ser o caso, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto da Fórmula I é/são substituídos por (C1-C10) alcanoíla.
Exemplos adicionais dos grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e os exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem ser encontrados nas referências mencionadas anteriormente.
Além disso, certos compostos da Fórmula I podem por si só atu15 ar como pró-fármacos de outros compostos da Fórmula I.
Estão também incluídos dentro do âmbito da invenção os metabólitos dos compostos da Fórmula I, ou seja, os compostos formados in vivo após a administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a (i) quando o composto da Fórmula I contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila do mesmo (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) quando o composto da Fórmula I contém um grupo alcóxi, um derivado de hidróxi do mesmo (-OR -> -OH);
(iii) quando o composto da Fórmula I contém um grupo amino terciário, um derivado de amino secundário do mesmo (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) quando o composto da Fórmula I contém um grupo amino secundário, um derivado primário do mesmo (-NHR1 -> -NH2);
(v) quando o composto da Fórmula l contém um grupamento, um derivado de fenol do mesmo (-Ph -> -PhOH); e (vi) quando o composto da Fórmula l contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico do mesmo (-CONH2 -> COOH).
Os compostos da Fórmula I contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir na forma de dois ou mais estereoisômeros. Quando um composto da Fórmula I contém um grupo alquenila ou alquenileno, são possíveis isômeros geométricos cisftrans (ou Z/E). Quando os isômeros estruturais são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer o isomerismo tautomérico (,tautomerismo,). Este pode tomar a forma de tautomerismo de prótons nos compostos da Fórmula I que contêm, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima grupo ou do assim chamado tautomerismo de valência nos compostos que contêm um grupamento aromático. É indicado que um composto isolado pode exibir mais de um tipo de isomerismo.
Estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da Fórmula I, incluindo os compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais dos mesmos. Estão também incluídos os sais de adição ácida ou básica em que o íon indicador é opticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou /-lisina ou racêmico, por exemplo, d/-tartarato ou cf/-arginina.
Os isômeros cis/trans podem ser separados através de técnicas convencionais bem conhecidas pelos versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enanciômeros individuais incluem a síntese quiral partindo de um precursor opticamente puro adequado ou da resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, a cromatografia líquida de aita pressão quirat (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto da Fórmula I contém um grupamento ácido ou básico, uma base ou um ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereoisomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diaestereoisômeros convertidos no(s) enanciômero(s) puros correspondentes através de meios bem conhecidos pelo versado na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enriquecida enanciomericamente utilizando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 até 50% em volume de isopropanol, tipicamente de 2% até 20% e de 0 até 5% em volume de um alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato se cristaliza, são possíveis cristais de dois tipos diferentes. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido anteriormente em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enanciômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é uma mistura ou conglomerado racêmico em que são produzidas duas formas de cristal em quantidades equimolares cada uma compreendendo um único enanciômero.
Embora ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, podem ter propriedades físicas diferentes comparadas com o racemato verdadeiro. As misturas racêmicas podem ser separadas através de técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na técnica - ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
A presente invenção inclui todos os compostos marcados com isótopos farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula l em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que possuem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa que predomina na natureza.
Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados aos isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123l e 125l, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos marcados com isótopos da Fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição no tecido de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é 3H e carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para esta finalidade em vista de sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requerimentos reduzidos de dosagem e consequentemente pode ser preferidas em algumas circunstâncias.
A substituição com isótopos que emitem pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia por Emissão de
Pósitrons (PET) para verificar a ocupação do receptor ao substrato.
Os compostos marcados com isótopos da Fórmula I podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na técnica ou através de processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações em anexo utilizando um reagente apropriado marcado com isótopo no lugar do reagente não marcado empregado anteriormente.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser substituído por isótopos, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Estão ainda dentro do âmbito da invenção compostos intermediários da Fórmula II como definido anteriormente aqui, todos os sais, solvatos e complexos dos mesmos e todos os solvatos e complexos de sais dos mesmos como definido anteriormente aqui para os compostos da Fórmula I. A invenção inclui todos os polimorfos das espécies mencionadas anteriormente e hábitos de cristais dos mesmos.
Quando se preparam os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção, é possível que um versado na técnica selecione rotineiramente a forma de composto da Fórmula II que fornece a melhor combinação de características para esta finalidade. Tais características incluem, mas não estão limitados, ao ponto de fusão, à solubilidade, à propriedade de processamento e ao rendimento da forma intermediária e à facilidade resultante com a qual o produto pode ser purificado no isolamento.
Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos í
da Fórmula I em que A está ausente ou é —z-C—; Z é -CH2, -CH(OH) ou -CH(Ci-C6 alquila); R1 é C1-C10 alquila, C6-Ci0 arila, heteroarila (6-10 membros) ou benzo (Cs-Ce cicloalquila), em que quando R1 for Ce-Cw arila, C6C10 heteroarila ou benzo (C5-C6 cicloalquila), R1 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de Ci-C6 alquila, halo, preferencialmente flúor e OH; R2 é H ou Ci-C6 alquila; R3 é H, -CH2CH2SCH3i -O(Ci-C4) alquila ou CrC6 alquila; R4 é
H ou CrC6 alquila; R® é H ou CrC6 alquila; R7 é Ci-Cw alquila, C3“Cs cicloalquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcionalmente índependentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de CrC8 alquila, CrC8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo; e R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de H e Ci-C8 alquila, em que cada átomo de hidrogênio do dito CrCe alquila é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, preferencialmente um átomo de flúor.
Em um outro aspecto, A está ausente ou é — z-C—; z é -CH2 ou
-CH(OH); R1 é C1-C10 alquila, C6-C10 arila ou benzo (C5-C6 cicloalquila), em que quando R1 for Ce-C-io arila ou benzo (C5-C6 cicloalquila), R1 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes halo selecionados independentemente, preferencialmente flúor; R2 é H ou C1-C6 alquila; R3 é H ou Ci-C6 alquila; R4 é H ou Ci-C6 alquila; R® é H ou CrC6 alquila; R7 é CrCio alquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH; e R9, R10 e R11 são cada Índependentemente selecionados de H e Ci-C6 alquila, em que cada átomo de hidrogênio do dito C1-C6 alquila é opcionalmente Índependentemente substituído por um átomo de halo, preferencial mente um átomo de flúor.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a compostos da Fórmula I em que A está ausente; R1 é benzo (Cs-Ce alquila) opcionalmente substituído por um até três substituintes índependentemente selecionados de Ci-C6 alquila, halo, preferencialmente flúor e OH; R2 é H ou Cr C6 alquila; R3 é H ou CrC6 alquila; R4 é H ou CrC6 alquila; R® é H ou Ci-C6 alquila; R7 é Ci-C10 alquila, em que R7 é opcionalmente índependentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de Ci-C8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11 e -C(=O)OR11.
Em um outro aspecto, A está ausente; R1 é benzo (C5-C6 alquila) opcionalmente substituída por um até três substituintes halo selecionados independentemente, preferencialmente flúor; R2 é H ou Ci-C6 alquila; R3 é H, -CH2CH2SCH3 -O(Ci-C4) alquila ou CrC6 alquila; R4 é H ou CrC6 alquila; R6 é H ou Ci-Cg alquila; R7 é CrCio alquila, em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de CrC8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros).
Em um outro aspecto, R1 é 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno ou indanila opcionalmente substituído por 1 até 3 átomos de flúor ou cloro.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a composíf tos da Fórmula I em que A é —z-C—; z é -CH2, -CH(OH) ou -CH(Ci-C6 alquila); R1 é C1-C10 alquila, C6-C10 arila ou heteroarila (6-10 membros), em que os ditos alquila, arila e heteroarila são opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de Ci-Ce alquila, halo, preferencialmente flúor e OH; R2 é H ou Ci-C8 alquila; R3 é H ou Ci-C6 alquila; R4 é H ou CrC6 alquila; R6 é H ou CrC6 alquila; R7 é C1-C10 alquila, C3-C8 cicloalquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de Ci-C8 alquila, Cr C8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo.
í
Em um outro aspecto, A é —2-C—; z é -CH2 ou -CH(OH); R é CrC-io alquila ou C6-Cw arila, em que os ditos alquila e arila são opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes halo selecionados independentemente, preferencialmente flúor; R2 é H ou CrC6 alquila; R3 é H ou Ci-C6 alquila; R4 é H ou Ci-C6 alquila; R6 é H ou CrC6 alquila; R7 é Ci-C10 alquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcional mente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C-i-Cs alquila, CrC8 alcoxi, OH, -NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)0R11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituído por um até três grupos OH.
Em um outro aspecto, o grupo heterocicloalquila (4-10 membros) de R7 é azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila; e o substituinte heterocicloalquila (4-6 membros) de R7 é morfolino pirrolidinila ou piperidinila.
Em um outro aspecto, - R7 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído por -NR9R10, morfolino, pirrolidinila ou piperidinila.
Em um outro aspecto, R4 é H e R3 é metila, etila butila, isobutila, propila, isopropila, -CH2CH2SCH3. ou -CH2CH2OCH3.
Em um outro aspecto, em que R1 é arila, A é —2-C—; z é -CH2 e R7 é um CrC6 alquila opcionalmente substituído por -NR9R10, morfolino, pirrolidinila ou piperidinila.
Em um outro aspecto, o composto da Fórmula I possui a estrutura a seguir, em que a estereoquímica dos substituintes R3 e R4 substituintes é mostrada abaixo:
H
N
Em um outro aspecto, na estrutura estereoquímica anterior, R4 e R2 são hidrogênio.
As modalidades específicas da presente invenção incluem os compostos a seguir da Fórmula I, todos os sais dos mesmos, os complexos dos mesmos e os derivados dos mesmos farmacêutica mente aceitáveis que são convertidos em um composto farmaceuticamente ativo após a administração:
Éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-butírico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)22 pentaoilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-(4-[2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)5 pentaoilamino]-imidazoi-1 -il}-3-metil-butírico;
Ácido [1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-hid róxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1 -etil-propii)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 2-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 2-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi15 acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1 -il)-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 2-(4-[2-(2-hÍdróxi-3,3-dimetil-butirilamino)pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metit-propiônico;
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 3-(4-(2-(2-(3,5-dif!uoro-fenil)-acetilamino]propionÍlamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-híd róxi-3,3-d imetil-buti ri lamino )propionilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)25 acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1 -il )-pi perid i na-1 -carboxílico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amÍda
2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dímetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimeti!-2-pirrolidin-1 -i1-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1-etil-propil)-1 H-imidazol-4-ii]-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(4-fenÍI-tiazol-2-il)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dÍmetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil^-pirrolidin-l-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfo!in-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-arnida
2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfoliη-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetíl-2-morfolin-4-ií-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirÍlamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetit-2-pirroIidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-4-metil-pentanóico;
2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-propionamida;
Éster metílico do ácido (4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-acético;
Éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenit)-acetilamino] pentaoilamino}-2-metil-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico;
Ácido [1-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 4-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino] pentaoilamino}-imidazol-1-il)-benzóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-d i metí l-pro pil)-pi rrolid i n-3-il]-1 H-imidazol-4-il}24 amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoÍlamino]-imidazol-1-il}-butírico;
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico;
Ácido [1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2~(6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Ácido [1-(2-isopropilamino-1,1-dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1 ,1-dimetil-2-metilamino-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(2-benzilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiíamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol4-il}-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1,1 -d imetil-2-( 1 -fenil-etilamino)-etil]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1 H-imidazol-4-ΐΙ]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetil-2-pirrolÍdin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difÍuoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H—imidazol-4-il]-amida
2-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(indan-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-innidazol-4-il]-amida
2-(6-isopropH-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imÍdazol-4-il]-amida
2-[2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etílamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[1-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1-dimetil-2-pirroIidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-airiida
2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-eti Ia mino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[1,1 -dimetÍI-2-( 1 -fenil-etilamino)-etil]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amída
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-4-metil-pentanóico;
2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-N-[1-(1,1dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-propionamida;
Ácido [1-(2-dímetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Éster metílico do ácido 4-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-benzóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-ímidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -d imetil-2-pirrolidin-1 -il-etiI)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8 difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(2-hid róxi-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amída 2-(2-(3,5-difluoro· fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etiI)-1 H-imidazol-4-ii]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(3-hidróxi-1,1 -dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1 -piperidin-4-il-1 H-ímidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1-acetil-piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5 difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1 -piperidin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difIuorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidΐη-4-il]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-1 H-imidazol-4-il}27 amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -(1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-1H-imidazo1-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenÍI)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pírrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[6-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-[(6,8-difIuoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-il)-metil-amino]-pentanóico;
Ácido [7-(2,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil~5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] pirazin-1-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-(2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol4-ÍI}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-piperidÍn-1 -il-etii)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(2-dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóÍco;
Ácido {1 -[1,1 -dimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etilj-1 H-imidazol4-il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pírrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(3-hidróxi-ciclobutil)-1H-imidazol-4-iÍ]-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido (1-(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol4-il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido (1-(2-((2,2-dimetíl-propil)-metil-amino]-1,1 -dimetil-etil}-1 Himídazoí-4-il)-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-itamino)pentanóico;
Ácido (1 -[1,1-dimetil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1 H-imidazol-4il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(2-morfolin-4-iI-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1-(2-(2,2-dimetil-propilamino)-etil]-1H-ímidazol-4-iÍ}-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1 H-Ímidazol-4-il}-amida 2[2-(3,5-dif!uoro~fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(2-hidróxi-1,1,2-trimetil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(3-hidróxi-1,1,3-trimetil-butil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1 -(2-etil-2-hidróxi-1,1 -dimetil-butil)-1 H-imidazot-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 ~(3-etll-3-hidróxi-1,1 -dimetil-pentiI)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamÍno]-pentanóico;
Ácido (1-terc-buíil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofeníl)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenii)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido (1 -terc-butil-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
2-(2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-N-(1-isopropil-1Himidazol-4-il)-propionamida;
Ácido (1-isopropil-1H-imÍdazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butiriJamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(3-hid róxi-pirrolidin-1 -il)-1,1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol4-il}-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1-[1-(2,2-dimetil-propil)-azetidin-3-il]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila mi no]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propionil)-azetidin-3-il]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(2-isopropóxi-1,1-dimetil-etil)-1 H-imÍdazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanO“naftalen“2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etiI)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2“(5,7-difÍuoro-croman-3“ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazoi-4-il]-amida 2-(4,6-difluoro-triciclo [6.2.2] dodeca-2(7),3,5-trien-9-Ílamíno)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazoí-4-il]-amida 2-(naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil“2-morfolin-44l-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(quinolin-3-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(1 -metil-1 H-indol-3-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-trifluorometil-1 Himidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fluoro-1 H-imidazol-4il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il] amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila mi no]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-5-fenil-1 H-imidazol-4-il] amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-5-trifluorometil-1 Himidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-3-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-3H-imidazol-4-ácido carboxílico;
Ácido (6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin-1 -il)amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,2-a] piridin-2-il)amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-aceti Ia mi no]-pentanóico;
Ácido (3,4-dihidro-2H-imidazo [5,1 -b] [1,3] oxazin-8-il)-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1H-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-amida 2-[2-(3,5-difluoro30 fenil )-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidín-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-etílamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol“4-il]-amida 2-(3,5-dífluoro-benzilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1 -dimetilaminometil-ciclopentil)-1 H-imidazol-4-ÍI]-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico e
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pÍrrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-dífluoro-1-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico.
Os compostos da Fórmula I desta invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem propriedades farmacêuticas e medicinais úteis. Os compostos da Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibem a produção do Αβ-peptídeo (assim a atividade da gama-secretase) em mamíferos, incluindo humanos. Os compostos da Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são, portanto, capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento dos distúrbios e das doenças neurodegenerativos e/ou neurológicos enumerados de forma representativa abaixo, por exemplo, a doença de Alzheimer, em um mamífero afligido, incluindo um ser humano.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para a inibição da produção do Αβ-peptídeo em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção de Αβ e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção do Αβ-peptídeo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção do Αβ-peptídeo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste da doença de Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste da doença de Alzheimer e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda a um método de inibição da produção do Αβ-peptídeo em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção de Αβ.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado da doença de Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção de Αβ.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado da doença de Alzheimer e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um composto da Fórmula l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente na inibição da produção de Αβ.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado da doença de Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficiente no tratamento de tal estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado da doença de Alzheimer e da Síndrome de Down em um mamífero, incluindo um ser humano, qué compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes33 mo, que é eficiente no tratamento de tal estado de saúde.
Os compostos da Fórmula I podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com qualquer outro fármaco, incluindo, mas não limitado a qualquer agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente antihipertensão, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc. Conseqüentemente, a presente invenção se refere ainda às composições farmacêuticas e aos métodos de tratamento a seguir que compreendem um composto da Fórmula I em combinação com outros fármacos, tais como as do tipo descrito anteriormente.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde associado com a produção do Αβ-peptídeo em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende (a) um composto da Fórmula ! ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente anti-hipertensivo, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc.; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que os agentes ativos a e b anteriores estão presentes em quantidades que tornam a composição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer, da hemorragia cere34 bral hereditária com amiloidose, da angtopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down, em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende (a) um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente anti-hipertensivo, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc.; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que os agentes ativos a e b anteriores estão presentes em quantidades que tornam a composição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer e da Síndrome de Down, em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende (a) um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente anti-hipertensivo, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc.; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que os agentes ativos a e b anteriores estão presentes em quantidades que tornam a composição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde associado com a produção do Αβpeptídeo em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de (a) um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente anti-hipertensivo, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc.; em que os agentes ativos a e b anteriores estão presentes em quantidades que tornam a composição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste da doença de Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down, em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de (a) um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente antihipertensivo, por exemplo, Norvasc®, Caduet® etc.; em que os agentes ativos a e b anteriores estão presentes em quantidades que tornam a com36 posição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer e da Síndrome de Down, em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao dito mamífero de (a) um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente de melhora da memória, por exemplo, Aricept® e/ou Namenda®, antidepressivo, por exemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon®, agente para distúrbio do sono, agente antiinflamatório, por exemplo, Celebrex®, Bextra® etc., agente antioxidante, agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente que diminui LDL ou aumenta HDL), por exemplo, Lipitor®, Caduet® etc., antagonista da Histamina (H2), por exemplo, Cimetadine® e agente anti-hipertensivo, por exemplo, Novasc™; Caduet™ etc.; em que os agentes ativos a e ”b” anteriores estão presentes em quantidades que tornam a composição eficiente no tratamento de tal doença ou estado de saúde.
Os compostos da Fórmula I ou qualquer uma das combinações descritas nos parágrafos imediatamente anteriores, podem ser opcionalmente utilizados em associação com um inibidor conhecido da P-glicoproteína, tal como verapamil.
As referências contidas aqui às doenças e aos estados de saúde associados com a produção do Αβ-peptídeo se referem às doenças ou aos estados de saúde que são causados, pelo menos em parte, pelo Αβpeptídeo e/ou pela produção do mesmo. Assim, o Αβ-peptídeo é um fator de contribuição, mas não necessariamente a apenas um fator de contribuição, para uma doença ou um estado de saúde associado com a produção do Αβ-peptídeo.
Os compostos da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser utilizados para modular ou inibir a via de sinalização de Notch em organismos, incluindo humanos. A via de sinalização de Notch é um mecanismo conservado na evolução por organismos, variando de vermes até seres humanos, para regular a determinação do destino de várias linhagens de células. Notch pertence à família de genes homeóticos similares ao fator de crescimento epidérmico, que codificam proteínas transmembrana com números variáveis de repetições similares ao fator de crescimento epidérmico no domínio extracelular. Há uma evidência crescente de uma função da via de Notch na doença humana. Todos os componentes da via ainda precisam ser identificados, mas entre os identificados até hoje, as mutações que afetam sua interação com um outro podem levar a uma variedade de síndromes e estados de saúde patológicos.
Por exemplo, a sinalização de Notch está tipicamente associada com a decisão do destino das células. A descoberta de que a ativação de Notch estimula o crescimento de capilares sugere que os receptores de Notch têm que ser ativados para permitir que este processo ocorra. Portanto, a modulação de Notch fornece um método para a regulação da angiogênese. Especificamente, a modulação da sinalização de Notch pode ser utilizada para modular a angiogênese (por exemplo, através do bloqueio da sinalização de Notch para bloqueara angiogênese). Esta inibição da angiogênese in vivo pode ser utilizada como um meio terapêutico para tratar uma variedade de doenças, incluindo, mas não limitadas ao câncer, à retinopatia diabética, à artrite reumatóide, à psoríase, à doença intestinal inflamatória e à arteriosclerose.
A via de Notch está também implicada no desenvolvimento e na maturação das células T, como descrito em Radtke, F. e outros, Immunity 10: 547-558, 1999. Os compostos da Fórmula l e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são, portanto, candidatos úteis para a modulação do sistema imunológico, incluindo o tratamento de inflamação, asma, rejeição ao enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, doença auto-imune e rejeição a implante.
Em adição, um número de estudos publicados entre 2002 e 2004 forneceu uma evidência convincente de que a sinalização de Notch é freqüentemente elevada em uma variedade de tumores humanos (incluindo, mas não limitados aos de mama, próstata, pâncreas e leucemia linfoblástica aguda de células T). Um estudo importante fornece uma ligação genética forte com a função de Notch em tipos de tumores importantes. Especificamente, Weijzen e outros demonstraram que a sinalização de Notch mantém o fenótipo neoplásico em células humanas transformadas com Ras. Weijzen e outros (2002) Nature Med 8: 979. Devido ao fato de que 30% das malignidades humanas podem carregar mutações de ativação em pelo menos uma das três isoformas de Ras, esta descoberta aumenta a possibilidade de que os inibidores de Notch seriam uma adição poderosa na terapia anticâncer. As descobertas de um outro estudo sustentam uma função central para a sinalização aberrante de Notch na patogênese da leucemina/linfoma linfoblástico agudo de células T. Pear e outros, Current Opinion in Hematology (2004), 11(6), 426-433.
Conseqüentemente, os compostos da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em câncer, arteriosclerose, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, doença intestinal inflamatória, inflamação, asma, rejeição ao enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, doença auto-imune e rejeição a implante.
Como utilizado aqui, o termo tratamento se refere à reversão, ao alívio ou à inibição do progresso de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde ou a um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou estado de saúde, aos quais tal termo se aplica. Como utilizado aqui, tratamento também pode se referir à diminuição da probabilidade ou da incidência da ocorrência de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde em um mamífero quando comparada com uma população de controle não tratada ou quando comparada com o mesmo mamífero antes do tratamento. Por exemplo, como utilizado aqui, tratamento pode ser referir à prevenção de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde e pode incluir o retardo ou a prevenção do início de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde ou o retardo ou a prevenção dos sintomas associados com uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde. Como utilizado aqui, tratamento também pode se referir à redução da gravidade de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde ou dos sintomas associados com tal doença, distúrbio ou estado de saúde antes da aflição do mamífero com a doença, o distúrbio ou o estado de saúde. Tal prevenção ou redução da gravidade de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde antes da aflição se refere à administração da composição da presente invenção, como descrito aqui, a um indivíduo que não ocorre no momento da administração com a aflição pela doença, pelo distúrbio ou pelo estado de saúde. Como utilizado aqui tratamento” pode também se referir à prevenção da recorrência de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde ou de um ou mais sintomas associados com tal doença, distúrbio ou estado de saúde. Os termos tratamento e terapeuticamente, como utilizado aqui, se referem ao ato de tratar, como tratamento é definido anteriormente.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados como descrito nos Esquemas de reação e na discussão a seguir. A não ser que seja indicado de outra maneira, como referido nos esquemas de reação e na discussão a seguir, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, 2 e n são como definido anteriormente.
Os compostos da Fórmula I podem ter átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir na forma de misturas racêmicas, diastereoisômeros ou na forma de isômeros ópticos individuais.
A separação de uma mistura de isômeros dos compostos da Fórmula I em isômeros isolados pode ser realizada de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados através dos métodos descritos abaixo, junto com métodos de síntese conhecidos na técnica da química orgânica ou modificações e derivatizações que são familiares aos peritos comuns na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo.
As reações descritas abaixo são realizadas em solventes que são apropriados para os reagentes e os materiais empregados e que são adequados para uso nas reações descritas. Na descrição dos métodos de síntese descritos abaixo, também deve ser entendido que todas as condi40 ções de reação, sejam reais ou propostas, incluindo a escolha do solvente, da temperatura de reação, do tempo de duração da reação, da pressão da reação e outras condições de reação (tais como, condições anidras, sob argônio, sob nitrogênio etc.) e os procedimentos para processamento, são tais condições que são padronizadas para tal reação, como seria facilmente reconhecido por um versado na técnica. Podem ser utilizados métodos alternativos.
Os compostos da Fórmula II em que R7 contém um grupamento de álcool podem ser oxidados utilizando um método de oxidação padronizado conhecido na técnica, tal com, por exemplo, os reagentes de DessMartin, a oxidação de Swern ou o uso de SO3-piridina, CrO3, para fornecer os compostos da Fórmula |l em que R7 contém uma cetona ou um aldeído. Os compostos da Fórmula II em que R7 é uma cetona ou um aldeído podem ser convertidos nos compostos correspondentes da Fórmula II em que R7 é uma imina (através da reação com uma amina), olefina (através de uma reação de Wittig), álcool (através de uma reação de Grignard) ou outro derivado (através de reações padronizadas).
Os compostos da Fórmula I da presente invenção e seus sais podem ser preparados através de um processo de reação que compreende um composto da Fórmula II
H N= (ll) com um composto da Fórmula III ou da reação de um composto da Fórmula IV
com um composto da Fórmula V
R1—A-L (V) em que R1, R3, R4, R6, R7 e A são como definido anteriormente e L é hidroxi ou um grupo de partida adequado. Se desejado, o derivado de 4-aminoimidazol da Fórmula I ou o intermediário sintético da Fórmula IV pode ser convertido em um sal através de métodos conhecidos pelos peritos comuns na técnica.
Os exemplos de compostos específicos da Fórmula III e V em que L é hidroxi ou um grupo de partida adequado são aqueles em que L representama um átomo de halogênio, tal como Cl, Br ou I ou A-L é um éster de alquila ou arila.
Os compostos na fórmula I podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula II e um ácido carboxílico da Fórmula III ou um composto da Fórmula IV com um composto da Fórmula V. Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula II com um composto da Fórmula VI.
A reação entre os compostos da Fórmula II e os compostos da Fórmula UI, entre os compostos da Fórmula IV e os compostos da Fórmula V e entre os compostos da Fórmula U e os compostos da Fórmula VI, pode ser realizada através de métodos padronizados. Por exemplo, quando L for um grupo hidroxi, estas reações podem ser realizadas na presença de um agente de acoplamento ou um agente de acoplamento sustentado por um polímero, tal como, por exemplo, carbodiimida, isto é, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimída, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida ou N-metilpoliestlreno na presença ou na ausência de HOBt, em um solvente adequado tal como, por
6Z?
exemplo, um único solvente ou uma combinação de vários solventes selecionados de diclorometano (CH2CI2), clorofórmio (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), éster dietílico (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrila, (CH3CN), tolueno, N,Ndimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura adequada, tal como de aproximadamente -10°C até aproximadamente o refluxo, durante um período de tempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Um método alternativo em que L é OH é realizado através da conversão OH em um grupo de partida através da reação com cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou um método de anidrido misto, utilizando um cloroformato de alquila, tal como cloroformato C1-C4 alquila, na presença de uma base tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), tolueno, éster dietílico, acetonitrila, 1,4-dioxano, η,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metila pirrolidinona (NMP) ou xileno, a uma temperatura de aproximadamente 30°C até aproximadamente a temperatura ambiente.
Alternativamente, o acoplamento com aminoimidazol pode ser conseguido como a seguir. Um composto da Fórmula I pode ser preparado através do acoplamento de um amino-imidazol II com III em que C(=O)L é um éster, na presença de trialquilalumínio preferencialmente trimetilalumínío em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, THF, dioxano, tolueno etc., a uma temperatura apropriada, tal como aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente o refluxo ou em um reator selado (tal como um tubo selado ou frascos com rosca). Similarmente, o composto IV pode ser preparado através da reação de um amino-imidazol II, triametilalumínio e N-Boc de um éster de alfa-aminoácido, seguida pela remoção do grupo Boc utilizando métodos padronizados.
Os compostos amino protegidos da Fórmula V|, em que P1 é um grupo de bloqueio, tal como um grupo N-Boc, podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, os métodos descritos em Theodora W. Greene's book Protective Groups in Organic Synthesis. Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados em um método análogo como anteriormente através da reação do composto da Fórmula U com um composto da Fórmula V|, seguida pelo desbloqueio do grupo P1. A desproteção pode ser realizada através de métodos bem conhecidos, por exemplo, quando P1 for N-Boc, da remoção através de quaisquer métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, HCI(g) em um solvente apropriado, tal como 1,4-dioxano, dietiléter ou ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. Muitos outros grupos protetores de amino são conhecidos e podem também ser utilizados, tal como benzila ou p-metóxi-benzila, trimetilsilila, tbutildimetilsilila etc. Os métodos para o desbloqueio de tais grupos são também bem conhecidos na literatura e podem ser utilizados.
(VI)
Os compostos da Fórmula H, IN, IV, V e VI, em certas circunstâncias, são compostos conhecidos ou podem ser obtidos de acordo com métodos bem conhecidos por um versado na técnica.
Os compostos da Fórmula ΙΠ e V, em que L é um grupo de partida como definido anteriormente, podem ser obtidos de acordo com métodos convencionais dos ácidos carboxílicos correspondentes da Fórmula III em que X é hidroxi.
Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula II com um composto da Fórmula V utilizando métodos conhecidos.
Um grupo éster de R7 nos compostos da Fórmula I ou 11 pode ser convertido na amida correspondente utilizando um método similar para a formação de ligação amida, preferencialmente empregando trimetilalumínio em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes, tal como THF/tolueno.
Um grupo ceto de R7 nos compostos da Fórmula I ou J! pode ser convertido na amina correspondente utilizando um método de aminação redutora bem estabelecido através da reação, tal como cetona com uma amina apropriada, com ou sem catalisador ácido/acetato de amônio/agentes de secagem (tal como Na2SO4 ou MgSO4 anidro) e um agente redutor, tal como triacetóxi borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio ou NaBH4 ligado ao polímero, NaBH3CN ligado ao polímero ou
NaB(OAc)3H ligado ao polímero correspondente ou qualquer agente redutor (por exemplo, hidrogenação) que é conhecida na literatura para a redução de uma ligação imina em uma amina, em um solvente apropriado, tal como dicloroetano, clorofórmio, THF, MeOH, etanol, isopropanol, f-butanol ou tolueno, a uma temperatura aproximadamente da temperatura ambiente até a10 proximadamente o refluxo, preferencialmente aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente 65°C.
Os compostos em que R6 é um grupo halo podem ser gerados através da reação do material de partida em que R6 é H com NBS (Nbromossuccinamida), NCS (N-clorossuccinamida) ou SO2CI2, I2 θ™ um sol15 vente apropriado tal como cloreto de metileno, carbontetracloreto ou clorofórmio. O grupo halo pode então ser substituído por um outro grupo utilizando métodos conhecidos na técnica, tal como a troca de halogênio-metal, seguida pelo resfriamento rápido com um eletrófilo ou utilizando condições típicas de acoplamento de Suzuki empregando um catalisador, tal como um complexo de paládio, por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina)-paládio, com carbonato de sódio como uma base, em um solvente adequado, tal como THF, DME ou etanol e um ácido borônico.
O 4-amino-imidazol 11 pode ser preparado através dos métodos a seguir conhecidos na literatura química (por exemplo, Tetrahedron, 1995, 51,
2875-2894; J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828; Bull. Chem. Soc. Fr.
1994, 131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752; Heterocycles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999, 1623-1626; Organic Lett 2002, 4, 41334134; Organic Lett. 2000, 2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 109130 1097; ou através dos métodos descritos abaixo.
O Esquema 1 ilustra métodos adequados para a preparação de compostos de amino-imidazol da Fórmula I. A referência ao Esquema 1, o tratamento de uma solução de 1,4-dinitroimidazol (J. Phys. Chem. (1995) Vol. 99, pp. 5009-5015) em dimetilsulfóxido (DMSO), piridina-água, água, um álcool ou um sistema de solventes de áicool-água, mas preferencialmente em um álcool inferior, tal como metanol, de aproximadamente -20°C até aproximadamente 50°C, preferencialmente de aproximadamente -5°C até 35°C, com uma alquil ou aril amina primária (NR9R10) fornece 4nitroimidazóis substituídos por 1-Λ/ da Fórmula 2A. O 1,4-dinitroimidazol é uma substância semiestável altamente energética e deve ser armazenada em um freezer durante todo o tempo que não está em uso. Foi mostrado que as medidas termodinâmicas podem gerar energia suficiente a 35°C sob condições adiabáticas até explodir violentamente. Deve ser tomado extremo cuidado durante todo o tempo que se utiliza esta material. A redução do composto nitro da Fórmula 2A na amina da Fórmula 3A pode ser realizada através da exposição de uma mistura de um composto da Fórmula 2A e um catalisador de metal nobre, em um solvente, tal como acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxano ou uma mistura dos mesmos, a uma atmosfera de gás hidrogênio a uma pressão de aproximadamente 1 até 100 atmosferas, em que uma pressão de gás hidrogênio preferida é de aproximadamente uma até aproximadamente dez atmosferas. O paládio é o catalisador de metal nobre preferido. O metal pode estar convenientemente suspenso sobre um suporte sólido inerte, tal como carvão e filtrado para fornecer a amina da Fórmula 3A. Alternativa mente, o grupo nitro da Fórmula 2A na amina da Fórmula 3A pode ser realizado através da exposição de uma mistura de um composto da Fórmula 2A a zinco/HCI ou ferro/HCI ou com NaBH^NiCh ou com NaBH2S3.
A amina da Fórmula 3A resultante é reagida imediatamente com um cloreto ácido, anidrido ácido ou um derivado de ácido carboxílico ativado (definido pela Fórmula III), na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina ou 2,6-lutidina, de aproximadamente -78°C até 40°C. A reação entre os compostos da Fórmula 3A e os compostos da Fórmula III pode ser realizada através de métodos padronizados. Por exemplo, quando L da Fórmula III for um grupo hidróxi, estas reações podem ser reali46 zadas na presença de um agente de acoplamento ou um agente de acoplamento sustentado por um polímero, tal como, por exemplo, carbodiimida, isto é, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida ou N'metilpoliestireno na presença ou na ausência de HOBt, em um solvente adequado tal como, por exemplo, um único solvente ou uma combinação de vários solventes selecionados de diclorometano (CH2CI2), clorofórmio (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), éster dietílico (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrila, (CH3CN), tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura adequada, tal como de aproximadamente -10°C até aproximadamente o refluxo, durante um período de tempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Um método alternativo em que L é OH é realizado através da conversão de OH em um grupo de partida através da reação com cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou um método de anidrido misto, utilizando um cloroformato de alquila, tal como cloroformato de CrC4 alquila, na presença de uma base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), tolueno, éster dietílico, acetonitrila, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metila pirrolidinona (NMP) ou xileno, a uma temperatura de aproximadamente -30°C até aproximadamente a temperatura ambiente.
Alternativamente, o acoplamento de aminoimidazol pode ser conseguido como a seguir. Um composto da Fórmula I pode ser preparado através do acoplamento de um amino-imidazol 3A com um composto da Fórmula III em que C(=O)L é um éster, na presença de trialquilalumínio preferencialmente trimetilalumínio em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, THF, dioxano, tolueno etc., a uma temperatura apropriada, tal como aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente 0 refluxo ou em um reator selado (tal como, um tubo selado ou frascos com rosca).
Alternativa mente, a amina resultante da Fórmula 3A é reagida imediatamente com um cloreto ácido, anidrido ácido ou um derivado de ácido carboxílico ativado (definido pela Fórmula IV), na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina ou 2,6-lutidína, de aproximadamente -78°C até 40°C para formar um composto da Fórmula 4A. A reação entre os compostos da Fórmula 3A e os compostos da Fórmula IV pode ser realizada através de métodos padronizados. Por exemplo, quando L da Fórmula IV for um grupo hidróxi, estas reações podem ser realizadas na presença de um agente de acoplamento ou um agente de acoplamento sustentado por um polímero, tal como, por exemplo, carbodiimida, isto é, 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDO), N-ciclohexilcarbodiimida ou N'-metilpoliestireno na presença ou na ausência de HOBt, em um solvente adequado tal como, por exemplo, um único solvente ou uma combinação de vários solventes selecionados de diclorometano (CH2CI2), clorofórmio (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), éster dietílico (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrila, (CH3CN), tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura adequada, tal como de aproximadamente -10°C até aproximadamente o refluxo, durante um período de tempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Um método alternativo em que L é OH é realizado através da conversão de OH em um grupo de partida através da reação com cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou um método de anidrido misto, utilizando um cloroformato de alquila, tal como C1-C4 cloroformato de alquila, na presença de uma base, tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), tolueno, éster dietílico, acetonitrila, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), Nmetila pirrolidinona (NMP) ou xileno, a uma temperatura de aproximadamente -30°C até aproximadamente a temperatura ambiente.
Alternativa mente, o acoplamento de aminoimidazol pode ser conseguido como a seguir. Um composto da Fórmula 4A pode ser preparado através do acoplamento de um amino-imidazol 3A com um composto da Fórmula IV em que C(=O)L é um éster, na presença de trialquilalumínio pre48 ferencía Imente trimetilalumínio em um solvente apropriado tal como cloreto de metileno, THF, dioxano, tolueno etc., a uma temperatura apropriada, tal como aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente o refluxo ou em um reator selado (tal como um tubo selado ou frascos com rosca). Os compostos amino protegidos definidos como PG, tal como um composto com um grupo Boc, da Fórmula IV podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, os métodos descritos em Theodora W. Greene’s book Protective Groups in Organic Synthesis.
Os compostos definidos peta Fórmula 5A podem ser preparados partindo dos compostos da Fórmula 4A através do desbloqueio do grupo PG. A desproteção pode ser realizada através de métodos bem conhecidos, por exemplo, quando PG é N-Boc, da remoção através de quaisquer métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, HCI(g) em um solvente apropriado tal como 1,4~dioxano, dietiléter ou ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. Muitos outros grupos protetores de amino são conhecidos e também podem ser utilizados, tais como benzila ou p-metóxi-benzila, trimetilsilila, f-butildimetilsilila etc. Os métodos para o desbloqueio de tais grupos também são bem conhecidos na literatura e podem ser utilizados.
Os compostos da Fórmula I podem ser formados através da reação entre os compostos da Fórmula 5A e os compostos da Fórmula V podem ser realizados através de métodos padronizados. Por exemplo, quando L for um grupo hidróxi, estas reações podem ser realizadas na presença de um agente de acoplamento ou um agente de acoplamento sustentado por um polímero, tal como, por exemplo, carbodiimida, isto é, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida ou N’-metilpoliestireno na presença ou na ausência de HOBt, em um solvente adequado tal como, por exemplo, um único solvente ou uma combinação de vários solventes selecionados de diclorometano (CH2CI2), clorofórmio (CHCl3), tetrahidrofurano (THF), éster dietílico (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrila, (CH3CN), tolueno, N,Ndimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura a49 dequada tal como da aproximadamente -10°C até aproximadamente o refluxo, durante um período de tempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Um método alternativo em que L é OH é realizado através da conversão de OH em um grupo de partida através da reação com cloreto de oxalila, cloreto de tíonila ou um método de anidrido misto, utilizando um cloroformato de alquila, tal como cloroformato de C1-C4 alquila, na presença de uma base tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), tolueno, éster dietílico, acetonitrila, 1,4-dioxano, η,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metila pirrolidinona (NMP) ou xileno, a uma temperatura de aproximadamente 30°C até aproximadamente a temperatura ambiente.
Alternativamente, o acoplamento de aminoimidazol pode ser conseguido como a seguir. Um composto da Fórmula I pode ser preparado através do acoplamento de um amino-imidazol 5A com V em que L é um éster, na presença de trialquilalumínio preferencialmente trimetilalumínio em um solvente apropriado tal como cloreto de metileno, THF, dioxano, tolueno etc., a uma temperatura apropriada, tal como aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente o refluxo ou em um reator selado (tal como um tubo selado ou frascos com rosca).
Alternativa mente, os compostos da Fórmula I podem ser formados através da reação entre os compostos da Fórmula 5A e os compostos da Fórmula V em que L é um aldeído ou uma cetona através da utilização de um método de aminação redutora bem estabelecido através da reação, tal como cetona ou aldeído com uma amina apropriada 5A, com ou sem catalisador ácido/acetato de amônio/agentes de secagem (tal como, Na2SO4 ou MgSO4 anidro) e um agente redutor, tal como, triacetóxi borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio ou o NaBH4 ligado a polímero, o NaBH3CN ligado a polímero ou o NaB(OAc)3H ligado a polímero correspodente ou qualquer agente redutor (por exemplo, hidrogenação) que é conhecida na literatura para a redução de uma ligação imina em uma amina, em um solvente apropriado, tal como dicloroetano, clorofórmio, THF,
MeOH, etanol, isopropanol, Fbutanol ou tolueno, a uma temperatura aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente o refluxo, preferencialmente aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente 65°C.
Esquema 1
O Esquema 2 ilustra métodos adicionais para a síntese dos compostos de imidazol definidos como a Fórmula 2A. O tratamento de nitroimidazol 6A com uma base, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, alquil lítio, alcóxidos, em um solvente tal como tetrahidrofurano, dimetilfor10 mamida, cloreto de metileno, éter, preferencialmente dimetilformamida, de aproximadamente -60°C até 40°C, em que de -10°C até 20°C é preferido, seguido pela adição de R7-X em que X é definido como Cl, Br, I, F, alquilsulfonato ou sulfonato de arila seguida pelo aquecimento da reação de 23°C até 150°C em que 30-80°C é preferível, fornece imidazóis da Fórmula 2A. A redução do composto nitro e a reação de acoplamento são realizadas de uma maneira similar descrita anteriormente e é útil para a preparação dos compostos da Fórmula I.
Esquema 2
O Esquema 3 ilustra métodos adicionais para a síntese de compostos de nitro-imidazol definidos como a Fórmula 2A. Um material de partida importante para a síntese é o composto de ligação dupla (um composto da Fórmula 16 ou 17) substituído pelo grupo ER8 e um até três grupos sele10 cionados de R8, em que ER8 é definido como um grupo de eliminação de elétrons escolhido de C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9R10, S(=O)2R9. S(=O)2 NR9R10, S(=O)2OR9, ciano e heteroarila. Adicionalmente, podem ser definidos os compostos da Fórmula 16 ou 17 em que ER8 está conectado com um dos grupos R8 ou diretamente à ligação dupla carbono-carbono para formar um anel e assim incluem compostos tais como 2-ciclopenteno-1-ona e 2-ciclohexeno-1-ona. Altemativamente, os compostos da Fórmula 17 em que L é definido como Cl, Br, I, OC(=O)R9 ou OS(=O)2R9 podem ser utilizados como materiais de partida; os exemplos de tais compostos são 3-cloro1-ciclopentanona, 3-acetóxi-1-ciclobutanona. Assim, se referindo ao Esque20 ma 3, o tratamento de -= 4-nitroimidazol 6A, com uma base, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de césio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ou cloreto de tetraalquilamônio, em que DBU é a base preferida, com os intermediários 16 ou 17 em um solvente, tal como acetonitrila, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio, em que a acetoni52 trila é o solvente preferido, a uma temperatura de aproximadamente -60°c até aproximadamente 50°c, em que -20°c até 23°c é a faixa preferida, fornece produtos de adição da Fórmula 2A. A redução do composto nitro e o acoplamento para fornecer os compostos da Fórmula I é realizada de uma maneira similar descrita anteriormente.
Rs Rs
RSE 16 R8
O Esquema 4 abaixo ilustra métodos adicionais para a síntese de compostos de amino-imidazol definidos como a Fórmula 2A. O tratamento de acrilato de etil-2-isociano-3-/V,/V-di metila mino ou acrilato de benzil-2isociano-3-/V-/V-dimetilamino com uma amina primária, R7-NH2, em um solvente, tal como n-butanol, n-propanol, /-propanol ou etanol ou na ausência de solvente, em que n-propanol ou nenhum solvente é preferido, de aproximadamente 23°c até aproximadamente 200°°, em que de aproximadamente 60°c até 150°c é preferido, fornece imidazóis da Fórmula 18. O tratamento do éster 18 com uma base, tal como hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio em um solvente, tal como tetrahidrofurano, água, metanol, etanol, propanol, em que o metanol é preferido fornece o ácido 19. O ácido é convertido na acilazida 20 utilizando métodos conhecidos pelo versado na técnica, tal como o tratamento do ácido 19 com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila de -20 até 50°C seguido pela remoção do solvente residual e pelo resfriamento rápido com azida sódica ou de potássio em um solvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, dioxano. A azida 20 sofre rearranjo de Curtius em Boc 21 através do aquecimento de 5°C 200°C em um solvente, tal como f-butanol, álcool benzílico e etanol. Se o tbutanol for utilizado, a desproteção do grupo protetor N-Boc pode ser realizada com HCI ou ácido triflouroacético em um solvente, tal como éter, tetrahidrofurano, em que HCI em metanol é preferido fornece os compostos de amino-imidazol da Fórmula 2A. Se o álcool benzílico for utilizado, a desproteção pode ser realizada através do uso de um catalisador de metal nobre, em um solvente, tal como acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxano ou uma mistura dos mesmos, em uma atmosfera de gás hidrogênio a uma pressão de aproximadamente 1 até 100 atmosferas, em que uma pressão preferida de gás hidrogênio é de aproximadamente uma até aproximadamente dez atmosferas. O paládio é o catalisador de metal nobre preferido que fornece os compostos de amino-imidazol da Fórmula 2A. Alternativamente, o éster 18 pode ser tratado com hidrazina em um solvente tal como água partindo de uma temperatura de 50°C até 200°C em que 80°c até 120°c é preferida fornece a hidrazida 22. A hidrazida 22 pode ser convertida na acilazida 20 utilizando f-butilnitrito em um solvente ou uma combinação de solvente tal como éter, cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, em que éter/cloreto de metileno é preferida a uma temperatura de -50°C até 23°C em que -30°C até 10°c é preferida. A acilazida é então convertida em compostos de aminoimidazol da Fórmula 2A como descrito anteriormente. Feita uma alteração no esquema 4.
Esquema 4 ο
O Esquema 5 abaixo ilustra métodos adicionais para a síntese de compostos de amino-imidazol definidos como a Fórmula I. O tratamento de cloridrato de hidroxil amina N-O-dimetila com trimetilalumínio em 1,25 dicloroetano seguido pela adição do éster 18, preparado como descrito anteriormente e o aquecimento a aproximadamente 30°C até aproximadamente 80°C, em que uma temperatura de aproximadamente 50°C é preferida, fornece o imidazol 23. A adição de um reagente o rga no metálico 24 em que Z é definido como halogeneto de lítio, halogeneto de magnésio, halogeneto de potássio, em que o halogeneto de lítio é preferido, a uma solução da amida 23 em um solvente tal como tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou éster dietílico, partindo de uma temperatura de aproximadamente -78°c até aproximadamente 30°c, em que uma faixa de aproximadamente -20°c até aproximadamente 0°c é preferida fornece 25. A adição de 25 a uma mistura de cloridrato de hidroxil amina e acetato de potássio em um solvente alcoólico inferior, em que o etanol é preferido, a aproximadamente 23°C, fornece a oxima 26 na forma de uma mistura de isômeros. O tratamento de uma solução de acetona da oxima 26 a aproximadamente 0°C com hidróxido aquoso seguido por cloreto paratoluenossulfonila fornece uma mistura do composto de O-sulfoniia após o processamento de extração. A dissolução do material bruto em um solvente não polar tal como benzeno, hexanos ou tolueno, em que benzeno é preferido e a aplicação em uma coluna de alumina seguida pela eluição com clorofórmio-metanol (aproximadamente 10:1) após aproximadamente cinco minutos fornece um composto da Fórmula I.
Esquema 5
O Esquema 6 ilustra métodos adequados para a preparação de compostos de amino-imidazol da Fórmula I. O composto da Fórmula I, 27 pode ser preparado utilizando os métodos descritos anteriormente. A conversão do éster I, 27 no álcool dos compostos I, 28 pode ser realizada através do tratamento do éster I, 27, Os compostos da Fórmula I, 28 podem ser oxidados utilizando um método de oxidação padronizado conhecido na técnica, tal como, por exemplo, os reagentes de Dess-Martin, a oxidação de Swern ou o uso de SO3-piridina, CrO3, em que a oxidação de Swern é preferida para fornecer compostos contendo um aldeído. O aldeído pode ser convertido nos compostos da Fórmula I, 29 utilizando um método de aminação redutora bem conhecido através da reação do aldeído com uma amina apropriada 5A, com ou sem catalisador ácido/acetato de amônio/agentes de secagem (tal como, Na2SO4 ou MgSO4 anidro) e um agente redutor, tal como triacetóxi borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio ou o NaBH4 ligado a polímero, NaBH3CN ligado a polímero ou NaB(OAc)3H ligado a polímero correspodente ou qualquer agente redutor (por exemplo, hidrogenação) que é conhecida na literatura para a redução de uma ligação imina em uma amina, em um solvente apropriado, tal como dicloroetano, clorofórmio, THF, MeOH, etanol, isopropanol, f-butanol ou tolueno, a uma temperatura aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente o refluxo, preferencialmente aproximadamente da temperatura ambiente até aproximadamente 65°C. Alternativamente, o álcool de I, 28 pode ser convertido no alquil ou aril sulfonato correspondente através do tratamento do álcool com cloreto de alquil ou aril sulfonila (em que o cloreto de mesila é preferido) em um solvente, tal como cloreto de metileno, tetrahidrofurano, tolueno em que o cloreto de metileno na presença de uma amida, tal como trietilamina, diisopropiamina, ptridina, 2,6-lutidina, em que a trietilamina é preferida a uma temperatura de -50°c até 23°c em que -0°c até 30°c é preferida. O aril ou alquil sulfonato é então reagido com uma azida de metal alcalino (em que a azida sódica é preferida), em um solvente polar solvente, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, álcool, em que o etanol é preferido produz um composto contendo uma azida. Esta azida intermediária pode ser reduzida através da exposição da azida a um catalisador de metal nobre, em um solvente tal como acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxano ou umuma mistura dos mesmos, a uma atmosfera de gás hidrogênio a uma pressão de aproximadamente 1 até 100 atmosferas, em que uma pressão preferida de gás hidrogênio é de aproximadamente uma até aproximadamente dez atmosferas. O paládio é o catalisador de metal nobre preferido e a reação fornece o grupo amina. O grupo amina pode então ser convertido nos compostos da Fórmula 1, 29 utilizando as condições de aminação redutora descritas anteriormente.
Em referência ao Esquema 7, o tratamento de uma solução do bromoimidazol 30 com uma base, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, lítio diisopropil amida, amida de sódio, hexametildissilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, ferc-butóxido sódio ou ferc-butóxido de potássio, em um solvente inerte à reação tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, A/,A/-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou tolueno, de aproximadamente -20°C até 150°C, em que 20°C até 100°C é preferida, na ausência ou na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como cloreto de fefra-n-butilamônio, brometo de fefra-n-butilamônio, iodeto de fefra-n-butilamônio, cloreto de benziltrimetil amônio, brometo de benziltrimetila amônio ou fluoreto de benziltri metil amônio, seguido pela adição de um alquila, alílico ou cloreto, brometo, iodeto benzílico, sulfonato de alquila, sulfonato ou triflato de arila, fornece os imidazóis 31,
O tratamento de 4-bromoimidazol substituído por 1 (31) com um intermediário da Fórmula 32 ou PG-NH2 (em que PG é definido como (C=O)alquila ou benzoíla) e um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (II), dímero de cloreto de alil paládio, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), aduto de clorofórmio de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) ou cloreto de paládio (lí), em que acetato de paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) e aduto de clorofórmio de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) são preferidos e um ligante de fosfina, preferencialmente 9,910 dimetil-4,5-bis (difenilfosfino) xanteno (XANTPHOS) é preferido e uma base, tal como carbonato de césio ou fosfato de potássio (K3PO4), em que o fosfato de potássio é preferido, em um solvente inerte à reação, tal como tolueno, 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, de aproximadamente 0°C até 150°C, em que 20°C até 110°C é preferida, fornece 0 produto acoplado 1, Alternativa15 mente, 0 tratamento de 4-bromoimidazol substituído por 1 (31) com um intermediário da Fórmula 32 ou PG-NH2 (em que PG é definido como (C=O)alquila ou benzoíla) e uma diamina, tal como 1,2-etilenodiamina, Λ/,Λ/1dimetiletifenodiamina ou cis-1,2-diaminociclohexano, preferencialmente Λ/,/Vdimetiletilenodiamina e cloreto, brometo ou iodeto cuproso, preferencialmen20 te iodeto cuproso, na presença de uma pequena quantidade de água, preferencialmente aproximadamente 1% até aproximadamente 4% de água, em um solvente inerte à reação, tal como 1,2-dimetoxietano, diglima, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benzeno ou tolueno, preferencialmente tolueno, a uma temperatura de aproximadamente 40°C até aproximadamente 150°C, prefe25 rencialmente aproximadamente 80°C até aproximadamente 120°C para fornecer o composto da Fórmula I ou os compostos da Fórmula 33, No caso do composto 33, este pode ser convertido nos compostos da forumla 2A utilizando métodos padronizados descritos anteriormente.
Os materiais de partida utilizados nos procedimentos dos Esquemas anteriores, cujas sínteses não são descritas anteriormente, estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na técnica ou podem ser facilmente obtidos partindo de compostos conhecidos utilizando métodos que serão evidentes para os peritos na técnica.
Os compostos da Fórmula I e os intermediários mostrados nos esquemas de reação anteriores, podem ser isolados e purificados através de procedimentos convencionais, tal como a recristalização ou a separação cromatográfica, tal como em sílica-gel, com um gradiente de eluição de acetato de etila/hexano, um gradiente de eluição de cloreto de metileno/metanol ou um gradiente de eluição de clorofórmio/metanol. Alternativamente, uma técnica de separação por HPLC preparatória em fase inversa ou por HPLC quirial pode ser utilizada.
Em cada uma das reações discutidas ou ilustradas anteriormente, a pressão não é crítica a não ser que seja indicado de outra maneira. As pressões de aproximadamente 0,5 atmosfera até aproximadamente 5 atmosferas são geralmente aceitáveis e a pressão ambiente, isto é, aproximadamente 1 atmosfera, é preferida por uma questão de conveniência.
Um composto da Fórmula I da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado aos mamíferos através das rotas orai, parenteral (tal como, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesterno e técnicas de infusão), retal, intranasal, tópica ou transdermal (por exemplo, através do uso de um adesivo). Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em doses variando de aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 1000 mg por dia, em doses individuais ou divididas (isto é, de 1 até 4 doses por dia), embora variações ocorram necessariamente dependendo da espécie, do peso, da idade e do estado de saúde do indivíduo que será tratado, assim como a rota particular de administração escolhida. Entretanto, um nível de dosagem que está na faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg até aproximadamente 5 g/kg de peso corporal por dia, preferencialmente de aproximadamente 0,1 mg/kg até aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, é mais desejavelmente empregado. Contudo, podem ocorrer variações dependendo da espécie do animal que será tratado e sua resposta individual ao dito medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período e o intervalo de tempo em que tal administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa citada anteriormente podem ser mais que adequados, embora em outros casos doses ainda maiores possam ser empregadas sem causar quaisquer efeitos colaterais prejudiciais, contanto que tais níveis de dosagem maiores sejam primeiramente divididos em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Podem ser feitas variações com base na faixa de dosagem mencionada anteriormente por um médico comum.
Um composto da Fórmula I da presente invenção pode ser administrado isoladamente ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis através das rotas previamente indicadas e tal administração pode ser realizada em doses isoladas ou múltiplas. Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou recheios sólidos, meios aquosos esterilizados e vários solventes orgânicos não tóxicos etc. As composições farmacêuticas formadas através da combinação de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, podem então ser facilmente administradas em uma variedade de formas de dosagem, tais como tabletes, cápsulas, pastilhas, trociscos, balas duras, pós, sprays, cremes, pomadas, supositórios, balas de goma, géis, pastas, loções, ungüentos, suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes e similares. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas.
Para a administração oral, os tabletes contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser empregados junto com vários agentes de desintegração tais como amido (preferencialmente amido de milho, de batata ou de tapioca), metiicelulose, ácido algínico e certos silicatos complexos, junto com agentes aglutinantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente úteis para as finalidades de produção de tabletes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como recheios nas cápsulas de gelatina. Os materiais preferidos nesta associação incluem lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para a administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria corante ou corantes e, se forem desejados, agentes emulsificantes e/ou de suspensão também, junto com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações similares dos mesmos.
Para a administração parenteral, as soluções contendo um composto da Fórmula I da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em óleo de gergelim ou de amendoim, em propileno glicol aquoso ou em soluções aquosas esterilizadas podem ser empregadas. As soluções aquosas devem estar adequadamente tamponadas (preferencialmente pH maior que 8), se necessário, e o diluente líquido é primeiramente tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas são adequadas para as finalidades de injeção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para as finalidades de injeção intraarticular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições esterilizadas é facilmente realizada através de técnicas farmacêuticas padronizadas bem conhecidas pelos peritos na técnica.
Os compostos da Fórmula l da presente invenção são úteis na inibição da produção do Αβ-peptídeo (assim, da atividade da gamasecretase) em mamíferos e, portanto, são capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento dos distúrbios e das doenças mencionados anteriormente em um mamífero afligido.
Pode ser determinado que um composto específico da Fórmula I inibe a produção do Αβ-peptídeo utilizando ensaios biológicos conhecidos pelos peritos comuns na técnica, por exemplo, os ensaios descritos abaixo.
A atividade dos compostos da Fórmula I da presente invenção na inibição da atividade da gama-secretase foi determinada em uma preparação de membrana solubilizada geralmente de acordo com a descrição fornecida em McLendon e outros Cefl-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, dezembro de 2000, pp. 2383-2386). Utilizando tal ensaio, foi determinado que os compostos da presente invenção possuem uma atividade de IC50 para a inibição da atividade da gama-secretase menor que aproximadamente 100 micromolares. Os compostos preferidos da invenção são compostos que foram determinados como possuindo uma atividade de IC5o para a inibição da atividade da gama-secretase menor que aproximadamente 1 micromolar.
Os Exemplos a seguir ilustram a presente invenção. Deve ser entendido, entretanto, que não é pretendido que a invenção, como é completamente descrita aqui e como citada nas reivindicações, seja limitada pelos detalhes dos Exemplos a seguir.
Exemplos
Procedimento Geral A:
Método de acoplamento para a formação de amida
a) Procedimento de Acoplamento de EDC/HOBt/trialquilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.), amina (1,0 e.q.), HOBt (1,1-1,5 eq.), EDC (1,2-1,8 eq.) e uma trialquilamina (trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq.) em um solvente apropriado ou umuma mistura de solventes, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, THF ou DMF, foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto ou o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi coletado em acetato de etila (ou solvente similar selecionado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com HCI diluído (se o produto desejado contiver um grupo funcional básico, a lavagem com HCI diluído pode ser omitida), salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi então removido em pressão reduzida para fornecer o produto.
b) Procedimento de Acoplamento de HATU/trialquilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.), amina (1,0 e.q.), HATU (1,1-1,5 eq.) e uma trialquilamina (trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq.) em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, THF ou DMF, foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto ou o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi coletado em acetato de etila (ou solvente similar selecionado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com HCI diluído (se o produto desejado contiver um grupo funcional básico, a lavagem com HCI diluído pode ser omitida), salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi então removido em pressão reduzida para fornecer o produto.
c) Procedimento de Acoplamento de PyBOP/trialquilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.), amina (1,0 e.q.), PyBOP (1,1-1,5 eq.) e uma trialquilamina (trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq.) em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, THF ou DMF, foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto ou o desaparecimento do materi64 al de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi coletado em acetato de etila (ou solvente similar selecionado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com HCI diluído (se o produto desejado contiver um grupo funcional básico, a lavagem com HCI diluído pode ser omitida), salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer o produto.
d) Procedimento de Acoplamento de HBTU/trialquilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.), amina (1,0 e.q.), HBTU (1,1-1,5 eq.) e uma trialquilamina (trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq.) em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, THF ou DMF, foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto ou o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi coletado em acetato de etila (ou solvente similar selecionado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com HCI diluído (se o produto desejado contiver um grupo funcional básico, a lavagem com HCI diluído pode ser omitida), salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer o produto.
e) Procedimento de Acoplamento de cloro-alquilformato
Uma mistura de um ácido carboxílico (1 eq.) e trietilamina ( eq.) foi dissolvida em um solvente apropriado, tal como DMF e resfriada a -23°C. O formato de /so-butila (1 eq.) foi adicionado em gotas com agitação. Após a agitação durante um período de tempo (de 15 min até 2 h), um 2-aminotiazol ou uma amina (1 eq.) foi adicionada e a agitação foi mantida durante 30 min adicionais a -23°C. A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente até a formação da amida (tipicamente durante a noite). A mistura foi resfriada rapidamente com água e salmoura e extraída com um solvente apropriado tal como acetato de etila, cloreto de metileno ou clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com NaHSO4 diluído, NaHCO3 e salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto. A purifi65 cação pode ser necessária.
f) Procedimento de Acoplamento de Trimetilalumínio
Uma mistura de uma amina ou um amino-tiazol (1-2 eq.), 2 M de trimetilalumínio foi feito em um solvente apropriado, tal como THF, tolueno, xileno, cloreto de metileno ou dicloroetano ou uma mistura de solventes, tal como THF/tolueno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min até 2 h, então um éster (1 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura entre a temperatura ambiente até o refluxo até a formação do produto. A mistura foi cuidadosamente resfriada rapidamente com sal de Rochelle e extraída com um solvente apropriado, tal como acetato de etila ou cloreto de metileno, filtrada através de celite. A camada orgânica foi lavada com HCl diluído, neutralizada com bicarbonato de sódio saturado e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecer a amida desejada. A purificação pode ser necessária. Procedimento Geral B:
Método para a a mi nação redutora
a) Triacetoxiborohidreto de sódio
Uma amina (1-4 eq.) em dicloroetano ou THF foi adicionada a uma solução de uma cetona (1 eq.), NaBH(Oac)3 (1-3 eq.) e ácido acético (1-3 eq.) em dicloroetano ou THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto ou o desaparecimento do material de partida. A mistura foi resfriada rapidamente com uma base diluída, extraída com cloreto de metileno ou outro solvente apropriado, tal como clorofórmio ou acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecer a amida desejada. A purificação pode ser necessária.
b) Cianoborohidreto de sódio
Uma mistura de uma cetona ou um aldeído (1 eq.), uma amina (1-20 eq.), cianoborohidreto de sódio (1-5 eq.), ácido acético (1-3 eq.), acetato de sódio (1-3 eq.), sulfato de sódio anidro em dicloroetano ou THF foi agitada à temperatura ambiente até 60°C, preferencialmente aquecida a 3550°C até a formação do produto. A mistura foi resfriada rapidamente com uma base diluída, extraída com cloreto de metileno ou outro solvente apro66 priado tal como clorofórmio ou acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecer a amida desejada. A purificação pode ser necessária.
c) Formato de Potássio e Acetato de Paládio
Uma solução de um aldeído ou uma cetona (1 eq.) e uma amina (1 eq.) em DMF seca foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, na presença de peneiras moleculares. À mistura de reação resultante foram adicionados formato de potássio (2 eq.) e acetato de paládio (quantidade catalítica, 0,02 eq.). A mistura foi aquecida a 40-60°C até a reação completa (TLC) e após o resfriamento foi diluída em água gelada. A mistura foi extraída com um solvente apropriado (tal como, cloreto de metileno, acetato de etila ou clorofórmio). A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecera amida desejada. A purificação pode ser necessária. Procedimento Geral C:
Redução com borohidreto de sódio da cetona ou do aldeído
Uma mistura de um aldeído ou uma cetona (1 eq.) e borohidreto de sódio (1 -10 eq.) em um solvente apropriado (metanol ou etanol) foi agitada a 0°C até a temperatura ambiente durante 10 minutos até a reação completa (TLC). A mistura foi concentrada em um volume pequeno, resfriada rapidamente com água, extraída com um solvente apropriado (tal como, cloreto de metileno, acetato de etila ou clorofórmio). A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecer a amida desejada. A purificação pode ser necessária.
Procedimento Geral D:
Procedimento de desproteção de N-tBOC
A uma solução do composto N-tBOC em 1,4-dioxano (0,03-0,09
M) foi adicionado 4 N de HCl em 1,4-dioxano ou gás de HCl anidro sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 124 h até todo o material de partida ser consumido (TLC). A solução foi concentrada e bombeada a vácuo. O sal de HCl final da amina correspondente foi tipicamente utilizado sem purificação adicional.
Procedimento Geral E:
Adição de Conjugado ao Nitroimidazol
A uma suspensão de 4-nitroimidazol (2,0 equiv.) em acetonitriia é adicionado o DBU (1,0 equiv) seguido pela enona (1,0 equiv.). A reação é aquecida durante 12-24 h e o solvente é removido a vácuo. Os sólidos resul5 tantes são removidos através da filtração com cloreto de metileno e o óleo resultante é concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o nitroimidazol desejado.
Procedimento Geral F:
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Alquilação de Nitroimidazol
A uma suspensão de 4-nitroimidazol (1,0 equiv.) em dimetilformamida à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado o hidreto de sódio (1,2 equiv.) em partes. A reação é agitada durante 15-30 min. e então o alquilhalogeneto ou o mesilato de alquila apropriado é adicionado. A mistura é agitada durante 12-24 h a 50°C, resfriada a 0°C e resfriada rapidamente com água. A camada aquosa é extraída com cloreto de metileno, seca e purificada por cromatografia em sílica-gel para fornecer o nitroimidazol desejado.
Procedimento Geral G:
Redução de Nitroimidazol
A uma solução do nitroimidazol (1,0 equiv.) em etilacetato é adicionado o paládio em carbono (0,25% p/p). A reação é hidrogenada a 275412,5 KPa (40-60 psi) durante 2-6 h e filtrada através de um bloco de celite utilizando acetato de etila. A maior parte do etilacetato é removida a vácuo e a solução da amina no etilacetato remanescente é utilizada sem purificação adicional.
Procedimento Geral H:
Redução do Éster de Nitroimidazol Seguida Pela Aminação Redutora
A uma solução do éster metílico do ácido 3-metil-3-(4-nitro30 imidazol-1-il)-butírico (1,0 equiv.) em cloreto de metileno a -78°C é adicionado DIBAL (2 equiv.) em gotas. A reação é agitada durante 1 h, resfriada rapidamente com etilacetato, removida do banho de resfriamento e agitada
7G durante 10 min. À reação é adicionada a água e é permitido que aqueça até a temperatura ambiente e que seja agitada durante 1 h. A reação é diluída com cloreto de metileno, o Na2SO4 é adicionado e a reação filtrada através de celite. O solvente é removido para fornecer o 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-1il)-propionaldeído que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução de 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-propionaldeído (1 equiv.) em cloreto de metileno é adicionada uma amina apropriada (2 equiv.) e peneiras moleculares 4A. A reação é agitada durante 4-6 horas e um agente redutor apropriado de hidreto tal como triacetoxiborohidreto de sódio (2 equiv.) é adicionado. A reação é agitada durante 6-24 h, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio e a camada aquosa é extraída com cloreto de metileno. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o nitroimidazol desejado.
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral E:
Éster metílico do ácido do 3-(4-nitro-imidazol-1-il)-butírico
O 4-nitroimidazol foi reagido com metil-3-metilacrilato para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,62 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,81 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,6 Hz); MS m/z 214,1(M+1).
Éster metílico do ácido 3-metil-3-(4-nitro-irnídazol-1-íl)-butírico
O 4-nitroimidazol foi reagido com metil-3,3-dimetilacrilato para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,74 (s, 6H), 2,81 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 1,6 Hz); MS m/z 228,2 (M+1).
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral F:
Éster metílico do ácido 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propiônico
O 4-nitroimidazol foi alquilado com o éster metílico do ácido 2bromo-2-metil-propiônico para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCJ3) 1,89 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 7,59 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,89 (s, 1H,
J = 1,7 Hz); MS 214,1 m/z (M+1).
-(1 -Etil-propil)-4-nitro-1 H-imidazol
O 4-nitroimidazol foi alquilado com 3-bromopentano para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 0,84-0,90 (m, 6H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 3,79 (ρ, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J - 1,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 1,3 Hz); MS 184,2 m/z (M+1)
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-nitro-imidazol-1-il)-piperidina-1-ácido
O 4-nitroimidazol foi alquilado com o éster terc-butílico do ácido 4-metanossulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 28,5, 33,2, 42,7, 56,8, 80,7, 117,5, 134,4, 154,5; MS 297,1 m/z (M+1).
Éster metílico do ácido (4-nitro-imidazol-1-il)-acético
O 4-nitroimidazol foi alquilado com o éster metílico do ácido bromo-acético para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz) 3,82 (s, 1H), 4,80, (s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J — 1,7 Hz); gc/ms m/z 185 (M).
Éster metílico do ácido 2-metil-2-(2-metil-4-nitro-imidazol-1-ÍI)-propiônico
O 2-metil-4-nitro-imidazol foi alquilado com éster metílico do ácido bromo-acético para fornecer o composto do título: MS m/z 228,2 (M+1). 1-(2-Metóxi-1,1-dimetil-etil)-4-nitro-1 H-imidazol
O éster metílico do ácido 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)propiônico foi reduzido utilizando borohidreto de sódio em metanol e o álcool resultante foi alquilado com iodeto de metila utilizando hidreto de sódio como base para fornecer o composto do título: H1 RMN (400MHz, CDCI3) 1,53 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
Éster metílico do ácido 4-(4-nitro-imidazol-1-il)-benzóico
O 4-nitroimídazoI (1 equiv) foi combinado com 4-iodometilbenzoato (1,2 equiv), carbonato de césio (1,0 equiv), triflato de cobre (I) (0,05 equiv), em DMF e aquecido durante a noite a 100°C. O sólido foi filtrado e lavado com cloreto de metileno, o solvente resultante foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: MS m/z 248,2 (M+1).
(2.2-Dimetil-propil)-metíl-í2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil1-amina
A (2,2-dimetil-propil)-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil]amina foi tratada com formaltna e ácido fórmico a 85°C durante 5 h, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso, extraída com cloreto de metileno, seca, concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia para fornecer o composto do título: H1 RMN (400MHz, CDCI3) 0,74 (s, 9H), 1,52 (s, 6H), 2,2 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); MS m/z 255,3 (M+1).
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral H: 4-r2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propilJ-morfolina
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com morfolina para fornecer o composto do título: MS m/z 255,1 (M+1)
1-(1,1 -Dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-4-nitro-1 H-imidazol
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com pirrolidina para fornecer o composto do título: H1 RMN (400 MHz, CDCI3) 1,56 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 7,60 (s,1H), 7,92 (s, 1H); MS m/z 239,2 (M+1).
(2,2-Dimetil-propil)-í2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propin-amina
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com
2.2- dimetil-propila amina para fornecer o composto do título: H1 RMN (400 MHz, CDCI3) 0,74 (s, 9H), 1,52 (s, 6H), 2,2 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); MS m/z 255,3 (M+1).
í2-Metil-2“(4-nitro-imidazol-1-il)-propil1-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com
2.2.2- trifluoro-etil amina para fornecer o composto do título: H1 RMN (400 MHz, CDCI3) 1,59 (s, 6H), 2,98 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) MS m/z 267,3 (M+1).
-[2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-propin-piperidina
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com piperdina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 23,8, 25,6, 26,6, 57,0, 60,9, 69,2, 118,3, 134,4; MS m/z 253,3 (M+1).
2,6-Dimetil-4-[2-metil-2-(4-nitro-ímidazol-1-il)-propill-morfolina
Ο 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-propionaldeído foi reagido com cis-2,6-dimetila morfolina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 19,0, 25,7, 60,3, 61,5, 68,5, 72,0, 118,0, 134,5; MS m/z 283,2 (M+1).
Dímetil-í2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propíll-amina
O 2-metil“2-(4-nitrO“imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com dimetila amina para fornecer o composto do título: H1 RMN (400 MHz, CD03) 1,50 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). 1-Metil-4-F2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil1-piperazina
O 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propionaldeído foi reagido com N-metila piperazina para fornecer o composto do título: MS m/z 268,2 (M+1).
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral G:
Éster metílico do ácido 2-(4-amino-imidazol-1-il)-2-metil-propiôniço
O éster metílico do ácido 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)propiônico foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 184,1 (M+1)
1-(1-Etil-propil)-1H-imidazol-4-ilamina
O 1-(1-etil-propil)-4-nitro-1H-imidazol foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 154,1 (M+1)
Éster metílico do ácido 3-(4-amino-imidazol-1-il)-butírico
O éster metílico do ácido 3-(4-nitro-imidazol-1-il)-butírico foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 184,2 (M+1)
Éster metílico do ácido 3-(4-amino-irpidazol-1-il)-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-metil-3-(4-nitro-imidazol-1-il)-butírico foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 198,1 (M+1) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-imidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
O éster terc-butílico do ácido 4-(4-nitro-imidazol-1-il)-piperidina1-carboxílico foi hidrogenado para fornecer o composto do título.
1-(1,1-Dímetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-ímídazol-4-ilamína
O 4-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil]-morfolina foi hidroge72 nado para fornecer o composto do título; MS m/z 225,3 (M+1).
1-(1,1-Dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-ilamina
O 1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-4-nitro-1 H-imidazol foi hidrogenado para fornecer o composto do título; MS m/z 209,1 (M+1).
142-(2.2“Dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etill-1 H-imidazol-4-ilamina
A (2,2-dimetil-p!Opil)-[2-metil-2-(4-nitro~imidazol-1-il)-propil]-amina foi hidrogenada para fornecer o composto do título; MS m/z 253,3 (M+1).
141,1 -Dimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etill-1 H-imidazol-4-ilamina
A [2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil]-(2,2,2-trifluoro-etil)amina foi hidrogenada para fornecer o composto do título; MS m/z 237,2 (M+1).
1-(1,1 -Dimetil-2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-ilamina
A 1-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil]-piperidina amina foi hidrogenada para fornecer o composto do título; MS m/z 223,2 (M+1).
-í2-(2l6-Dimetil-morfolin-4-il)“1,1 -dimetil-etill-1 H-imidazol-4-ilamina
O 2,6-dimetil-4-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propi!]-morfolina foi hidrogenado para fornecer o composto do título; MS m/z 253,2 (M+1). 1-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-ilamina
A dimetil-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-propil]-amina foi hidrogenada para fornecer o composto do título; MS m/z 183,3 (M+1).
Éster metílico do ácido (4-amino-imidazol-1-il)-acético
O éster metílico do ácido (4-nitro-imidazol-1-il)-acético foi hidrogenado para fornecer o composto do título: Gc/MS m/z == 185 (RT = 3,49 min.).
Éster metílico do ácido 2-(4-amino-2-metil-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-metil-2-(2-metil-4-nitro-imidazol-1-il)propiônico foi hidrogenado para fornecer o composto do título. 1-(2-Metóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-ilamina
O l-(2-metóxi-1,1-d imetil-etil)-4-nitro-1 H-imidazol foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 170,2 (M+1).
Éster metílico do ácido 4-(4-amino-imidazol-1-il)-benzóico
O éster metílico do ácido 4-(4-nitro-imÍdazol-1-il)-benzóico foi hidrogenado para fornecer o composto do título: MS m/z 213,2 (M+1).
-{2-í(2,2-Dimetil-propil)-metil-amino1-1,1 -dimetil-etill-1 H-imidazol-4-ilamina
A ^^-dimetil-propilj-metil-l^-metil^-^-nitro-imidazol-l-il)-propil]amina foi hidrogenada para fornecer o composto do título: MS m/z 239,2 (M+1).
1-(1,1 -Dimetil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etill-1 H-imidazol-4-ilamina
A 1 -metil-4-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-propil]-piperazina foi hidrogenada para fornecer o composto do título.
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral A, procedimento de acoplamento geral (e):
Éster metílico do ácido 2-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-pentaoÍlamino)imidazol-1-in-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-(4-amino-imidazol-1-il)-2-metilpropiônico foi acoplado com (L)-N-Boc norvalina para fornecer o composto do título: MS m/z 353,3 (M+1).
Éster terc-butílico do ácido {1-F1-(1-etil-propil)-1H-Ímidazol-4-ilcarbamoinbutil}-carbâmico
A 1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazoi-4-ilamina foi acoplada com (L)-NBoc norvalina para fornecer o composto do título: MS m/z 383,1 (M+1).
Éster metílico do ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-pentaoilamino)imidazol-1 -ill-butíríco
O éster metílico do ácido 3-(4-amino-imidazol-1-ii)-butírico foi acoplado com (L)-N-Boc norvalina para fornecer o composto do título: MS m/z 383,3 (M+1).
Éster metílico do ácido 3-í4-(2-terc-butoxicarbonilamino-pentaoilamino)imidazol-1 -ill-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-(4-amino-imidazol-1-il)-3-metilbutírico foi acoplado com (L)-N-Boc norvalina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0, 28,1, 28,5, 36,1, 47,2, 51,9,
54,4, 56,3, 79,7, 104,8, 131,3, 138,0, 155,6, 169,8, 170,0; MS m/z 397,3 (M+1)
Éster metílico do ácido 3-í4-(2-terc-butox)carbonÍlamino-propionílamino)-ímidazol-1 -ΠΙ-3-metíl-butírico
O éster terc-butílico do ácido 4-(4-amÍno-imidazol-1-il)-piperidina1-ácido foi acoplado com (L)-N-Boc alanina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 19,9, 28,1, 28,2, 28,5, 47,1, 50,1, 51,9,
56,3, 79,7, 104,8, 131,1, 138,1, 155,4, 170,0, 170,2; MS m/z 369,1 (M+1) Éster metílico do ácido 2-í4-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-metíl-pentaoilamino)-ímidazol-1 -ill-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-(4-amino-imidazol-1-il)-2-metilpropiônico foi acoplado com (L)-N-Boc isoleucina para fornecer o composto do título:
Éster metílico do ácido 2-í4-(2-terc-butoxicarbonilamino-propionilamino)imidazol-1-il1-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-(4-amino-imidazol-1-il)-2-metilpropiônico foi acoplado com (L)-N-Boc alanina para fornecer o composto do título.
Éster terc-butílico do ácido {1-[1-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imÍdazol-4ilcarbamoil1-butil}-carbâmico
A 1“(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-ilamina foi acoplada com (L)-N-Boc alanina para fornecer o composto do título: MS m/z 369,3 (M+1).
Procedimento Geral I
Redução do Éster
Éster terc-butílico do ácido {1-í1-(2-hidróxi“1,1“dimetil-etil)-1H-imidazol“4ilcarbamoil1-butil}-carbâmico
A uma solução do éster metílico do ácido 2-[4-(2-tercbutoxicarbonilamino-pentaoilamino)-imidazol-1 -il]-2-metil-propiônico (9,6 g, 25,2 mmoles) em 100 mL de éster dietílico a 0°C é adicionado 1,0 M de hidreto de lítio alumínio (37,9 mL, 37,9 mmoles) em dietiléter em gotas ao longo de 1 h. A reação é agitada a 0°C durante 15 min e aquecida até a temperatura ambiente durante 1 h. A reação é resfriada lentamente com 200 mL de água e acetato de etila (200 mL). A reação é filtrada e a porção aquosa é extraída com etilacetato, seca e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título (5,8 g); MS m/z 355,3 (M+1).
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral I:
Éster terc-butílico do ácido {1-(1-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propil)-1H-imidazol-4ilcarbamoill-butill-carbâmico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminopentaoilamino)-imidazol-1-il]-3-metil-butírico foi reduzido para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 28,6, 28,9, 29,2,
36,5, 44,9, 54,1, 57,4, 58,3, 79,9, 105,0, 131,4, 138,0, 155,7, 169,6; MS m/z 369,2 (M+1).
Ácido (1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino1-pentanóico
O [1-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reduzido para fornecer o composto do título: MS m/z 353,3 (M+1).
Éster terc-butílico do ácido {1-í1-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4ilcarbamoil1-3-metil-butil}-carbâmico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-4metil-pentaoilamino)-imidazol-1-il]-2-metil-propiônico foi reduzido para fornecer o composto do título.
Éster terc-butílico do ácido {1-í1-(2-hidróxi-1,1-dimetíl-etil)-1H-imidazol-4ilcarbamoil1-etil}-carbâmico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminopropionilamino)-imidazol-1-il]-2-metil-propiônico foi reduzido para fornecer o composto do título.
Procedimento Geral J
Oxidação de Swern
Éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1Himidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico
A uma solução de cloreto de oxalila (1,2 mL, 14,1 mmoles) em
110 mL de cloreto de metileno a -78°C é adicionado DMSO (2,2 mL, 30,6 mmoles) em gotas. A reação é agitada durante 20 min e o éster terc-butílico do ácido {1 -[1 -(2-hrd róxi-1,1 -d i metil-etil )-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}carbâmico (4,2 g, 11,8 mmoles) é adicionado em 10 mL de cloreto de metileno. A reação é agitada durante 1 h, a trietilamina (8,2 mL, 58,9 mmoles) é adicionada e a reação é aquecida a 0°C durante 20 min. A reação é resfriada rapidamente com 100 mL de bicarbonato de sódio, extraída com cloreto de metileno, seca e concentrada para fornecer o composto do título (4,5 g): MS m/z 353,2 (M+1).
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral J:
Éster terc-butílico do ácido (141-(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-1H-imidazoí-4ilcarbamoill-butil}-carbâmico
A oxidação do éster terc-butílico do ácido {1-[1-(3-hidróxi-1,1dimetil-propil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico forneceu o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0, 28,5, 28,6, 35,9,
54,5, 55,0, 56,1, 79,8, 104,6, 126,1, 131,1, 131,2, 135,4, 155,6, 170,0, 199,0; MS m/z 367,2 (M+1).
Éster terc-butílico do ácido {1-f1-(1.1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4ilcarbamoin-3-metil-butíl}-carbâmico
A oxidação do éster terc-butílico do ácido {1-[1-(2-hidróxi-1,1dimetil-etil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbâmico forneceu o composto do título.
Éster terc-butílico do ácido {1-f1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4ilcarbamoil1-etil}-carbâmico
A oxidação do éster terc-butílico do ácido {1-[1-(2-hidróxi-1,1dimetií-etil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico forneceu o composto do título.
Ácido Í1-(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-1 H-imidazol-4-iíl-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino1-pentanóico
A oxidação do ácido [1-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propil)-1H-imidazol4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico forneceu o com77 posto do título.
Q ácido ri-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-ímidazol-4-il1-amida 2-(6,8-difluoro1.2.3.4-tetrahidro-naftaien-2-ilamino)-pentanóico forneceu o composto do título: MS m/z 419.4 (M+11
Oxidação do éster metílico do ácido 2-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico.
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral B:
Éster terc-butílico do ácído (1-(1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol4-ilcarbamoill-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-2-oxo-etil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico com pirrolidina forneceu o composto do título: MS m/z 408,3 (M+1).
Éster terc-butflico do ácido {1-(1-(1 J-dimetil-2-morfolin-4-il-etiD-1 H-imidazol4-ilcarbamoin-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-2-oxo-etil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico com morfolina forneceu o composto do título: MS m/z 424,3 (M+1).
Éster terc-butílico do ácido {141-(1,1-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-1Himidazol-4-ilcarbamoin-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-3-oxo-propil)-1 H-imidazol-4-iicarbamoil]-butil}-carbâmico com pirrolidina forneceu o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0,
28,5, 28,6, 35,9, 54,5, 55,0, 56,1, 79,8, 104,6, 126,1, 131,1, 131,2, 135,4, 155,6,170,0,199,0; MS m/z 367,2 (M+1).
Éster terc-butílico do ácido {141-(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1 Himidazol-4-ilcarbamoin-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-3-oxo-propil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico com morfolino forneceu o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,0,
28,3, 28,5, 28,7, 36,3, 39,7, 53,9, 54,3, 57,3, 67,1, 79,5, 105,0, 131,3, 138,0,
155,6,169,8; MS m/z 438,2 (M+1).
SG
Éster terc-butílico do ácido {1 -(1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol4-ilcarbamoin-etil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1DimetÍI-2-oxo-etil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico com pirrolidina forneceu o composto do título.
Éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol4-ilcarbamoil1-3-metil-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-2-oxo-etíl)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbâmico com pirrolidina forneceu o composto do título.
Éster terc-butílico do ácido {1-(7-(2,2-dimetil-propil)-5.5-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-imidazo (1,5-al pirazin-1-ilcarbamoil1-butil}-carbâmico
A aminação redutora do éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1,1dimetil-2-oxo-etil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico com 2,2-dimetil propil amina forneceu o éster terc-butílico do ácido (1-{1 -(2-(2,2-dimetilpropilamino)-1,1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil}-butil)-carbâmico: MS m/z 424,5 (M+1). O tratamento da amina anterior com formalina e ácido fórmico a 85°C seguido pela purificação forneceu o composto do título:
Os compostos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral D:
Éster metílico do ácido 2-(4-(2-amino-pentaoilamÍno)-imídazol-1-il1-2-metilpropiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminopentaoilamino)-imidazol-1-il]-2-metil-propiônico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 283,1 (M+1).
Ácido (1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-in-amida 2-amino-pentanóico
O éster terc-butílico do ácido {1-(1-(1-etil-propil)-1 H-imidazol-4ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 253,1 (M+1).
Éster metílico do ácido 3-í4-(2-Amino-pentaoilamino)-imidazol-1-il1-butfríco
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarbonÍlaminopentaoilamino)-ímidazol-1-il]-butírico foi desprotegido para fornecer o com79 posto do título: MS m/z 283,2 (M+1).
Éster metílico do ácido 3-[4-(2-amíno-pentaoilamino)-imidazol-1-in-3-metilbutíríco
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminopentaoilamino)-imidazol-1-il]-3-metil-butíríco foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 297,2 (M+1).
Éster metílico do ácido 3-í4-(2-amino-propioniiamino)-ímidazol-1-in-3-metilbutírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarboniIaminopropionilamino)-imidazol-1-il]-3-metil-butírico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 269,2 (M+1).
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)“1H-ímidazol-4-il1-amida 2-aminopentanóico
O éster terc-butílico do ácido {1-[1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 308,3 (M+1).
Ácido U -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-aminopentanóico
O éster terc-butílico do ácido {141-(1,1 -dímetíl-2-morfolin-4-il-etil)-1 Hímidazol-4-ilcarbamoil1-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 324,3 (M+1).
Ácido [1-(1,1-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-aminopentanóico
O éster terc-butílico do ácido {1-[1-(1,1 -dimetil-3-pirroltdin-1-ilpropil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 322,2 (M+1).
Ácido Γ1 -(1,1“dimetil-3-morfolin-4-il-propÍI)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-aminopentanóico
O éster terc-butílico do ácido {1-[1 -(1,1-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0, 28,4,
28,5, 31,4, 36,8, 39,6, 53,9, 54,9, 57,4, 66,9, 104,9, 130,8, 137,6, 172,1; MS m/z 338,2 (M+1).
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidÍn-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-amino-4metil-pentanóico
O éster terc-butílico do ácido (1-(1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-1 H-imidazol-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título.
2-Amino-N-[1-(1.1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-ill-propionamida
O éster terc-butílico do ácido (1-(1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-4-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título.
Ácido (1 -(2-metóxi-1.1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-aminopentanóico
O éster terc-butílico do ácido (1-[1-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-1Himidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 269,3 (M+1).
Ácido r7-(2,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-al pirazin-1 -ill-amida 2-amino-pentanóico
O éster terc-butílico do ácido {1-(7-(2,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] pirazin-1 -ilcarbamoil]-butil}-carbâmico foi desprotegido para fornecer o composto do título: MS m/z 336,4 (M+1).
Os Exemplos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral A, Procedimento de Acoplamento (a):
Exemplo 1
Éster metílico do ácido 3-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fen il)-acetilamino1pentaoilamino}-imidazol-1-il)-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-butírico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: Mistura de Diastereoisômeros, MS m/z 437,2 (M+1). Os diastereoisômeros foram separados utilizando a coluna ChiralOD, eluição com 85:15 heptano:etanol; Vazão 85 mL/min. Diastereoisômero #1 (RT = 9,39 min.) C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 19,2, 21,5, 21,6,
28,3, 30,5, 35,9, 41,9, 42,2, 43,0, 50,6, 50,7, 52,1, 53,1, 102,7, 104,9, 112,3,
112.5, 132,2, 138,0, 169,2, 169,6, 170,7; MS m/z 437,2 (M+1) Diastereoisômero #2 (RT = 13,6 min.) C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 21,6,
35,8, 42,0, 43,1, 50,8, 52,1, 53,1, 102,9, 104,8, 112,3, 112,6, 132,4, 137,9, 169,3,170,6; MS m/z 437,2 (M+1).
Exemplo 2
Éster metílico do ácido 3-{4-f2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentaoilamino1imidazol-1-il}-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-3-metil-butírico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 16,0,
19,1, 19,4, 28,1, 32,2, 35,5, 47,1, 51,9, 52,7, 56,4, 105,1, 131,1, 137,6,
169.6, 170,0, 174,0,
Exemplo 3
Éster metílico do ácido 3-(4-{2-í2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminolpentaoilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1 -il]-3-metil-butírico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0, 27,9,
28,1, 35,9, 42,7, 46,8, 51,8, 53,1, 56,3, 102,2, 102,5, 102,7, 105,1, 112,2,
112,3, 112,4, 112,5, 131,3, 137,9, 139,2, 161,8, 164,2, 164,3, 169,4, 169,9,
170,0; MS 451,2 m/z (M+1).
Exemplo 4
Éster metílico do ácido 3-{4-í2-(2-hid róxi-3,3-dimetil-butiri lamino )pentaoilamino1-imidazol-1“il}-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1 -il]-3-metil-butírico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,1,
26,3, 28,1, 35,2, 35,3, 47,1, 51,9, 52,7, 56,4, 79,9, 105,0, 131,0, 137,6, 169,3,170,1,173,1; MS m/z 411,1 (M+1).
Exemplo 5
Ácido Γ1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-hidróxi-3,3-di metil82 butirilamino)-pentanóico
Ο ácido [1-(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,8, 13,9, 19,0,
26,3, 28,8, 35,3, 35,6, 52,7, 62,9, 79,8, 104,8, 132,7, 137,9, 169,2, 172,9; MS 367,1 m/z (M+1).
Exemplo 6
Ácido [1-(1-etil-propil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminoj-pentanóico
O ácido [1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,7, 10,8, 13,9, 18,9,
28,8, 36,1, 43,0, 53,0, 62,9, 102,5, 102,7, 103,3, 104,5, 112,3, 112,4, 112,5,
112,6, 132,9, 138,0, 138,9, 161,9, 164,3, 164,5,169,2, 169,5; MS 407,23 m/z (M+1).
Exemplo 7
Ácido [1-(1-etíl-propil)-1 H-ímidazol-4-in-amida 2-[2-(3.5-difluoro-fenil)-2hidróxi-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-hidróxi-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,7, 13,7, 13,7, 19,0, 19,1, 35,5, 35,7, 52,9, 53,2, 62,9, 73,4, 73,5, 103,4, 103,7, 105,0,
105,2, 109,6, 109,8, 109,9, 110,1, 132,5, 132,6, 137,4, 137,5, 144,1, 161,7, 161,9, 164,3, 169,2, 169,6, 171,8, 172,0; MS 423,21 m/z (M+1).
Exemplo 8
Éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3.5-difluoro-fenil)-acetilamino1pentaoilamino}-imídazol-1-il)-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1 -il]-2-metil-propiônico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9,
26,1, 26,2, 35,9, 43,0, 53,1, 53,3, 61,2, 102,5, 102,8, 103,0, 106,1, 112,3,
112,4, 112,5, 112,6, 132,0, 137,6, 138,8, 161,8, 162,0, 164,3, 164,4, 169,3,
169,4,172,6; MS 437,20 m/z (M+1).
Exemplo 9
Éster metílico do ácido 2-(4-(242-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxhacetilaminol· pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-2-metil-propiônico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-hidróxiacético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
13,7, 13,8, 19,0, 19,1, 26,0, 35,3, 35,7, 53,0, 53,2, 53,3, 61,2, 61,3, 73,3,
73,4, 103,5, 103,7, 106,1, 106,3, 109,6, 109,8, 110,1, 131,6, 131,8, 137,0,
137,1, 144,0, 161,9,164,3, 169,3, 169,6, 171,9,172,0, 172,5; MS 453,20 m/z (M+1).
Exemplo 10
Éster metílico do ácido 2-{4-r2-(2-hidróxi-3.3-dimetil-butirilamino)pentaoilamino1-imidazol-1-il}-2-metÍI-propiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-2-metil-propiônico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetilbutírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
13,9, 19,1, 26,1, 26,2, 26,3, 35,3, 35,5, 52,6, 53,3, 61,1, 79,6, 106,1, 131,9,
137,5, 169,6, 172,7, 173,1; MS 397,23 m/z (M+1).
Exemplo 11
Éster metílico do ácido 2-{4-í2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentaoÍlamino1imidazol-1-il}-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-ii]-2-metil-propiônico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,8, 15,9,
19,1, 19,4, 26,1,26,2, 32,1,35,5, 52,6, 53,3, 61,2, 76,4, 106,1, 131,9, 137,5, 169,6,172,6,173,9; MS 383,2 m/z (M+1).
Exemplo 12
Éster metílico do ácido 3-(4-{2-í2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1propionilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-buttrico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-propionilamino)-imidazol1 -il]-3-metil-butírico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 19,6, 28,1,28,2, 3,0, 46,9, 49,1, 51,9, 56,4, 102,5, 102,8, 103,0, 105,1, 112,3, 112,5, 112,6, 131,0, 137,9, 138,7,164,3, 169,1, 170,0; MS 423,2 m/z (M+1).
Exemplo 13
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)propionilaminol-imidazol-1-il}-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-propionilamino)-imidazol1 -il]-3-metil-butírico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 19,2, 26,2,
28,1, 28,2, 35,2, 47,1, 48,6, 51,9, 56,4, 79,7, 105,1, 112,4, 131,0, 137,7,
169,7, 170,0, 173,0; MS 383,3 m/z (M+1).
Exemplo 14
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1pentaoilamino)-imidazol-1 -iQ-piperidina-1 -carboxílico
O éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-imidazol-1-il)-piperidina1-carboxílico foi acoplado com o ácido (L)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminoj-pentanóico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100
MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 28,6, 33,1, 36,0, 43,1, 53,0, 55,8, 80,2, 102,6,
102,9, 105,7, 112,3, 112,5, 112,6, 131,4, 137,8, 154,6, 169,1, 169,4; MS
520,2 m/z (M+1).
Exemplo 15
Ácido (1-(1 J-dimetíl-2“pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniD-acetilaminol-pentanóico
O éster do ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol4-il]-amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)acético para fornecer o composto do título: 03 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 24,3, 24,8, 25,2, 26,6, 35,8, 35,9, 43,2, 53,2, 56,0, 59,4, 67,2,
102,6, 102,9, 103,1, 105,5, 112,4, 112,4, 112,5, 112,6, 131,6, 137,4, 138,7,
138,8, 161,9, 162,1,164,4, 164,5, 169,2, 169,2; MS m/z 462,2 (M+1).
Exemplo 16
Ácido (1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(2-(3trifluorometil-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O éster do ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol4-il]-amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,trifluorometilfenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 24,2, 26,5, 35,9, 43,2, 53,1, 55,9, 59,3, 67,1,
105,4, 124,1, 126,2, 129,2, 131,5, 132,9, 136,2, 137,4, 169,3, 169,7; MS m/z 494,38 (M+1).
Exemplo 17
Ácido Γ1 -(1,1 -dÍmetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-in-amida 2-(2-(3trifluorometóxi-fenip-acetilaminol-pentanóico
O éster do ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol4-il]-amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3trifluorometoxifenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,8, 18,8, 24,2, 26,5, 35,7, 43,2, 53,1, 55,9, 59,3, 67,1,
105,4, 119,7, 122,0, 127,9, 130,2, 131,3, 137,3, 137,4, 169,2, 169,7; MS m/z
510,3 (M+1).
Exemplo 18
Ácido [1-(1.1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 242-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1 “(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,0, 25,8,
35.7, 43,1, 53,3, 55,5, 59,7, 67,4, 68,6, 102,9, 105,4, 112,4, 112,6, 130,9,
136.7, 169,4,169,5; MS m/z 478,2 (M+1).
Exemplo 19
Ácido [141.1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-[2-(3,5difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -d imeti l-2-pi rrolid i n-1 -il-etil )-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difiuoro-fenií)hidróxi-acético para fornecer o composto do título: MS m/z 478,3 (M+1); Diastereoisômeros foram separados utilizando uma coluna S,S-Whelk-O1 (5 cm x 25 cm), eluindo com 70:30 heptano:iPrOH a uma vazão de 110 mL/min. Exemplo 20
Ácido f1-(1-etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-f2-(3.5-difluoro-fenil)-2hidróxi-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-hidróxi-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,7, 13,7, 13,7, 19,0, 19,1, 35,5, 35,7, 52,9, 53,2, 62,9, 73,4, 73,5, 103,4, 103,7, 105,0,
105.2, 109,6, 109,8, 109,9, 110,1, 132,5, 132,6, 137,4, 137,5, 144,1, 161,7, 161,9,164,3, 169,2,169,6, 171,8, 172,0; MS 423,21 m/z (M+1); Os diastereoisômeros foram separados utilizando coluna Chiralpak AD, eluição com 50:50 heptano:etanol; Vazão 275 mL/min.
Exemplo 21
Ácido (1-(1.1-dimetil-2-pirrolidin-1-i]-etil)-1H-imidazol-4-ill-amida 2-r2-(4-feniltiazol-2-il)-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazoI-4-il]amida 2-amino-pentanóíco foi acoplado com o ácido (4-fenil-tiazol-2-il)acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
13.9, 19,0, 24,2, 25,6, 26,6, 26,7, 35,2, 40,3, 53,6, 55,9, 59,1, 67,2, 105,3,
113.2, 126,5, 128,4, 129,0, 131,4, 134,2, 137,4, 155,5, 163,4, 167,3, 168,6; MS m/z 509,4 (M+1).
Exemplo 22
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-12-(3trifluorometil-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dÍmetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2- amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3-trifluorometilfenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9,
25.9, 35,9, 43,2, 53,1, 55,5, 59,2, 67,4, 68,8, 105,3, 112,5, 124,1, 124,2,
126.2, 126,3, 129,3, 131,7, 132,9, 136,1, 137,5, 169,3, 169,7; MS m/z 510,4 (M+1).
Exemplo 23
Ácido Í1-(1.1-dimetii-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-Ímídazol-4-ill-amida 2-(2-hidróxí3- metil-butirilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidÍn-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]87 amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
12,7, 15,2, 18,4, 18,9, 22,8, 25,3, 31,8, 33,9, 53,0, 56,8, 60,7, 63,3, 75,8,
107,5, 130,8, 131,1, 171,7, 175,7; MS m/z 408,5 (M+1).
Exemplo 24
Ácido f1 -(1,1-dimet)l-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 242-hidróxi3,3-dimetil-butirilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetilbutírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
12,7, 18,9, 22,8, 25,2, 25,4, 33,9, 34,8, 53,0, 56,8, 60,5, 63,3, 79,0, 107,5,
131,2, 171,8, 174,8; MS m/z 422,4 (M+1).
Exemplo 25
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amÍda 2-(2-hidróxi3-metil-butirilamíno)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico para fornecer o composto do título: 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 16,1,
19,1, 19,4, 25,9, 32,3, 35,4, 52,8, 55,5, 59,2, 67,4, 68,8, 105,3, 131,3, 137,2, 169,4,174,1; MS m/z 424,4 (M+1).
Exemplo 26
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-ill-amida 242-(3,5difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-hidróxiacético para fornecer o composto do título: H1 RMN (400MHz, CDCI3) 0,8 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,70, (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,42, (m, 2H),3,58 (m,4H), 4,80 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 5,12 (m, 0,5H), 5,20 (m, 0,5H), 6,72 (m, 1H) 7,08 (m, 2H), 7,39 (s,0,5H) 7,40 (s, 0,5H), 7,46 (s, 0,5H), 7,47 (s,0,5H); MS m/z 494,4 (M+1).
Exemplo 27
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-hidróxi88
3,3-dimetil-butirilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (S)-2-hidróxi-3,3-dimetÍIbutírico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDC13)
13,9, 19,2, 25,9, 26,4, 35,2, 35,3, 52,8, 55,5, 59,1, 67,5, 68,9, 80,0, 105,2,
131,3, 137,2, 169,1, 173,3; MS m/z 438,2 (M+1).
Exemplo 28
Ácido [ 1-(1,1 -d imetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-in-amida 2-(2-(3.5difluoro-fenil)-acetilamino1-4-metil-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-4-metil-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluorofenil)-acético para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 22,5, 22,9, 24,2, 25,0, 26,6, 26,7, 42,9, 43,1, 51,9, 56,0, 59,3, 67,3,
102,9, 105,5, 112,3, 112,6, 131,9, 137,4, 169,1, 169,4; MS m/z 476,3 (M+1). Exemplo 29
2-í2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino1-N-[1-(1.1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1Himidazol-4-ill-propionamida
A 2-amino-N-[1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]propionamida foi acoplada com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: 1H RMN (400 MHz) 1,41 (d, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,48 (s, 4H), 2,32 (s, 4H), 2,7 (s, 2H), 3,5 (s, 2H),4,88-4,83 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,63-6,68 (m, 1H), 6,71-6,90 (M, 2h), 7,58 (d, 1H, J = 1,7
Hz), 11,8 (brs, 1H) MS m/z 434,2 (M+1).
Exemplo 30
Éster metílico do ácido (4-{2-í2-(3.5-difluoro-fenil)-acetilamino1pentaoilamino}-imídazol-1-il)-acético
O éster metílico do ácido (4-amino-imidazol-1-il)-acético foi acoplado com o ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,5, 19,1, 33,8,
42,3, 50,3, 53,6, 54,5, 102,2, 102,5, 102,7, 109,9, 112,4, 112,6, 130,0, 131,4,
139,0, 161,9, 164,2, 166,5, 171,4; MS m/z 409,1 (M+1). Exemplo 31
Éster metílico do ácido 2-(4-(242-(3,5-difluoro-feni l)-acetilamino1pentaoilamino}-2-metil-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-(4-amino-2-metil-imidazol-1-il)-2metil-propiônico foi acoplado com o ácido 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminoj-pentanóico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,8, 14,7, 18,9, 26,1, 26,7, 35,5, 42,9, 53,3, 61,1, 102,7,
105,3, 112,3, 112,5, 134,9, 138,9, 140,9, 169,5, 169,7, 173,4; MS m/z 451,2 (M+1).
Exemplo 32
Ácido [1 -(2-metóxi-1,1 -dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5-difluorofeniD-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2amino-pentanóico foi acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético para fornecer o composto do título: H1RMN (400 MHz, CDCI3) 0,85 (t, 3H, J“7),
1,3 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,76, (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H); MS m/z 423,3 (M+1).
Exemplo 33
Éster metílico do ácido 4-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fen íl)-aceti Ia mi nolpentaoilamino}-imidazol-1-il)-benzóico
O éster metílico do ácido 4-(4-amino-imidazôl-1-il)-benzóico foi acoplado com o ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,0, 35,8,
43,1, 52,6, 53,3, 102,7, 103,0, 103,2, 106,1, 112,4, 112,6, 120,4, 129,2,
131,7, 132,1, 138,6, 139,0, 140,6, 161,9, 162,1, 164,4, 166,2, 169,6, 169,8; MS m/z 471,2 (M+1).
Exemplo 34
Ácido (1-(1-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-3-il1-1 H-imídazol-4-il}-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóico
A 1-[1 -(2,2-dimetil-propil)-pirroiidin-3-il]-1 H-imidazol-4-ilamina foi acoplada com o ácido 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico para fornecer o composto do título: C13 RMN (100MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 28,6,
33,0, 33,4, 35,9, 43,1, 53,1, 55,7, 57,3, 63,5, 68,3, 102,6, 102,8, 103,1,
106,6, 112,3, 112,5, 112,6, 132,1, 137,7, 138,8, 161,9, 164,5, 169,1; MS m/z
476,2 (M+1).
Os Exemplos a seguir foram preparados através de métodos análogos aos descritos anteriormente para o Procedimento Geral B, aminação redutora procedimento (a):
Exemplo 35
Éster metílico do ácido 3-{4-F2-(6,8-difluoro-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-butírico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: MS m/z 449,3 (M+1).
Exemplo 36
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-pentaoilamino1-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido 2-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazo(-1-il]-2-metilpropiônico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CD3OH) 13,0, 18,1,
24,5, 25,4, 25,8, 27,5, 32,8, 53,1, 53,2, 57,9, 64,7, 100,8, 101,1, 109,9,
110,4, 110,8, 115,8, 128,4, 131,6, 132,3, 139,1, 139,3, 159,5, 160,2, 166,8, 171,2; MS 449,3 m/z (M+1).
Exemplo 37
Ácido [1-(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-ill-amida 2-(6,8-difluoro-1.2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1 -(1 -etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,9, 14,1, 14,2,
19.5, 19,6, 28,2, 28,6, 28,7, 28,9, 29,6, 29,9, 36,5, 36,6, 51,9, 52,3, 60,1,
60.6, 62,9, 100,7, 100,9, 101,2, 104,2, 110,5, 110,6, 110,8, 118,2, 118,5,
132,4, 137,9, 138,0, 139,6, 139,9, 159,8, 162,1, 162,2, 172,2, 172,4; MS 419,2 m/z (M+1).
Exemplo 38
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(6,8-d ifluoro-1,2.3,4-tetrahid ro-naftalen-2ilamino)-pentaoílamino1-imidazol-1“il}-3-metil-butírico
O éster metílico do ácido 3-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1 -il]-3-metil-butírico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1,
16,7, 19,5, 19,6, 28,2, 28,7, 29,6, 29,8, 36,5, 47,2, 51,9, 52,1, 52,7, 56,3,
60.2, 60,9, 101,1, 104,4,110,6, 130,5, 137,7, 170,0; MS 463,3 m/z (M+1). Exemplo 39
Ácido f1-(2-isopropilamino-1,1-dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-in-amida 242-(3,5difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com isopropilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9,
23.3, 26,5, 35,9, 43,2, 49,3, 53,2, 57,7, 59,0, 102,6, 102,9, 103,1, 105,1,
112,4, 112,4, 112,5, 112,6, 131,7, 137,7, 138,7, 161,9, 162,1, 164,4, 164,5, 169,1; MS m/z 450,2 (M+1).
Exemplo 40
Ácido [1-(1 J-dimetil-2-metilamino-etil)-1H-imidazol-4-in-amida 242-(3,5difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com metilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 19,0, 26,5,
26,6, 36,0, 37,2, 43,1, 46,0, 53,2, 58,8, 62,6, 102,6, 102,8, 103,1, 105,1,
112,3, 112,6, 131,6, 137,8, 138,8, 162,0, 164,5, 169,2, 169,3; MS m/z 422,2 (M+1).
Exemplo 41
Ácido [1-(2-benzilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniQ-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com benzilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 26,4,
26,5, 36,0, 43,1, 53,2, 54,1, 59,0, 59,3, 102,6, 102,9, 103,1, 105,2, 112,4,
112,6, 127,2, 128,2, 128,6, 131,7, 137,8, 138,8, 140,3, 161,9, 164,4, 164,5, 169,2; MS m/z 498,1 (M+1).
Exemplo 42
Ácido {1 -f2-(2.2-dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etilH H-imidazol-4-il)-amida
2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com a 2,2-dimetilpropilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
14,0, 18,9, 26,3, 26,4, 27,8, 32,1, 35,9, 43,1, 53,2, 59,3, 61,2, 63,0, 102,6,
102,8, 103,1, 105,2, 112,3, 112,6, 131,7, 137,6, 138,8, 162,0, 164,4, 164,5,
169,2, 169,3; MS m/z 478,2 (M+1).
Exemplo 43
Ácido [1-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-ilj-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniD-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com dimetilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 26,1,
26,2, 35,9, 43,2, 47,9, 53,1, 59,3, 69,9, 102,9, 105,4, 112,4, 112,6, 131,7,
137,5, 169,2; MS m/z 436,2 (M+1).
Exemplo 44
Ácido {1 -(1,1 -dimetil-2-(1 -fenil-etilamino)-etin-1 H-imidazol-4-il}-amida 2-(2(3.5-dífluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com a 1-fenil-etilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,0,
24.9, 26,0, 27,0, 36,0, 43,2, 53,2, 57,9, 58,6, 58,9, 102,6, 102,9, 103,1,
105,2, 112,4, 112,6, 112,6, 126,8, 127,1, 128,6, 131,7, 137,8, 138,8, 145,7,
161.9, 164,4,164,5,169,3; MS m/z 512,3 (M+1).
Exemplo 45
Ácido (1-(1,1-dímetií-3-morfolin-4-il-propil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniO-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2¢01 (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com morfolino para fornecer o composto do título: MS m/z 492,2 (M+1).
Exemplo 46
Ácido (1-(1 ,1-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 242-(3,5difluoro-feniO-acetilaminol-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com pirrolidina_para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 23,6,
28,4, 28,7, 36,0, 42,1, 43,2, 51,3, 53,1, 54,4, 57,5, 103,0, 105,3, 112,4,
112,6,131,2, 137,8, 169,0, 169,2, MS m/z 476,2 (M+1).
Exemplo 47
Ácido Í1-(1 t1“dimetil“2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-iH-amida 2-(6,8difluoro-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,7, 28,2, 28,3, 28,8, 28,9, 29,7, 29,8,
36,6, 36,6, 52,1, 52,6, 56,0, 59,1, 59,1,60,2, 60,8, 67,3, 100,8, 101,1, 101,3,
104,8, 110,5, 110,7, 131,1, 137,4, 172,2, 172,4; MS m/z 474,3 (M+1).
Exemplo 48
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidázol-4-in-amida 2-(5-cloroindan-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com 5-Cloro-indan-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 24,3, 26,6,
26,7, 36,4, 39,3, 39,8, 40,0, 40,4, 56,0, 59,1, 59,2, 61,4, 67,3, 104,8, 125,1,
125,2, 125,9, 126,0, 126,9, 126,9, 131,2, 137,3, 140,1, 143,2, 143,6, 172,0; MS m/z 458,4 (M+1).
Exemplo 49
Ácida Í1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(indan-2ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]94 amida 2-amino-pentanóico foi reagido com 2-indanona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 24,3, 26,6, 26,7,
36.4, 39,9, 40,6, 56,0, 59,0, 61,4, 67,3, 104,8, 124,9, 125,0, 126,7, 126,8,
131.2.137.4, 141,2, 141,7, 172,2; MS m/z 424,4 (M+1).
Exemplo 50
Ácido [1-(1.1-dimeti1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6-fluoro1t2.3,4-tetrahidro-naftalen-2-iíamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com 6-fluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2,
19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 28,1, 28,3, 29,2, 30,1, 35,9, 36,5, 36,6, 36,7, 53,2,
53,4, 56,0, 59,1, 60,4, 60,7, 67,3, 104,7, 104,8, 112,9, 113,1, 114,8, 114,9, 115,0, 115,1, 130,2, 130,7, 130,8, 130,8, 131,1, 137,3, 137,8, 138,1, 160,1,
162,5,172,5; MS m/z 456,4 (M+1).
Exemplo 51
Ácido (1-(1.1-dimetil-2-pÍrrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(6-cloro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com 6-cloro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2,
19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 27,9, 28,0, 29,2, 30,0, 36,0, 36,5, 36,6, 36,9, 53,1,
53,3, 56,0, 59,1, 60,5, 60,8, 67,3, 104,7, 126,1, 128,5, 128,7, 130,7, 130,8,
131,2, 131,5, 131,6, 133,6, 137,3, 137,7, 138,0,172,4; MS m/z 472,4 (M+1). Exemplo 52
Ácido [1-(1 J-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(6,8dicloro-1,2t3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -d imetil-2-pirrolid í n-1 -i l-etil )-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 6,8-dicloro-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,6, 26,7, 28,5, 29,5, 34,0, 34,7, 36,6,
52,5, 53,2, 56,0, 59,1, 59,2, 60,1, 60,8, 67,3, 104,8, 126,7, 127,2, 127,3,
131,1, 131,5, 131,7, 131,8, 131,9, 135,3, 137,3, 139,7, 140,0, 172,2, 172,4;
MS m/z 506,4, 508,4 (M+1).
Exemplo 53
Ácido f1-(1 ,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(5,7dimetil-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -d imetil-2-pirro lid in-1 -il-etil )-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 5,7-dimetil-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 19,6, 21,0, 24,3, 25,3, 25,6, 26,6, 29,7, 30,7, 36,6, 37,1, 38,0, 53,0, 53,3, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 127,9, 28,0, 128,6,
128,7, 131,1, 131,3, 131,6, 134,6, 135,1, 135,2, 136,4, 137,3, 172,5, 172,6;
MS m/z 466,5 (M+1).
Exemplo 54
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-ímidazol-4-in-amida 2-(1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5,
19.6, 24,3, 26,6, 28,0, 28,3, 29,5, 30,5, 36,5, 36,6, 36,7, 37,5, 53,3, 53,6, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 126,0, 126,1, 126,2, 128,8, 128,9, 129,5,
129.6, 131,1, 134,8,135,3, 135,9, 136,3, 137,3,172,6; MS m/z 438,5 (M+1).
Exemplo 55
Ácido F1-(1.1-dimetil-2-pirrolidÍn-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6isopropil-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 6-isopropil-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,7, 28,2, 28,5, 29,6, 30,6, 33,9, 36,4,
36,5, 37,3, 53,4, 53,8, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 124,2, 126,7,
126,8, 129,5, 129,6, 131,1, 132,2, 132,7, 135,7, 136,0, 137,3, 146,7, 146,8,
172,5,172,6; MS m/z 480,5 (M+1).
Exemplo 56
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-iH-amida 2-(2-(296
ΑυοΓΟ-ΐθηΐΠ-Ι-ΓϊΐΘΐΐΙ-Θΐί^ΓηίηοΊ-ΡΘηίΒηόίοο
Ο ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 1-(2-Fluoro-fenil)-propan-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,0,
19,4, 20,2, 21,2, 24,3, 26,6, 36,1, 36,5, 37,1, 37,3, 53,8, 54,3, 56,0, 59,0,
60,6, 61,2, 67,3, 104,7, 115,4, 115,6, 124,1, 124,2, 126,1, 128,2, 128,2,
131,1, 131,8, 131,9, 137,3, 162,7, 172,5; MS m/z 444,4 (M+1).
Exemplo 57
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-[1-metil-2(3-trifluorometil-fenil)-etilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 1-(3-trifluorometil-fenil)-propan2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0,
14.2, 19,1, 19,5, 20,0, 21,1, 24,3, 26,6, 26,6, 36,1, 36,5, 43,5, 44,1, 54,6,
55.2, 56,0, 59,1, 60,8, 61,1, 67,3, 104,6, 104,7, 123,4, 126,2, 129,0, 129,2,
131,1, 133,0,137,2, 140,1, 172,3; MS m/z 494,3 (M+1).
Exemplo 58
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(5.7difluoro-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 5,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título; C13 RMN (100 MHz, CD03) 14,2, 19,6, 19,6, 20,6, 24,3, 26,6, 28,4, 29,3, 36,5, 36,6, 37,1, 52,6, 56,0, 59,1, 60,6, 67,2, 101,3, 104,7, 111,2, 131,1, 172,3; MS m/z 474,4 (M+1).
Exemplo 59
Ácido F1-(1 J-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-íll-amida 2-(6-bromo1,2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-ímidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 6-bromo-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CD03) 14,2, 19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 27,8, 28,0, 29,1, 30,0, 36,0, 36,5, 36,6,
36,9, 53,0, 53,1, 56,0, 59,1, 59,1, 60,5, 60,7, 67,3, 104,7, 104,8, 119,6,
119.7, 129,0, 131,1, 131,1, 131,5, 131,6, 133,7, 134,2, 127,3, 137,3, 138,2,
138.5, 172,4, 172,4; MS m/z 516,3, 518,3 (M+1).
Exemplo 60
Ácido [1-(1, 1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-in-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniP-etilaminol-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -d i metil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com o (3,5-difluoro-fenil)-acetaldeído para fornecer o composto do título; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1, 19,4,
24.3, 26,7, 36,0, 36,4, 50,0, 56,0, 59,1, 63,1, 67,2, 101,8, 102,1, 102,3,
104.8, 111,5, 111,8, 131,2, 137,3, 143,5, 162,0, 162,1, 164,5, 164,6, 171,7,; MS m/z 448,4 (M+1).
Exemplo 61
Ácido Í1-(1.1-d imeti l-2-pirrolidin-1-il-etil )-1H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-1-metil-etilamino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 1-(3,5-difluoro-fenil)-propan-2ona para fornecer o composto do título; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0,
14,1, 19,2, 19,5, 20,1, 21,1, 24,3, 26,6, 36,1, 36,6, 43,6, 44,1, 54,4, 54,9, 56,0, 59,1, 59,1, 60,9, 61,1, 67,3, 101,8, 101,9, 102,0, 102,2, 102,3, 102,4, 104,7, 104,7, 112,0, 112,1, 112,2, 112,3, 112,3, 112,4, 112,5, 131,1, 137,2,
137.3, 143,1, 143,1, 161,8, 162,0, 164,3, 164,4, 172,1, 172,4; MS m/z 462,4 (M+1).
Exemplo 62
Ácido (1 -(1 -etil-propiD-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1-etil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-aminopentanóico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecero composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 10,9, 14,1, 14,2,
19.5, 19,6, 28,2, 28,6, 28,7, 28,9, 29,6, 29,9, 36,5, 36,6, 51,9, 52,3, 60,1,
60.6, 62,9, 100,7, 100,9, 101,2, 104,2, 110,5, 110,6, 110,8, 118,2, 118,5,
132.4, 137,9, 138,0, 139,6, 139,9, 159,8, 162,1, 162,2, 172,2, 172,4; MS
419,2 m/z (M+1); Separação quiral utilizando coluna Chiralpak AD, eluição com 85:15 heptano:etanol; Vazão 275 mL/min.
Exemplo 63
Ácido [1“(1t1-dimetil-3-morfolin-4-il-propi0-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6,8difluoro-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: 13 C RMN 14,2, 19,5,
19,6, 28,2, 28,3, 28,5, 28,6, 28,6, 28,7, 28,8, 29,7, 29,8, 30,8, 36,5, 36,6,
39,8, 52,3, 52,.7, 54,0, 57,2, 57,3, 60,3, 60,8, 67,1, 100,8, 101,1, 101,3,
104,6, 104,7, 110,5, 110,6, 110,8, 110,9, 130,5, 137,6, 137,7, 139,9, 159,7,
162,3,172,3, 172,5; MS m/z 504,2 (M+1).
Exemplo 64
Ácido Í1-(1,1-dimetil-2-morfol)n-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-Amino-pentanóico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2ona para fornecer o composto do título: Diast #1 (RT 12 min) 14,2,19,5, 2,9,
26,0, 28,2, 28,9, 29,7, 36,5, 52,9, 55,5, 58,9, 60,9, 67,5, 68,9, 101,1, 104,5,
110,7, 131,2, 137,4, 172,4; MS m/z 490,3 (M+1). Diast #2 (RT 18 min)14,2,
19,6, 25,9, 26,0, 28,3, 28,9, 29,6, 36,5, 52,5, 55,5, 58,8, 60,4, 67,5, 68,9,
101,1, 104,5, 110,6, 131,2, 137,3, 172,2; MS m/z 490,3 (M+1). Separação quiral utilizando uma coluna Kromasil TBB, eluição com 95/5, heptano/IPA, vazão 85 ml/min.
Exemplo 65
Ácido {1-Γ1.1-dimetil-2-(1-fenil-etilamino)-etil1-1H-imidazol-4-il}-amida 2-12(3,5-difluoro-fenil)-acetilamíno1-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com a 1-fenil-etilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9,
24,9, 25,9, 26,9, 36,0, 43,1, 53,1, 57,9, 58,5, 58,9, 102,6, 102,9, 103,1,
105,2, 112,3, 112,5, 112,6, 126,7, 127,1, 128,6, 131,7, 137,7, 138,7, 145,7,
407
161,9,164,4, 164,5,169,2; MS m/z 512,3 (M+1).
Exemplo 66
Ácido F1-(1.1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6,8dicloro-1,2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóÍco
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-amino-pentanóico foi reagido com a 6,8-dÍcloro-3,4-dihidro-1H-naftaten-2ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2,
19.5, 25,9, 26,0, 28,5, 29,4, 34,0, 34,6, 36,5, 52,7, 53,4, 55,5, 58,9, 60,9,
67.5, 68,9, 104,6, 126,7, 127,2, 127,3, 131,2, 131,4, 131,8, 137,4, 139,9.
Exemplo 67
Ácido F1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(6.8difluoro-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-4-metil-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-4-metil-pentanóico foi reagido com a 6,8-dicloro-3,4-dihidro1 H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: MS m/z 448,4 (M+1). Exemplo 68
2-(6<8-Difluoro-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-N-ri-(1,1-dimetil-2pirrolid in-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-in-propionamida
A 2-amino-N-[1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-ímidazol-4-il]propionamída foi reagida com a 6,8-dicloro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 20,5, 24,2,
26,6, 28,2, 28,9, 29,0, 29,5, 29,7, 51,9, 52,3, 55,5, 56,0, 56,0, 59,1, 59,1,
67,2, 100,7, 101,0, 101,2, 104,8, 110,6, 110,8, 118,1, 131,1, 137,3, 139,9,
159,8, 162,3, 172,5, 172,6; MS m/z 446,2 (M+1).
Exemplo 69
Ácido F1-(2-dimetilamino-1.1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico foi reagido com dimetil amina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
14.2, 19,5, 19,6, 26,2, 26,2, 26,3, 28,2, 28,3, 28,8, 29,6, 29,8, 36,6, 48,0,
52.3, 52,8, 58,9, 59,0, 60,3, 60,8, 70,0, 101,0, 104,6, 110,7, 131,2, 137,3,
100
159,8,162,2, 172,4, 183,1, 183,9; MS m/z 448,4 (M+1).
Exemplo 70
Éster metílico do ácido 4-{4-[2-(6,8-difluoro-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-pentaoilamino)-imidazol-1-il}-benzóico
O éster metílico do ácido 4-[4-(2-amino-pentaoilamino)-imidazol1-il]-benzóico foi reagido com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: MS m/z 483,2 (M+1).
Exemplo 71
Ácido Γ1 -(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)“1 H-imidazol-4-in-amida 2-(6,8difluoro-1,1-dimetil-1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -d imetil-2-pirrolid in-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóico foi reagido com a 6,8-difluoro-1,1-dimetil-3,4dihidro-1H-naftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,3, 19,4, 19,7, 22,5, 23,0, 24,3, 24,8, 26,3, 26,6, 27,4, 27,5,
29,7, 36,4, 37,1, 38,0, 45,8, 47,6, 56,0, 59,2, 60,7, 62,5, 63,0, 65,5, 67,3,
104,7, 104,8, 111,0, 110,2, 112,5, 131,1, 131,2,137,2, 172,2; MS m/z 502,3, (M+1).
Exemplo 72
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-in-amida 2-(6isopropil-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
O ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-amino-pentanóíco foi reagido com a 6-isopropil-3,4-dihidro-1 Hnaftalen-2-ona para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CD03) 14,1, 19,5, 19,6, 24,2, 26,6, 26,7, 28,2, 28,4, 29,6, 30,6, 33,9, 36,3,
36,5, 37,2, 53,4, 53,7, 56,0, 59,1, 60,3, 60,8, 67,3, 104,6, 124,1, 126,7,
126,8, 129,5, 129,6, 131,1, 132,1, 135,7, 136,0, 137,3, 146,7, 146,8, 172,4,
172,6; MS m/z 480,5 (M+1).
Os Exemplos a seguir foram preparados utilizando Procedimento
Geral I:
Exemplo 73
Ácido [1 -(2-hidróxi-1,1 -d imeti l-eti l)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
101
O éster metílico do ácido 2-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propiônico foi reduzido utilizando LAH para fornecer o composto do título: mistura de diastereoisômeros C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1, 14,2, 14,4, 19,4, 19,5, 21,2,
22.7, 24,7, 24,8, 24,9, 28,1, 28,3, 28,8, 28,9, 29,6, 29,7, 36,4, 52,1, 52,7,
59,3, 60,0, 60,6, 60,7, 70,5, 100,8, 101,0, 101,3, 104,6, 110,5, 110,6, 110,7,
110,8, 117,9, 118,1, 118,4, 118,6, 131,2, 131,3, 137,3, 137,4, 139,5, 139,6,
139.7, 139,8, 139,9, 139,9, 159,7, 159,8, 159,9, 162,1, 162,2, 162,3, 172,4,
172,6; MS m/z 421,4 (M+1).
Exemplo 74
Ácido f1-(2-hidróxi-etil)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminol-pentanóico
O éster metílico do ácido (4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilarninojpentaoilamino}-imidazol-1-il)-acético foi reduzido utilizando LAH para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 12,8, 19,0, 34,3, 41,6,
49,8, 53,6, 61,1, 101,6, 101,8, 102,1, 108,4, 111,9, 112,1, 112,1, 134,0, 136,6, 162,0, 164,5, 170,3, 171,4; MS m/z 381,1 (M+1).
Exemplo 75
Ácido [1-(2-hidróxi-1.1-dimetil-etil)-1 H-imidazol-4-iH-amida 2-f2-(3,5-difluorofenilj-acetilaminol-pentanóico
O éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentaoilamino}-imÍdazol-1-il)-2-metil-propiônico foi reduzido com LAH para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9,
18,9, 24,7, 24,8, 35,5, 42,8, 53,2, 59,5, 70,1, 102,5, 102,8, 103,0, 105,6,
112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 131,8, 137,1, 138,6, 138,7, 161,8, 161,9, 164,3, 164,4,169,4,169,8; MS 409,2 m/z (M+1).
Exemplo 76
Ácido [1-(3-hidróxi-1 J-dimetil-propiP-l H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniD-acetilaminol-pentanóico
O éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico foi reduzido para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 26,2,
102 mo
28,8, 29,3, 36,1, 43,1, 44,9, 53,1, 57,5, 58,2, 103,1, 105,2, 112,3, 112,6, 131,5,137,7,168,9,169,7; MS 423,2 m/z (M+1).
Exemplo 77
Ácido (1 -piperidin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-amida 242-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminol-pentanóico
O éster terc-butílico do ácido 4-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (1,1 g, 2,1 mmoles) foi dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno e 1,6 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite, extraída com bicarbonato de sódio e utilizada sem purificação adicional para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 12,8, 18,9, 29,9, 34,1,
41,5, 43,2, 52,4, 53,7, 101,8,105,6, 111,9, 112,1, 132,0, 137,1, 170,4, 171,5; MS 420,1 m/z (M+1).
Exemplo 78
Ácido f1-(1-metil-piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-ill-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido (1-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico (200 mg, 4,8 mmoles) foi dissolvido em 5 mL de THF e 0,5 mL de água e 0,04 mL de 38% de formaldeído e 0,06 mL de ácido fórmico foi adicionado. A reação foi aquecida durante 12 h at 80°C. A solução foi extraída com cloreto de metileno e bicarbonato de sódio. As fases orgânicas resultantes foram concentradas e purificadas por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDGI3) 13,9, 18,9, 33,3, 36,0, 43,1, 46,1, 53,0, 54,7, 55,3, 102,6,
102,9, 103,1, 105,9, 112,3, 112,6, 131,5, 137,7, 138,7, 162,0, 164,5, 169,2;
MS 432,2 m/z (M+1).
Exemplo 79
Ácido Γ1-(1 -acetil-piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-tll-amida 2-r2-(3,5-difluorofenil)-acetilaminol-pentanóico
O ácido (1 -piperidin-4-ÍI-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico (200 mg, 4,8 mmoles) foi dissolvido em 5 mL de cloreto de metileno, carregado com 0,08 mL de trietilamina e
103
0,03 mL de acetilcloreto a 0°C. A reação foi agitada durante 12 h, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio, extraída com cloreto de metileno e concentrada. O composto foi purificado por cromatografia em síiica-gel para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 21,6,
32,8, 33,7, 36,0, 40,7, 43,0, 45,4, 53,1, 55,5, 102,6, 102,8, 103,1, 105,6,
105,7, 112,3, 112,4, 112,5, 131,5, 137,8, 169,1, 169,3, 169,5; MS 462,25 m/z (M+1).
Exemplo 80
Ácido {1-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-in-1 H-tmidazol-4-il)-amida 242(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 21; o ácido (1-piperidin441-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi acoplado com t-butilacetilcloreto para fornecer o composto do título: C13
RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,9, 30,2, 31,6, 33,0, 33,8, 36,0, 40,6, 43,0,
44,9, 45,7, 53,0, 55,7, 102,6, 102,8, 103,1, 105,8, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6,
131,5, 137,8, 138,8, 138,9, 161,8, 162,0, 164,3, 164,5, 169,3, 169,5, 170,6;
MS 518,30 m/z (M+1).
Exemplo 81
Ácido (1-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-ill-1 H-imidazol-4-il}-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
O ácido (1-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico (100 mg, 2,4 mmoles) foi carregado com 1 mL de THF, 1 mL de dicloroetano, 0,06 mL de trietiamina, 0,03 mL de 3,3-dimetilbutiraldeído e 63 mg de triacetoxiborohidreto de sódio. A reação foi agitada durante a noite, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio, extraída com cloreto de metileno e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,9, 18,8, 29,7, 29,9, 33,3, 36,0, 40,9, 43,1, 52,9, 53,1, 54,5,
55,9, 102,8, 103,1, 105,9, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 131,5, 137,6, 169,2; MS 504,3 m/z (M+1)
Exemplo 82
Ácido {1 -f 1 -(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il1-1 H4midazol-4-il}-amida 242104 (3.5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 81; o ácido (1-piperidin4-il-1H4midazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico foi reagido com trimetilacetaldeído para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,8, 27,8, 30,5, 33,3, 33,8, 36,0, 43,1, 53,1,
53,3, 55,9, 69,6, 102,6, 102,9, 103,1, 105,8, 112,3, 112,6, 131,5, 137,6,
138,7, 162,0, 164,4, 169,2; MS 490,3 m/z (M+1).
Exemplo 83
Ácido Γ1-(1.1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 24644fluoro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilairiino1-pentanóico
O ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pi rrolid in-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]amida 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (1 equiv) é dissolvido em 3:1 dimetoxietano:água e Pd(PPh3)4 (0,03 equiv.) e o carbonato de sódio (3 equiv) é adicionado e a reação é aquecida a 90°C durante a noite. A reação é resfriada, a água é adicionada e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: MS m/z 532,5 (M+1).
Exemplo 84
Ácido [1414-dimetil-2-oirrolidin-1-il-etil+1 H-imidazol-4-ill-amida 24(6,8difluoro-11213,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metil-amino1-pentanóico
O ácido [1 -(1,1 -di metil-2-pi rrolid in-1 -il-etil )-d H-imidazol-4-il]amida 246,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (1 equiv) é dissolvido em metanol e à reação são adicionados formalina (4 equiv) e cianoborohidreto de sódio (2,0 equiv). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 3 h, resfriada rapidamente com água e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: Diagnóstico C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 55,9, 57,0, 57,1, 56,0, 65,1, 67,2, 101,0, 104,5,
110,5, 110,7,131,1; MS m/z 488,4 (M+1).
Exemplo 85
Ácido_[742,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5105 alpirazin-1-ill-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanóÍco
O éster terc-butíliòo do ácido {141-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-1Himidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico (1 equiv) foi combinado com 2,2dimetil propil amina (2 equiv), peneiras moleculares 4A e cloreto de metileno. À reação é adicionado o borohidreto de sódio (1 equiv) e a reação é agitada durante 3 h, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título:
À amina anterior (1 equiv) em 9:1 THF:água são adicionados formalina (1,1 equiv) e ácido fórmico (2 equiv) e a reação é aquecida a 80°C durante 5 h. A reação foi resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o éster tercbutílico do ácido {147-(2,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirazin-1-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico.
Seguindo o Procedimento Geral D, a desproteção forneceu o ácido [7-(2,2~dimetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5a]pirazin-1 -il]-amida 2-amino-pentanóico.
Seguindo o Procedimento de acoplamento geral A, o ácido [7(2,2-dÍmetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piraztn-1 -il]amida 2-amino-pentanóico é acoplado com o ácido (3,5-difluoro-fenil)acético para fornecer o composto do título: Diagnóstico C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 13,5, 18,9, 27,4, 28,1, 28,6, 33,5, 35,4, 43,1, 52,8, 53,2, 56,2, 65,7,
69,9, 102,9, 112,3, 112,6,117,4, 129,2, 169,9; MS m/z 490,5 (M+1).
Exemplo 86
Ácido {142-(2.2-dimetil-propilamino)-1.1-dimetil-etill-1H-imidazol-4-il}-amida
246.8-difluoro-1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Combinar 0 cloridrato de éster metílico de L-norvalina (1 equiv) com a 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (1 equiv) em cloreto de metileno e agitar 30 min e adicionar triacetóxi borohidreto de sódio (1,1 equiv) e agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação é resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso, extraída com cloreto de metileno,
106 seca e concentrada. O material resultante é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer os diastereoisômeros separados do éster metílico do ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico: Diastereoisômero 1; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,4, 27,7, 28,2, 29,5,
29,6, 36,3, 51,1, 58,7, 100,7,100,9, 101,2, 110,5, 110,7, 110,8, 118,5, 118,6,
141,1, 159,7,159,8, 162,1, 176,7; MS m/z 298,3 (M+1). Diastereoisômero 2; Diagnóstico 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 19,3, 28,3, 28,4, 28,5, 30,3,
36,4, 51,1, 52,0, 58,5, 100,7, 100,9, 101,2, 110,5, 110,7, 176,8; MS m/z
298,3 (M+1).
O éster metílico do ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanóico (1 equiv) é dissolvido em THF:água (5:1) e o LiOH (1,2 equiv) é adicionado. A reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, o solvente é removido, a água é adicionada e o pH é ajustado em 7 utilizando 1 N de ácido clorídrico. O sólido é filtrado, lavado com água e éster dietílico e seco para fornecer o ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; Ácido derivado do diastereoisômero 1: H1 RMN (400 MHz, CD3OD) 0,99 (t, 3H, J=7,5), 1,48 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 6,80 (m, 2H); ( MS m/z 284,3 (M+1). Ácido derivado do diastereoisômero 2: H1 RMN (400 MHz, CD3OD) 0,94 (t, 3H, J=7,6), 1,42 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 6,64 (m, 2H); MS m/z 284,2 (M+1).
Combinar o ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-pentanóico (1 equiv) derivado do diastereoisômero #2 anterior, TPTU (1 equiv), diisopropiletilamina (2 equiv) em DMF seguido pela 1-(2-(2,2dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-1H-imidazol-4-ilamina (2 equiv) em cloreto de metileno. A reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e purificado por cromatografia em sílíca-gel para fornecer Diastereoisômero #2 do composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1, 19,5, 26,4, 27,8, 28,2, 28,9, 29,8, 32,1,
36,6, 38,.8, 52,8, 59,1, 60,9, 61,3, 63,0, 100,8, 101,0, 101,3, 104,5, 110,6,
107
110,8,110,9,131,2,137,6, 139,8, 159,8, 172,4; MS m/z 490,2 (M+1).
Combinar o ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-pentanóico (1 equiv) derivado do diastereoisômero #1 anterior, TPTU (1 equiv), diisopropiletilamina (2 equiv) em DMF seguido pela 1-(2-(2,2dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-1H-imidazol-4-ilamina (2 equiv) em cloreto de metíleno. A reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer Diastereoisômero #1 do composto do título. Exemplo 87
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(6.8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-(1,1-dimetil-2-piperidin-1-il-etíl)-1H-imidazol-4-ilarnina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1, 19,5,
24.1, 25,8, 25,9, 26,7, 28,2, 28,9, 29,8, 36,6, 38,8, 52,8, 56,8, 59,1, 60,9,
69.1, 100,8, 101,0, 101,3, 104,6, 110,7, 110,8, 118,2, 131,3, 137,2, 139,9, 172,3; MS m/z 488,3 (M+1).
Exemplo 88
Ácido ri-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-in-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-2-Ílamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-ilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100MHz, CDCI3) 14,1, 19,5,
26.2, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 36,6, 48,0, 52,8, 59,0, 60,9, 70,0, 100,8, 101,1,
101,3, 104,6, 110,7, 110,8, 131,3, 137,4, 172,3; MS m/z 448,3 (M+1).
Exemplo 89
Ácido {1 -F1,1 -dimetil-2-(2,2.2-trifluoro-etilamino)-etill-1 H-imidazol-4-il}-amida
2-(6,8-difluoro-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8108 difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-[1,1-dimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etilamíno)-etil]-1Himidazol-4-ilamina para fornecer o composto do título: C13 MR (100 MHz,
CDCI3) 14,1, 19,5, 26,0, 28,2, 28,8, 29,8, 36,6, 38,8, 50,5, 50,8, 51,1, 51,4,
52,7, 58,6, 58,7, 60,8, 100,8,101,0, 101,3, 104,3, 110,7, 110,8, 110,9, 118,0,
118,1,124,2, 127,0, 131,2, 138,0, 139,8, 159,9, 172,6; MS m/z 502,2 (M+1).
Exemplo 90
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-iH-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com o 1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-4-nítro-1 H-imidazol para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5,
24,3, 26,6, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 36,6, 52,8, 56,0, 59,1, 60,9, 67,3, 100,8,
101,1, 101,3, 104,8, 110,7, 110,9, 112,5, 131,2, 137,3, 172,4; MS m/z 474,3 (M+1).
Exemplo 91
Ácido Í1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8difluoro-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 1) foi reagido com o 1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-4-nitro-1 H-imidazol para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,6,
24.3, 26,6, 28,2, 28,6, 29,6, 36,6, 51,9, 56,0, 59,3, 60,3, 67,2, 100,8, 101,0,
101.3, 104,9, 110,7, 112,5, 130,8, 172,6; MS m/z 474,3 (M+1).
Exemplo 92
Ácido [1 -(3-hidróxi-ciclobutil)-1 H-imidazol-4-ill-amída 2-(6.8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftaien-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com o 3-(4-amino-imidazol-1-il)-ciclobutanol para fornecer o composto do título: C13 RMN (100MHz, CDCI3) 14,1, 19,5, 28,2, 28,9, 29,7, //X
109
36.5, 40,2, 41,9, 43,4, 48,7, 52,9, 60,5, 60,9, 64,5, 100,8, 101,1, 101,3,
105,1, 105,3, 110,7, 110,9, 131,6, 131,9, 137,7, 139,8, 159,8, 162,3, 172,6; MS m/z 419,2 (M+1).
Exemplo 93
Ácido {142-(2,6-dimetíl-morfolin-4-ÍI)-1,1 -dimetil-etill-1 H-imidazol-4-il}-amida
2-(6.8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,44etrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-44l)-1,1-dimetil-etil]-1HimÍdazol-4-ilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,1, 19,1, 19,5, 25,9, 28,2, 28,9, 29,7, 36,6, 38,8, 53,0, 58,9, 61,0,
61.3, 68,5, 72,1, 74,4, 76,9, 77,3, 77,6, 100,8, 101,1, 101,3, 104,7, 110,7,
110.9.117.9, 131,2,137,3, 139,8,159,8, 162,3, 172,3; MS m/z 518,2 (M+1). Exemplo 94
Ácido (1-{24(2,2-dimetíl-propil)-metil-amino1-1,1-dimetil-etil}-1 H-imidazol-4-il)amida 2-(6,8-difluoro-1.2,3,44etrahidro-naftalen-24lamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-{24(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-1,1-dimetil-etil}-1Himidazol-4-ilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,2, 19,5, 26,8, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 33,4, 36,6, 46,6, 52,8, 59,4,
59.5, 60,9, 72,4, 74,2, 101,1, 104,8, 106,9, 110,7, 110,9, 118,0, 131,1, 137,4,
139.3, 139,8, 162,2,172,4, 194,6; MS m/z 504,4 (M+1).
Exemplo 95
Ácido {141,1 -dimetil-244-metil-piperazin-14l)-etil1-1 H-imidazol-4-il}-amida 2(6,8-dÍfluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico
Seguindo o procedimento, por exemplo, 86, o ácido 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-24lamino)-pentanóico (Diastereoisômero 2) foi reagido com a 1-[1,1-dimetil-2-(4-metil-pÍperazin-1-il)-etil]-1 H-imidazol4-ilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3)
14,2, 19,5, 25,8, 25,9, 28,2, 28,9, 29,7, 36,5, 46,1, 52,9, 55,0, 55,7, 59,0,
60.9, 68,2, 101,1, 101,3, 104,5, 110,9, 131,3, 137,3, 172,3; MS m/z 503,3 //<?
110 (Μ+1).
Exemplo 96
Ácido f1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il1-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)acetilaminol-pentanóico
O ácido [1 -(2-hid róxi-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico (1 equiv) foi dissolvido em piridina e tratado com cloreto de metanossulfonila (2,2 equiv) a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 4 h, resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. Os extratos foram secos e concentrados para fornecer o éster 2-(4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-etílico do ácido metanossulfônico que foi utilizado sem purificação adicional.
O éster 2-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentaoilamino}imidazol-1-il)-etílico do ácido metanossulfônico (1 equiv) foi dissolvido em acetonitrila e tratado com carbonato de potássio (1,5 equiv) e morfolino (3 equiv). A reação foi aquecida a 65°C durante 18 h e resfriada rapidamente com água, extraída com cloreto de metileno, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 36,0, 43,1,45,1, 53,1, 53,9, 58,9,
67.1, 102,6, 102,9, 107,9, 112,3, 112,6, 133,5, 137,6, 139,0, 161,0, 162,0, 169,3,169,4; MS m/z 450,1 (M+1).
Exemplo 97
Ácido {1 -(2-(2,2-dimetil-propilamino)-etin-1 H-imidazol-4-il}-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenib-acetilaminol-pentanóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento mostrado, por exemplo, 96 utilizando 2,2-dimetil-propilamina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0,18,8, 27,8, 31,8, 35,9,
43.1, 47,9, 50,9, 53,2, 62,0, 102,9, 107,7, 112,3, 112,6, 133,5, 137,7, 169,3; MS m/z 450,2 (M+1).
Exemplo 98
Ácido {1-í2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilf-1H-imidazol-4-il}-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
111
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento mostrado, por exemplo, 96 utilizando N-metila piperazina para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 36,0, 43,1, 45,4,
46,1, 53,1, 53,4, 55,1, 58,4, 102,8, 107,9, 112,3, 112,6, 133,5, 137,5, 139,0, 162,0,164,3,169,3,169,5; MS m/z 463,3, (M+1).
Exemplo 99
Ácido (1-(2-hÍdróxÍ-1 A2-trimetil-propil)-1H-imidazol-4-iri-amida 2-í2-(3,5difluoro-feniD-acetilaminol-pentanóico
A uma solução do éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil~propiônico (1 equiv) em tetrahidrofurano a -78°C é adicionado o brometo de metillítio-lítio (5 equiv., 1,5 M em éter) em gotas. A reação é agitada durante 30 min, resfriada rapidamente com água e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 24,3, 25,2, 26,0,
35,9, 42,9, 53,1, 64,7, 74,4, 102,8, 107,2, 112,4, 112,6, 133,3, 136,3, 169,0, 169,2; MS m/z 437,3 (M+1).
Exemplo 100
Ácido (1 -(3-hidróxi-1,1.3-trimetil-butil)-1 H-imidazol-4-ín-amida 2-(2-(3,5difluoro-feniP-acetilaminol-pentanóico
Seguindo o procedimento do Exemplo 99, o éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)3-metil-butírico foi reagido com brometo de metillítio-lítio para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 14,0, 18,9, 29,9, 30,3, 31,5, 36,0, 43,1, 53,1, 53,7, 58,2, 70,9, 102,9, 105,6, 112,3, 112,6, 131,7, 137,5, 138,5,164,4, 169,1, 169,3; MS m/z 451,2 (M+1)
Exemplo 101
Ácido F1-(2-etil-2-hidróxi-1,1-dimetil-butÍI)-1H-imidazol-4-in-amida 2-(2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanóico
A uma solução do éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico (1 equiv) em tetrahidrofurano a -0°C é adicionado o etil lítio (5 equiv., 0,5 M de benze112 no/ciclohexano) em gotas. A reação é agitada durante 30 min, resfriada rapidamente com água e extraída com cloreto de metileno. O solvente é seco, concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 9,0, 9,3, 14,0, 18,9, 24,5,
25,2, 27,3, 27,5, 36,0, 43,0, 53,1, 65,9, 102,5, 102,8, 103,0, 107,2, 112,4, 112,6, 112,7, 133,3, 136,3, 138,6, 164,3, 164,5, 169,0, 169,1; MS m/z 465,3 (M+1).
Exemplo 102
Ácido (1-(3-etil-3-hidróxi-1,1-dimetil-pentil)-1H-imidazol-4-il1-amida 2-(2-(3.5difluorO“fenil)-acetilamino]-pentanóico
Seguindo o procedimento do Exemplo 101, o éster metílico do ácido 3-(4-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)3-metil-butírico foi reagido com etil lítio para fornecer o composto do título: C13 RMN (100 MHz, CDCI3) 7,9, 8,2,14,0, 18,8, 29,9, 30,7, 31,5, 32,2, 36,0,
43,1, 49,2, 53,1, 58,2, 75,1, 102,9, 103,1, 105,5, 112,3, 112,6, 131,8, 137,4, 162,0, 168,9, 169,2; MS m/z 479,3 (M+1).
Exemplo 103
Os compostos a seguir são preparados utilizando os procedimentos descritos anteriormente.
Ácido (1-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-terc-butil-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido (1 -terc-butil-1 H-imidazol-4-il)-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
2-(2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-N-(1-isopropiMHimidazol-4-il)-propionamida;
Ácido (1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(3-hid róxi-pirrolid in-1 -il)-1,1 -dimeti l-etil]-1 H-imidazol113
4-il}-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-d irrietil-propi l)-azetid in-3-i I]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propionil)-azetidiη-3-iI]-1 H-imidazol-4-il}amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(2-isopropóxi-1,1-dimetil-etil)-1 H-imídazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-ilFamida
2-(6,8-dÍfluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-annida
2-(5,7-difluoro-choman-3-Ílamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(4,6-difluoro-triciclo [6,2,2] dodeca-2(7),3,5-trien-9-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazo)-4-it]-amida
2-(naftaien-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-eti1)-1 H-imidazol-4-il]-amida
2-(quinolin-3-ilamíno)-pentanóÍco;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(1-metil-1H-indol-3-iiamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-2-trifluorometil-1 Himidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fluoro-1 H-imidazol-4il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pÍrrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolídin-1 -il-etil)-5-fenil-1 H-imidazol-4-il]amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-5-trifluorometíl-1 Himidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiiamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-3-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-ÍI-etil)-3H-imidazol-4-carboxílico;
Ácido (6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin-1-il)114 amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,2-a] piridin-2-il)-amida 2-(2-(3,5-difluoro-feníl)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (3,4-dihídro-2H-imidazo [5,1-b] [1,3] oxazin-8-il)-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1H-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-amida 2-(2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imÍdazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenii)-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolÍdin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-4-ilj-amida 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(3,5-dífluoro-benzilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1 -dimetilaminometil-ciclopentil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; e
Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico.
A invenção descrita e reivindicada aqui não está limitada no âmbito pelas modalidades específicas divulgadas aqui, uma vez que é pretendido que estas modalidades sejam ilustrações de vários aspcetos da invenção. É pretendido que quaisquer modalidades equivalentes estejam dentro do âmbito desta invenção. Na verdade, várias modificações da invenção em adição às mostradas e descritas aqui se tornarão eviedentes para os peritos na técnica partindo da descrição anterior. É também pretendido que tais modificações se encaichem dentro do âmbito das reivindicações em anexo.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que Fórmula I H
R4
R·
A.
N I, R2
R9o em que A está ausente ou é selecionado de -C- , 'N'C'·-Z-C-' -Z-C- and SO2;
Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(Ci-C6 alquila), -CH(Ci5 Ce alcóxi), -CH(NR9R10), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(Ci-C4 alquila)(OH)) e
-CH(C(Ci-C4 alquila) (Ci-C4alquila)(OH));
R1 é selecionado de C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcóxi, C2-C20 alquenóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C8 cicloalquila, benzo (C3-C8 cicloalquila), benzo (C3-C8 heterocicloalquila), C4-C8 ci10 cloalquenila, (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, benzo (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, (C7-C11) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-C14 arila e heteroarila (5-14 membros), em que cada átomo de hidrogênio dos ditos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e alquenóxi é opcionalmente independentemente substituído por halo e em que os ditos cicloalquila, benzo
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 23/30
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(3,5-difluoro-benzilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1-dimetilaminometil-ciclopentil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; e
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2-(1-metil-1H-indol-3-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-2-trifluorometil-1Himidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-2-fluoro-1H-imidazol-410 il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-5-fenil-1H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
2-(4,6-difluoro-triciclo [6,2,2] dodeca-2(7),3,5-trien-9-ilamino)-pentanóico;
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 22/30
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(quinolin-3-ilamino)-pentanóico;
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(2-dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metil-amino]-pentanóico;
Ácido [7-(2,2-dimetil-propil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] pirazin-1-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etil]-1H-imidazol5 4-il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-piperidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[6-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 20/30
2-(6-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
2-(6,8-difluoro-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Éster metílico do ácido 4-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro5 naftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1 -il}-benzóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-N-[1 -(1,1Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 19/30 dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-propionamida;
Ácido [1 -(2-dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-4-metil-pentanóico;
2-(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
30 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
20 Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1H-im idazol-4-il]amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
25 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[1,1 -dimetil-2-(1 -fenil-etilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[1-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilamino]-pentanóico;
2-(6-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 18/30
2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
30 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(indan-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
25 2-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1 -dimetil-etil]-1H-imidazol4-il}-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-propionamida;
20 Éster metílico do ácido (4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-acético;
Éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-2-metil-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico;
Ácido [1 -(2-metóxi-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[225 (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 4-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-benzóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-3-il]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
30 Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-butírico;
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroPetição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 17/30 naftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico;
Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro5 naftalen-2-ilamino)-pentaoilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Ácido [1-(2-isopropilamino-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-4-metil-pentanóico;
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)-pentanóico;
2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(4-fenil-tiazol-2-il)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoroPetição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 16/30 fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
30 Ácido [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
O
O pelo fato de que A está ausente ou é ; Z é -CH2, -CH(OH) ou
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 13/30
-CH(Ci-C6 alquila); R1 é C1-C10 alquila, C6-C10 arila, heteroarila (6-10 membros) ou benzo (C5-C6 cicloalquila), em que quando R1 for C6-C10 arila, C6C10 heteroarila ou benzo (C5-C6 cicloalquila), R1 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A está ausente; R1 é benzo (C5-C6 alquila) opcionalmente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo e OH; R2 é H ou C1-C6 alquila; R3 é H, -CH2CH2SCH3,
20 -CH2CH2OCH3 ou C1-C6 alquila; R4 é H ou C1-C6 alquila; R6 é H ou C1-C6 alquila; R7 é C1-C10 alquila, em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (
4-6 membros).
25 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 é opcionalmente substituído por -NR9R10, morfolino, pirrolidinila ou piperidinila.
5 enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, doença auto-imune e rejeição a implante.
5 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
5 Ácido [1 -(3-etil-3-hidróxi-1,1 -dimetil-pentil)-1H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-tert-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-tert-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)10 2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-tert-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3-dimetilbutirilamino)-pentanóico;
Ácido (1-tert-butil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
5 2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
5 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
5 alquila, arila e heteroarila são opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo e OH; R2 é H ou C1-C6 alquila; R3 é H ou C1-C6 alquila; R4 é H ou C1-C6 alquila; R6 é H ou C1-C6 alquila; R7 é C1-C10 alquila, C3-C8 cicloalquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcionalmente in10 dependentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi, OH, -NR9R10, C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H e R3 é metila, etila, butila, isobutila, propila, isopropi30 la, -CH2CH2SCH3 ou -CH2CH2OCH3.
5 selecionados de C1-C6 alquila, halo e OH; R2 é H ou C1-C6 alquila; R3 é H, CH2CH2SCH3 -O(C1-C4) alquila ou C1-C6 alquila; R4 é H ou C1-C6 alquila; R6 é H ou C1-C6 alquila; R7 é C1-C10 alquila, C3-C8 cicloalquila ou heterocicloalquila (4-10 membros), em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C110 C8 alquila, C1-C8 alcóxi, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C(=O)OR11 e heterocicloalquila (4-6 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo; e R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de H e C1-C6 alquila, em que cada átomo de hidrogênio do dito C1-C6 alquila é opcionalmente independentemente substituído por um
5 alquinóxi e C1-C6 hidroxialquila;
ou NR9R10 pode formar um heterocicloalquila (4-7 membros), em que o dito heterocicloalquila compreende opcionalmente de um até dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S e em que o dito heterocicloalquila contém opcionalmente de um até três ligações
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno ou indanila opcionalmente
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 14/30 substituído por 1 até 3 átomos de flúor ou cloro.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado
O
O pelo fato de que A é ; Z é -CH2, -CH(OH) ou -CH(C1-C6 alquila); R1 é
C1-C10 alquila, C6-C10 arila ou heteroarila (6-10 membros), em que os ditos
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado
O
O pelo fato de que R1 é arila, A é ; Z é -CH2.
20 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R7 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído por NR9R10, morfolino, pirrolidinila ou piperidinila.
10 Ácido {1-[1,1-dimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etil]-1H-imidazol4-il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 Ácido [1-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(2-hidróxi-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-h idróxi-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[215 (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(3-h idróxi-1,1 -dimetil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (1-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il)-amida 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
20 Ácido [1 -(1-metil-piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1-acetil-piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-il]-1H-imidazol-4-il}25 amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
30 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 Ácido [1 -(2-benzilamino-1,1 -dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 Éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxiacetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)pentaoilamino]-imidazol-1-il}-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 2-{4-[2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)15 pentaoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propiônico;
Éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]propionilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)propionilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
20 Éster tert-butílico do ácido 4-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentaoilamino}-imidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 25 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
10 duplas e em que o dito heterocicloalquila é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um até seis átomos de halo, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenóxi, C2-C6 alquinóxi, C1-C6 hidroxialquila, C2-C6 hidroxialquenila, halo, -OH, -CN, -NO2,
10 arilóxi e heteroarilóxi (5-12 membros);
ou R6 e R7 podem junto com os átomos de carbono e de nitrogênio aos quais estão respectivamente ligados formar um anel heterocicloalquila (5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (5-8 membros) ou um anel heteroarila (6-8 membros), em que os ditos anéis heterocicloalquila, hetero15 cicloalquenila e heteroarila são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C6 hidroxialquila, -OH, -(CH2)zero-10NR9R10, -(CH2)zero-10C(=O)NR9R10, 20 SO2NR9R10 e C3-C12 cicloalquila;
R9 e R10 são cada independentemente selecionados de H, C1C10 alquila em que cada átomo de hidrogênio do dito C1-C10 alquila é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C6 alcóxi em que cada átomo de hidrogênio do
25 dito C1-C6 alcóxi é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo, C2-C6 alquenóxi, C2-C6 alquinóxi, -C(=O)R11, -S(O)nR11, C3Cs cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, (C7-C11) biou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-C14 arila e heteroarila (5-14 membros), em que os ditos alquila e alcóxi são cada opcional30 mente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo e -OH e em que os ditos cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 12/30 arila e heteroarila são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente independentemente substituídos por um até seis átomos de halo, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenóxi, C2-C6
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
25 Éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-butírico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-hidróxi-3-metil-butirilamino)pentaoilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]30 pentaoilamino}-imidazol-1-il)-3-metil-butírico;
Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 15/30 pentaoilamino]-imidazol-1-il}-3-metil-butírico;
Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro5 fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1-etil-propil)-1H-imidazol-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)2-hidróxi-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico;
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estereoquímica dos substituintes R3 e R4 é mostrada abaixo:
O
H
R7
N
R6
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 e R2 são -H.
14. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde selecionado do grupo que consiste em doença de
15. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou um estado de saúde associado com a modulação da via de sinalização
25 de Notch, caracterizada pelo fato de compreender o composto da Fórmula I como definido na reivindicação 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 24/30
15 Alzheimer, da hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, da angiopatia amilóide cerebral, de uma doença mediada por príons, da miosite de corpos de inclusão, do derrame, da esclerose múltipla, do trauma craniano, dos danos cognitivos suaves e da Síndrome de Down em um mamífero, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade do composto como definido
20 na reivindicação 1, que é eficiente na inibição da produção do Ap-peptídeo ou o tratamento de tal doença ou estado de saúde e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15 Ácido [1-(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-5-trifluorometil-1Himidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Éster metílico do ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]pentaoilamino}-3-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-3H-imidazol-4-carboxílico;
Ácido (6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin-1-il)20 amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido (3,4-dihidro-2H-imidazo [5,1-b] [1,3] oxazin-8-il)-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
25 Ácido (1 H-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-amida 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
30 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
15 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidróxi-acetilamino]-N-(1 -isopropil-1Himidazol-4-il)-propionamida;
Ácido (1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-amida 2-(2-hidróxi-3,3dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(3-hidróxi-pirrolidin-1 -il)-1,1 -dimetil-etil]-1H-imidazol20 4-il}-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propil)-azetidin-3-il]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1 -(2,2-dimetil-propionil)-azetidin-3-il]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
25 Ácido [1-(2-isopropóxi-1,1-dimetil-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
30 2-(5,7-difluoro-choman-3-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
15 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1-(3-hidróxi-ciclobutil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-(6,8difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1 -dimetil-etil]-1H-imidazol4-il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; 20 Ácido (1-{2-[(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-1,1-dimetil-etil}-1Himidazol-4-il)-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)pentanóico;
Ácido {1 -[1,1 -dimetil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1H-imidazol-4il}-amida 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
25 Ácido [1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)- etil]-1H-imidazol-4-il}-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida 230 [2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-hidróxi-1,1,2-trimetil-propil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 21/30
Ácido [1 -(3-hidróxi-1,1,3-trimetil-butil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(2-etil-2-hidróxi-1,1 -dimetil-butil)-1H-imidazol-4-il]-amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
15 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
15 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido {1 -[1,1 -dimetil-2-(1 -fenil-etilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-1H-im idazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
20 Ácido [1 -(1,1 -dimetil-3-pirrolidin-1 -il-propil)-1H-imidazol-4-il]amida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
15 2-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butirilamino)-pentanóico;
Ácido [1 -(1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-4-il]-amida
15 pelo fato de que o grupo heterocicloalquila (4-10 membros) de R7 é azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila; e o substituinte de heterocicloalquila (4-6 membros) de R7 é morfolino, pirrolidinila ou piperidinila.
15 átomo de halo.
15 -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR9R10;
R11 é selecionado de H, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, (C5-C11) bi- ou tricicloalquila, -(C7-C11) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-C10 arila e heteroarila (5-14 membros), em que o dito alquila de R11 é opcionalmente independentemente substituído
20 por um até três substituintes independentemente selecionados de -OH, -CN e C3-C8 cicloalquila e em que cada átomo de hidrogênio do dito alquila é opcionalmente independentemente substituído por um átomo de halo e em que os ditos cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e hetereoarila de R11 são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até
25 três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-C8 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, -OH, -CN e C3-C8 cicloalquila; e n é, em cada caso, um número inteiro independentemente selecionado de zero, 1, 2 e 3;
30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15 (C3-C8 cicloalquila), cicloalquenila, heterocicloalquila (3-8 membros), C6-C14 arila e heteroarila (5-14 membros) são opcionalmente independentemente substituídos por de um até quatro substituintes independentemente selecionados de C1-C10 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C10 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de
20 halo, C1-C10 hidroxialquila, halo, -OH, -CN, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila (3-8 membros);
R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C8 cicloalquila e C3-C8 cicloalquenila, em que R2 é opcionalmente independentemente substituído por um até três substituintes independentemente selecio25 nados de C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo,
Petição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 10/30 halo e -OH;
ou R1 e R2 junto com o grupo A quando presente e o átomo de nitrogênio ao qual R2 está ligado ou R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados quando A está ausente, podem formar opcio5 nalmente um anel de quatro até oito membros;
R3 é selecionado de H, C1-C8 alquila, C1-C4 alcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C5-C6 cicloalquenila e heterocicloalquila (3-8 membros), em que os ditos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquila são cada opcionalmente independente10 mente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alcóxi, halo, -OH, -S(C1-C4) alquila e heterocicloalquila (3-8 membros);
R4 é H, C1-C6 alquila ou halo;
ou R3 e R4 podem junto com o átomo de carbono aos quais es15 tão ligados formam opcionalmente um grupamento selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetrahidrofuranoila e perhidro-2H-pirano, em que o dito grupamento formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído por um até três substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila opcionalmente substituído por
20 um até três átomos de halo, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, halo, -OH, -CN e alila;
R6 é selecionado de H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquileno, C1-C6 alcóxi, halo, -CN, C3-C12 cicloalquila, C4-C12 cicloalquenila e C6-C10 arila, em que os ditos alquila, alquileno e alcóxi de R6 são cada opcionalmente inde25 pendentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de halo e -CN e em que os ditos cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila e arila de R6 são cada opcionalmente independentemente substituídos por um até três substituintes independentemente selecionados de C1C4 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C4
30 alcóxi opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, halo e -CN;
R7 é selecionado de H, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, C4-C12 cicloalquenila, (C5-C20) bi- ou tricicloPetição 870190028076, de 25/03/2019, pág. 11/30 alquila, (C7-C20) bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila (3-12 membros), heterobi- ou heterotricicloalquila (7-20 membros), C6-C14 arila e heteroarila (5-15 membros), em que R7 é opcionalmente independentemente substituído por de um até quatro substituintes independentemente selecionados de C15 C20 alquila opcionalmente substituído por um até três átomos de halo, C1-C20 alcóxi, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, S(O)nNR9R10, -S(O)nR11, C3-C12 cicloalquila, heterocicloalquila (4-12 membros) opcionalmente substituídos por um até três grupos OH ou halo, heterocicloalcóxi (4-12 membros), C6-C14 arila, heteroarila (5-15 membros), C6-C12
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a doença ou o estado de saúde é selecionado do grupo que consiste em câncer, arteriosclerose, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, doença intestinal inflamatória, inflamação, asma, rejeição ao
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença ou o estado de saúde é selecionado do grupo que consiste em câncer.
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