KR20220062510A

KR20220062510A - (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 고체 상태 형태 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220062510A
Application number: KR1020227007648A
Authority: KR
Inventors: 일레인 그리어; 스티븐 앤더슨; 마크 말로니; 수 유; 에카테리나 알버트; 에밀리 릭스비
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2019-08-09
Publication date: 2022-05-17
Also published as: IL290428A; AU2019461090A1; MX2022001743A; CO2022002731A2; BR112022002392A2; EP4010322A1; CN114555562A; PE20221252A1; AR119614A1; JP2022553479A; CA3150424A1; WO2021029854A1

Abstract

본 개시내용은 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 상태 형태; b) 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 1종 이상의 고체 상태 형태, 및, 임의로, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; c) 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 1종 이상의 고체 상태 형태를 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양 또는 암을 치료하는 방법; 및 d) 화합물 1의 고체 상태 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 고체 상태 형태 및 이의 용도

본 개시내용은 a) (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드 ("화합물 1")하이드로브로마이드 염의 고체 상태 형태; b) 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 1종 이상의 고체 상태 형태, 및, 임의로, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; c) 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 1종 이상의 고체 상태 형태를 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여함으로써 종양 또는 암을 치료하는 방법; 및 d) 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 상태 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

(S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드 ("화합물 1")는 Aβ-펩티드 생성을 억제할 수 있는 감마-세크레타제 억제제이다.

감마-세크레타제 억제제인 모든 화합물이 유용한 치료제가 될 수 있는 최상의 잠재력을 제공하는 특성을 갖는 것은 아니다. 이들 특성 중 일부는 감마-세크레타제에서의 높은 친화도, 감마-세크레타제 탈활성화의 지속기간, 경구 생체이용률, 조직 분포, 및 안정성 (예를 들어, 제제화 또는 결정화 능력, 품질 수명)을 포함한다. 유리한 특성은 개선된 안전성, 내약성, 효능, 치료 지수(index), 환자 순응도, 비용 효율성, 제조 용이성 등을 야기할 수 있다.

게다가, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 형태 및 허용되는 고체 상태 특성 (화학적 안정성, 열적 안정성, 용해도, 흡습성, 및/또는 입자 크기 포함)을 갖는 상응하는 제약 제제의 단리 및 상업적-규모의 제조, 화합물 제조가능성 (수율, 결정화 동안 불순물 폐기, 여과 특성, 건조 특성, 및 밀링 특성 포함), 및 제제 실현가능성 (타정 동안 압력 또는 압축력에 대한 안정성 포함)은 다수의 도전과제를 제시한다.

따라서, 이들 특성의 허용되는 균형을 갖고 제약상 허용되는 고체 투여 형태의 제조에서 사용될 수 있는 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 1종 이상의 고체 상태 형태가 현재 필요하다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 형태에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태(crystalline form)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 디하이드로브로마이드 염의 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 디하이드로브로마이드 염의 비정질 형태(amorphous form)이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태에 관한 것이다:

(I),

a) 형태 A가 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타(degrees two theta)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 A;

b) 형태 B가 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 B;

c) 형태 D가 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 D;

d) 형태 E가 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 E;

e) 형태 F가 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 F;

f) 형태 F'가 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 F';

g) 형태 G가 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 G;

h) 형태 H가 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 H;

i) 형태 H'가 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 H';

j) 형태 J가 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 J;

k) 형태 K가 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 K;

l) 형태 L이 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 L;

m) 형태 M이 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 M; 및

n) 형태 N이 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 N.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 무수(anhydrous)이다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 A의 융점은 약 254℃이다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 및 29.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 및 32.5 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일(profile)을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 원시 단사정계(primitive monoclinic)로서 인덱싱(indexing)되는 유닛 셀(unit cell)을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 약 10.035 Å의 a 값, 약 7.532 Å의 a b 값, 및 약 20.092 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 약 1518.1 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 다른 다형체 형태(polymorphic form)가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 A는 적어도 90%의 다형체 순도(polymorphic purity)를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 B에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 B는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 B는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 C에 관한 것이다;

(II);

여기서, n은 약 1 내지 3이다.

한 실시양태에서, 형태 C는 a)-d)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;

c) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 및

d) 실질적으로 도 8 내지 도 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 도면에 나타낸 바와 같은 TG-IR 연결된 스펙트럼.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 원시 사방정계로서 인덱싱되는 유닛 셀을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 7.491 Å의 a 값, 약 10.353 Å의 a b 값, 및 약 48.790 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 3783.9 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, TGA는 형태 C가 약 60℃ 내지 약 190℃에서 적어도 8 wt% 손실됨을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 39℃에서 제1 흡열 사건(endothermic event) 및 약 152℃에서 제2 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도(thermogram)를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 C는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 D에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 D는 a)-c)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 12a 또는 도 12b에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 13의 라인 A 또는 라인 B에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 원시 단사정계로서 인덱싱되는 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 약 18.465 Å의 a 값, 약 7.441 Å의 a b 값, 및 약 23.885 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 약 3250.4 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, TGA는 형태 D가 약 24℃ 내지 약 109℃에서 약 1.2 내지 약 2.5 wt% 손실됨을 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 약 65℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 D는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 E에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 E는 a)-c)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, TGA는 형태 E가 약 28℃ 내지 약 120℃에서 약 8 wt% 손실됨을 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 E는 약 80℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 E는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 E는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 E는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 F에 관한 것이다;

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 F는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 F는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 F는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 F는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 F'에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 F'는 a)-b)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및

b) 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, TGA는 형태 F'가 약 24℃ 내지 약 90℃에서 약 12.6 wt% 손실되고 약 97℃ 내지 약 198℃에서 약 15.6 wt% 손실됨을 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 F'는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 F'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 G에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 G는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 G는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 G는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 H에 관한 것이다

(I).

한 실시양태에서, 형태 H는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 H는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 H는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 H'에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 H'는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 H'는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 H'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 J에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 J는 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 J는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 J는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 J는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 K에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 K는 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 K는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 K는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 K는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 L에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 L은 a)-c)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 TAG 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, 형태 L은 약 157℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 L은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 L은 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 L은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 M에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 M은 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 M은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 M은 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 M은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 N에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 형태 N은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 N은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 형태 N은 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 형태 N은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태에 관한 것이다;

(I).

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태는 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태는 다형체 형태가 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태는 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 비정질 형태이다. 한 실시양태에서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 결정질 형태이다.

한 실시양태에서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 화학식 (I)의 화합물이다

(I).

또 다른 실시양태에서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 화학식 (II)의 화합물이다

(II).

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 F', 형태 G, 형태 H, 형태 H', 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 및 형태 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 상기 논의된 형태 또는 조성물 중 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 150 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게상기에 논의된 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 종양 또는 암을 치료하는 방법은 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A를 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기에 논의된 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 종양 또는 암을 치료하는 방법은 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 종양은 데스모이드 종양(desmoid tumor)이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종(multiple myeloma), 노치 경로 유전자(Notch pathway gene)에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종(adenoid cystic carcinoma), 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 선양 낭성 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 50 mg 내지 약 500 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 100 mg 내지 약 400 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 300 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 200 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 용량은 2회 개별 용량으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 용량은 150 mg의 2회 개별 용량으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 용량은 100 mg의 2회 개별 용량으로서 제공된다.

한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 상기에 논의된 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 상기에 논의된 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 데스모이드 종양을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 상기에 논의된 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 상기에 논의된 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 데스모이드 종양을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다.

도 1은 결정질 형태 A에 상응하는 분말 X선 회절 패턴 ("XRPD")이다.
도 2는 결정질 형태 A에 상응하는 열중량 분석 온도기록도 ("TGA")이다.
도 3은 결정질 형태 A에 상응하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도 ("DSC")이다.
도 4는 결정질 형태 B에 상응하는 XRPD이다.
도 5는 결정질 형태 C에 상응하는 XRPD이다.
도 6은 결정질 형태 C에 상응하는 TGA이다.
도 7은 결정질 형태 C에 상응하는 DSC이다.
도 8 내지 도 10은 결정질 형태 C에 상응하는 열중량 적외선 분석 ("TG-IR")이다.
도 11은 결정질 형태 D에 상응하는 XRPD이다.
도 12a는 제조된 바와 같은 결정질 형태 D에 상응하는 TGA이다.
도 12b는 75℃에서 진공 건조시 결정질 형태 D에 상응하는 TGA이다.
도 13은 결정질 형태 D에 상응하는 DSC이다. 라인 A는 제조된 바와 같은 형태 D의 DSC이다. 라인 B는 75℃에서 진공 건조시 형태 D의 DSC이다.
도 14은 결정질 형태 E에 상응하는 XRPD이다.
도 15는 결정질 형태 E에 상응하는 TGA이다.
도 16은 결정질 형태 E에 상응하는 DSC이다.
도 17은 결정질 형태 F에 상응하는 XRPD이다.
도 18은 결정질 형태 F'에 상응하는 XRPD이다.
도 19는 결정질 형태 F'에 상응하는 TGA이다.
도 20은 결정질 형태 F'에 상응하는 DSC이다.
도 21은 결정질 형태 G에 상응하는 XRPD이다.
도 22은 결정질 형태 H에 상응하는 XRPD이다.
도 23은 결정질 형태 H'에 상응하는 XRPD이다.
도 24은 결정질 형태 J에 상응하는 XRPD이다.
도 25은 결정질 형태 K에 상응하는 XRPD이다.
도 26은 결정질 형태 L에 상응하는 XRPD이다.
도 27는 결정질 형태 L에 상응하는 TGA이다.
도 28은 결정질 형태 L에 상응하는 DSC이다.
도 29은 결정질 형태 M에 상응하는 XRPD이다.
도 30은 결정질 형태 N에 상응하는 XRPD이다.
도 31은 화학식 (I)의 비정질 화합물 1에 상응하는 XRPD이다.

I. 정의

본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학의 실험실 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 과학 기술 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 용어 "a" (또는 "an"), 뿐만 아니라 용어 "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 용어 "a" 또는 "an"은 "단일"을 의미한다. 다른 측면에서, 용어 "a"는 "an"은 "둘 이상" 또는 "다수"를 포함한다.

더욱이, 본원에 사용된 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 특정된 특색 또는 구성요소 각각의 구체적 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)을 포함하는 것으로 의도한다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"는 A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "화합물 1"은 단일 거울상이성질체 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드를 지칭한다.

용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체를 참조하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

용어 "치료하다", "치료하는," 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 연관된 증상 중 하나 이상을 완화하거나 폐지하는 것; 또는 장애, 질환, 또는 병태 자체의 원인(들)을 완화하거나 근절하는 것을 포함하도록 의도된다.

용어 "치료 유효량"은, 투여되는 경우, 치료되는 장애, 질환, 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의가 추구하는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체", 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없이, 합당한 이익/위험 비율에 알맞은, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "제약상 허용되는"이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004] 참조 (본원에 참조로 포함됨).

용어 "약" 또는 "대략"은 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 부분적으로 의존하는 관련 기술분야에 의해 결정되는 바와 같은 특정한 값에 대한 허용되는 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해, 대상체에게, 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물, 또는 이의 제약 조성물을 지칭한다.

용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 용매가 에탄올을 포함하는 경우, 화합물은 에탄올 용매화물일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열에서, 화합물 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정질"은 구조 유닛의 질서 있는 배열로 이루어진 고체 상태 형태를 지칭한다. 동일한 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 상이한 결정질 형태는 고체 상태에서 분자의 상이한 패킹으로 인해 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭 및/또는 유닛 셀 파라미터를 발생시킨다. 상이한 결정질 형태는 대개 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ^th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23 ^rd ed., 1843-1844 (1995)] 참조 (본원에 참조로 포함됨).

결정질 형태는 가장 통상적으로 X선 분말 회절 (XRPD)을 특징으로 한다. 반사의 XRPD 패턴 (피크, 전형적으로 도 2-세타로 표시됨)은 통상적으로 특정한 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적 강도는, 특히, 이용된 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차, 및 특정한 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 기기 유형이나 설정에 따라, 새로운 피크가 관찰될 수 있거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 경우에, XRPD 패턴에서의 임의의 특정한 피크는 기기 유형이나 설정, 기기의 민감도, 측정 조건, 및/또는 결절질 형태의 순도에 따라, 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 또는 다중선으로 나타날 수 있다. 일부 경우에, XRPD에서의 임의의 특정한 피크가 대칭 형상 또는 비대칭 형상 (예를 들어, 숄더를 가짐)으로 나타날 수 있다. 게다가, 기기 변형 및 기타 요인이 2세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이들 변형을 이해하는 통상의 기술자는 XRPD, 뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정한 결정 형태의 규정하는 특색 또는 특성을 식별하거나 확인할 수 있다.

화합물에 적용되는 바와 같은 용어 "비정질"은 물질이 분자 수준에서 긴 범위 질서가 결여된 상태를 지칭하며, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있다. 전형적으로 이러한 물질은 구별되는 X선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열 시, 상태 변화, 전형적으로 2차 ("유리 전이")를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다.

화합물에 적용되는 바와 같은 용어 "무수화물"은 화합물이 결정 격자 내에 어떤 구조적 물을 함유하지 않는 고체 상태를 지칭한다.

문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다", "포함한다", 및 "포함하는"는 이들이 배타적이라기 보다는 포괄적으로 해석되어야 하고 출원인이 그러한 단어들 각각을 하기 청구범위를 포함하여 이 특허를 해석하는데 있어서 그렇게 해석되도록 의도한다는 근거 및 분명한 이해에 기초하여 사용된다.

II. 고체 상태 형태

본 개시내용은 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 상태 형태에 관한 것이다. 모든 제약 화합물 및 조성물과 마찬가지로, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 화학적 및 물리적 특성은 이의 상업적 개발에서 중요하다. 이들 특성은 (1) 패킹 특성 예컨대 몰 부피, 벌크 밀도 및 흡습성, (2) 열역학 특성 에컨대 용융 온도, 증기압 및 용해도, (3) 동역학적(kinetic) 특성 예컨대 용해 속도 및 안정성 (주위 조건, 특히 수분 및 보관 조건 하에서의 안정성 포함), (4) 표면 특성 예컨대 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 형상, (5) 기계적 특성 예컨대 경도, 인장 강도, 압축성, 취급성, 유동성 및 블렌드; 및 (6) 여과 특성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 특성은, 예를 들어, 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 가공 및 보관에 영향을 미칠 수 있다.

화합물의 다른 고체 상태 형태에 비해 이들 특성 중 하나 이상에 대해 개선하는 화합물 1의 하이드로브로마이드 염의 고체 상태 형태가 바람직하다. 상업적-규모로 제조 및 제제화될 수 있는 화합물의 제약상 허용되는 고체 상태 형태를 단리하는 것은 도적과제였다.

(I),

a) 형태 A가 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 A;

하기 섹션은 확인된 고체 상태 형태 및 그러한 고체 상태 형태의 선택된 특성을 논의한다.

A. 결정질 형태 A

(I).

한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 무수이다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선에 의해 측정시 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선에 의해 측정시 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, ±및 29.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선에 의해 측정시 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 및 32.5 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 원시 단사정계로서 인덱싱되는 유닛 셀을 갖는다.

형태 A에 대한 유닛 셀 파라미터는 다음과 같다:

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

B. 결정질 형태 B

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 B는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

C. 결정질 형태 C

(II);

여기서, n은 약 1 내지 3이다.

a) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;

c) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 및

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 7.491 Å의 a 값, 약 10.353 Å의 a b 값, 및 약 48.790 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 3783.9 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는다 .

형태 C에 대한 유닛 셀 파라미터는 다음과 같다:

또 다른 실시양태에서, TGA는 형태 C가 약 60℃ 내지 약 190℃에서 적어도 8 wt% 손실됨을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 약 39℃에서 제1 흡열 사건 및 약 152℃에서 제2 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

D. 결정질 형태 D

(I).

a) 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

형태 D에 대한 유닛 셀 파라미터는 다음과 같다:

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

E. 결정질 형태 E

(I).

a) 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, 형태 E는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

F. 결정질 형태 F

(I).

G. 결정질 형태 F'

(I).

한 실시양태에서, 형태 F'는 a)-c)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:

a) 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

H. 결정질 형태 G

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 G는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 G는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

I. 결정질 형태 H

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 H는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 H는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

J. 결정질 형태 H'

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 H'에 관한 것이다

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 H'는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 H'는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

K. 결정질 형태 J

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 J는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 J는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

L. 결정질 형태 K

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 K는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 K는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

M. 결정질 형태 L

(I).

a) 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;

b) 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 TAG 프로파일; 및

c) 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.

또 다른 실시양태에서, 형태 L은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 L은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

N. 결정질 형태 M

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 M은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 M은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

O. 결정질 형태 N

(I).

또 다른 실시양태에서, 형태 N은 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 형태 N는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

P. 비정질

(I).

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 비정질 화합물 1은 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 비정질 화합물 1은 다형체 형태가 실질적으로 없다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 비정질 화합물 1는 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는다.

III. 입자 크기

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기에 논의된 결정질 및 비정질 형태는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 A는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 A는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 A는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 B는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 B는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 B는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 C는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 C는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 C는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 D는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 D는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 D는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 E는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 E는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 E는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, t형태 F는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F'는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F'는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 G는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 G는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 G는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H'는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H'는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H'는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 J는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 J는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 J는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 J는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 K는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 K는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 K는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 K는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 L은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 L은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 L은 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 L은 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 M은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 M은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 M은 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 M은 약 10 μm 내지 약 30 μmμm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 N은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 N은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 N은 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서,형태 N은 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 N은 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는다.

한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는다.

한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 5 μm 내지 약 25 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다. 한 실시양태에서, 비정질 형태는 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는다.

한 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.5 μm 내지 약 10 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 2 μm 내지 약 25 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 2 μm 내지 약 20 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 2 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.50] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 500 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 400 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 300 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 200 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 100 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 8 μm 내지 약 75 μm의 D[V,0.90] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5 μm 내지 약 150 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5 μm 내지 약 100 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5 μm 내지 약 75 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 10 μm 내지 약 50 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 10 μm 내지 약 40 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 10 μm 내지 약 30 μm의 D[4,3] 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함한다.

한 실시양태에서, 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 비정질 형태이다. 한 실시양태에서, 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 결정질 형태이다. 한 실시양태에서, 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 비정질 또는 결정질 하이드로브로마이드 염은 화학식 (I)의 화합물이다

(I).

한 실시양태에서, 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염은 화학식 (II)의 화합물이다

(II).

한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 F', 형태 G, 형태 H, 형태 H', 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 및 형태 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A이다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태는 D[V,0.10], D[V,0.50], D[V,0.90], 및 D[ 4,3]으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 입자 파라미터를 갖는 형태 A이다. 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 D[V,0.10], D[V,0.50], D[V,0.90], 및 D[4,3]으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 입자 파라미터를 갖는 형태 A이다.

본원에 기재된 실시양태 각각은 그것이 조합되는 실시예와 일치하지 않는 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 결정질 형태는 약 0.5 μm 내지 약 15 μm; 약 0.5 μm 내지 약 10 μm; 약 0.5 μm 내지 약 5 μm; 약 1 μm 내지 약 15 μm; 약 1 μm 내지 약 10 μm; 약 1 μm 내지 약 7.5 μm; 약 1 μm 내지 약 5 μm; 약 2 μm 내지 약 10 μm; 약 2 μm 내지 약 7.5 μm; 약 2 μm 내지 약 5 μm; 약 3 μm 내지 약 10 μm; 약 3 μm 내지 약 7.5 μm; 또는 약 3 μm 내지 약 5 μm의 D[V,0.10]을 갖는 형태 A이다. 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 15 μm 미만; 12.5 μm 미만; 10 μm 미만; 9 μm 미만; 8 μm 미만; 7 μm 미만; 6 μm 미만; 5 μm 미만; 4 μm 미만; 또는 3 μm 미만의 D[V,0.10]을 갖는 형태 A이다.

다른 실시양태에서, 결정질 형태는 약 2 μm 내지 약 30 μm; 2 μm 내지 약 20 μm; 약 2 μm 내지 약 15 μm; 약 2 μm 내지 약 10 μm; 약 5 μm 내지 약 30 μm; 약 5 μm 내지 약 25 μm; 약 5 μm 내지 약 20 μm; 약 5 μm 내지 약 15 μm; 약 5 μm 내지 약 10 μm; 약 7.5 μm 내지 약 30 μm; 약 7.5 μm 내지 약 25 μm; 약 7.5 μm 내지 약 20 μm; 약 7.5 μm 내지 약 15 μm; 약 7.5 μm 내지 약 10 μm; 약 10 μm 내지 약 30 μm; 약 10 μm 내지 약 25 μm; 약 10 μm 내지 약 20 μm; 약 10 μm 내지 약 15 μm; 약 12 μm 내지 약 15 μm; 약 15 μm 내지 약 30 μm; 약 15 μm 내지 약 25 μm; 약 15 μm 내지 약 20 μm; 약 20 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50]을 갖는 형태 A이다. 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 30 μm 미만; 25 μm 미만; 20 μm 미만; 15 μm 미만; 12.5 μm 미만; 또는 10 μm 미만의 D[V,0.50]을 갖는 형태 A이다.

다른 실시양태에서, 결정질 형태는 약 8 μm 내지 약 600 μm; 약 8 μm 내지 약 575 μm; 약 8 μm 내지 약 550 μm; 약 8 μm 내지 약 525 μm; 약 8 μm 내지 약 500 μm; 약 8 μm 내지 약 475 μm; 약 8 μm 내지 약 450 μm; 약 8 μm 내지 약 425 μm; 약 8 μm 내지 약 400 μm; 약 8 μm 내지 약 375 μm; 약 8 μm 내지 약 350 μm; 약 8 μm 내지 약 325 μm; 약 8 μm 내지 약 300 μm; 약 8 μm 내지 약 275 μm; 약 8 μm 내지 약 250 μm; 약 8 μm 내지 약 225 μm; 약 8 μm 내지 약 200 μm; 약 8 μm 내지 약 175 μm; 약 8 μm 내지 약 150 μm; 약 8 μm 내지 약 175 μm; 약 8 μm 내지 약 150 μm; 약 8 μm 내지 약 125 μm; 약 8 μm 내지 약 100 μm; 약 8 μm 내지 약 75 μm; 약 8 μm 내지 약 50 μm; 약 8 μm 내지 약 40 μm; 약 8 μm 내지 약 30 μm; 약 10 μm 내지 약 600 μm; 약 10 μm 내지 약 575 μm; 약 10 μm 내지 약 550 μm; 약 10 μm 내지 약 525 μm; 약 10 μm 내지 약 500 μm; 약 10 μm 내지 약 475 μm; 약 10 μm 내지 약 450 μm; 약 10 μm 내지 약 425 μm; 약 10 μm 내지 약 400 μm; 약 10 μm 내지 약 375 μm; 약 10 μm 내지 약 350 μm; 약 10 μm 내지 약 325 μm; 약 10 μm 내지 약 300 μm; 약 10 μm 내지 약 275 μm; 약 10 μm 내지 약 250 μm; 약 10 μm 내지 약 225 μm; 약 10 μm 내지 약 200 μm; 약 10 μm 내지 약 175 μm; 약 10 μm 내지 약 150 μm; 약 10 μm 내지 약 125 μm; 약 10 μm 내지 약 100 μm; 약 10 μm 내지 약 75 μm; 약 10 μm 내지 약 60 μm; 약 10 μm 내지 약 50 μm; 약 25 μm 내지 약 600 μm; 약 25 μm 내지 약 575 μm; 약 25 μm 내지 약 550 μm; 약 25 μm 내지 약 525 μm; 약 25 μm 내지 약 500 μm; 약 25 μm 내지 약 475 μm; 약 25 μm 내지 약 450 μm; 약 25 μm 내지 약 425 μm; 약 25 μm 내지 약 400 μm; 약 25 μm 내지 약 375 μm; 약 25 μm 내지 약 350 μm; 약 25 μm 내지 약 325 μm; 약 25 μm 내지 약 300 μm; 약 25 μm 내지 약 275 μm; 약 25 μm 내지 약 250 μm; 약 25 μm 내지 약 225 μm; 약 25 μm 내지 약 200 μm; 약 25 μm 내지 약 175 μm; 약 25 μm 내지 약 150 μm; 약 25 μm 내지 약 125 μm; 약 25 μm 내지 약 100 μm; 약 25 μm 내지 약 75 μm; 약 25 μm 내지 약 50 μm; 약 40 μm 내지 약 600 μm; 약 40 μm 내지 약 575 μm; 약 40 μm 내지 약 550 μm; 약 40 μm 내지 약 525 μm; 약 40 μm 내지 약 500 μm; 약 40 μm 내지 약 475 μm; 약 40 μm 내지 약 450 μm; 약 40 μm 내지 약 425 μm; 약 40 μm 내지 약 400 μm; 약 40 μm 내지 약 375 μm; 약 40 μm 내지 약 350 μm; 약 40 μm 내지 약 325 μm; 약 40 μm 내지 약 300 μm; 약 40 μm 내지 약 275 μm; 약 40 μm 내지 약 250 μm; 약 40 μm 내지 약 225 μm; 약 40 μm 내지 약 200 μm; 약 40 μm 내지 약 175 μm; 약 40 μm 내지 약 150 μm; 약 40 μm 내지 약 125 μm; 약 40 μm 내지 약 100 μm; 약 40 μm 내지 약 75 μm; 약 40 μm 내지 약 50 μm; 약 50 μm 내지 약 600 μm; 약 50 μm 내지 약 575 μm; 약 50 μm 내지 약 550 μm; 약 50 μm 내지 약 525 μm; 약 50 μm 내지 약 500 μm; 약 50 μm 내지 약 475 μm; 약 50 μm 내지 약 450 μm; 약 50 μm 내지 약 425 μm; 약 50 μm 내지 약 400 μm; 약 50 μm 내지 약 375 μm; 약 50 μm 내지 약 350 μm; 약 50 μm 내지 약 325 μm; 약 50 μm 내지 약 300 μm; 약 50 μm 내지 약 275 μm; 약 50 μm 내지 약 250 μm; 약 50 μm 내지 약 225 μm; 약 50 μm 내지 약 200 μm; 약 50 μm 내지 약 175 μm; 약 50 μm 내지 약 150 μm; 약 50 μm 내지 약 125 μm; 약 50 μm 내지 약 100 μm; 약 50 μm 내지 약 75 μm; 약 75 μm 내지 약 600 μm; 약 75 μm 내지 약 575 μm; 약 75 μm 내지 약 550 μm; 약 75 μm 내지 약 525 μm; 약 75 μm 내지 약 500 μm; 약 75 μm 내지 약 475 μm; 약 75 μm 내지 약 450 μm; 약 75 μm 내지 약 425 μm; 약 75 μm 내지 약 400 μm; 약 75 μm 내지 약 375 μm; 약 75 μm 내지 약 350 μm; 약 75 μm 내지 약 325 μm; 약 75 μm 내지 약 300 μm; 약 75 μm 내지 약 275 μm; 약 75 μm 내지 약 250 μm; 약 75 μm 내지 약 225 μm; 약 75 μm 내지 약 200 μm; 약 75 μm 내지 약 175 μm; 약 75 μm 내지 약 150 μm; 약 75 μm 내지 약 125 μm; 약 75 μm 내지 약 100 μm; 약 100 μm 내지 약 600 μm; 약 100 μm 내지 약 575 μm; 약 100 μm 내지 약 550 μm; 약 100 μm 내지 약 525 μm; 약 100 μm 내지 약 500 μm; 약 100 μm 내지 약 475 μm; 약 100 μm 내지 약 450 μm; 약 100 μm 내지 약 425 μm; 약 100 μm 내지 약 400 μm; 약 100 μm 내지 약 375 μm; 약 100 μm 내지 약 350 μm; 약 100 μm 내지 약 325 μm; 약 100 μm 내지 약 300 μm; 약 100 μm 내지 약 275 μm; 약 100 μm 내지 약 250 μm; 약 100 μm 내지 약 225 μm; 약 100 μm 내지 약 200 μm; 약 100 μm 내지 약 175 μm; 약 100 μm 내지 약 150 μm; 약 100 μm 내지 약 125 μm; 약 125 μm 내지 약 600 μm; 약 125 μm 내지 약 575 μm; 약 125 μm 내지 약 550 μm; 약 125 μm 내지 약 525 μm; 약 125 μm 내지 약 500 μm; 약 125 μm 내지 약 475 μm; 약 125 μm 내지 약 450 μm; 약 125 μm 내지 약 425 μm; 약 125 μm 내지 약 400 μm; 약 125 μm 내지 약 375 μm; 약 125 μm 내지 약 350 μm; 약 125 μm 내지 약 325 μm; 약 125 μm 내지 약 300 μm; 약 125 μm 내지 약 275 μm; 약 125 μm 내지 약 250 μm; 약 125 μm 내지 약 225 μm; 약 125 μm 내지 약 200 μm; 약 125 μm 내지 약 175 μm; 약 125 μm 내지 약 150 μm; 약 125 μm 내지 약 600 μm; 약 150 μm 내지 약 575 μm; 약 150 μm 내지 약 550 μm; 약 150 μm 내지 약 525 μm; 약 150 μm 내지 약 500 μm; 약 150 μm 내지 약 475 μm; 약 150 μm 내지 약 450 μm; 약 150 μm 내지 약 425 μm; 약 150 μm 내지 약 400 μm; 약 150 μm 내지 약 375 μm; 약 150 μm 내지 약 350 μm; 약 150 μm 내지 약 325 μm; 약 150 μm 내지 약 300 μm; 약 150 μm 내지 약 275 μm; 약 150 μm 내지 약 250 μm; 약 150 μm 내지 약 225 μm; 약 150 μm 내지 약 200 μm; 약 150 μm 내지 약 175 μm; 약 175 μm 내지 약 600 μm; 약 175 μm 내지 약 575 μm; 약 175 μm 내지 약 550 μm; 약 175 μm 내지 약 525 μm; 약 175 μm 내지 약 500 μm; 약 175 μm 내지 약 475 μm; 약 175 μm 내지 약 450 μm; 약 175 μm 내지 약 425 μm; 약 175 μm 내지 약 400 μm; 약 175 μm 내지 약 375 μm; 약 175 μm 내지 약 350 μm; 약 175 μm 내지 약 325 μm; 약 175 μm 내지 약 300 μm; 약 175 μm 내지 약 275 μm; 약 175 μm 내지 약 250 μm; 약 175 μm 내지 약 225 μm; 약 175 μm 내지 약 200 μm; 약 200 μm 내지 약 600 μm; 약 200 μm 내지 약 575 μm; 약 200 μm 내지 약 550 μm; 약 200 μm 내지 약 525 μm; 약 200 μm 내지 약 500 μm; 약 200 μm 내지 약 475 μm; 약 200 μm 내지 약 450 μm; 약 200 μm 내지 약 425 μm; 약 200 μm 내지 약 400 μm; 약 200 μm 내지 약 375 μm; 약 200 μm 내지 약 350 μm; 약 200 μm 내지 약 325 μm; 약 200 μm 내지 약 300 μm; 약 200 μm 내지 약 275 μm; 약 200 μm 내지 약 250 μm; 약 200 μm 내지 약 225 μm; 약 225 μm 내지 약 600 μm; 약 225 μm 내지 약 575 μm; 약 225 μm 내지 약 550 μm; 약 225 μm 내지 약 525 μm; 약 225 μm 내지 약 500 μm; 약 225 μm 내지 약 475 μm; 약 225 μm 내지 약 450 μm; 약 225 μm 내지 약 425 μm; 약 225 μm 내지 약 400 μm; 약 225 μm 내지 약 375 μm; 약 225 μm 내지 약 350 μm; 약 225 μm 내지 약 325 μm; 약 225 μm 내지 약 300 μm; 약 225 μm 내지 약 275 μm; 약 225 μm 내지 약 250 μm; 약 250 μm 내지 약 600 μm; 약 250 μm 내지 약 575 μm; 약 250 μm 내지 약 550 μm; 약 250 μm 내지 약 525 μm; 약 250 μm 내지 약 500 μm; 약 250 μm 내지 약 475 μm; 약 250 μm 내지 약 450 μm; 약 250 μm 내지 약 425 μm; 약 250 μm 내지 약 400 μm; 약 250 μm 내지 약 375 μm; 약 250 μm 내지 약 350 μm; 약 250 μm 내지 약 325 μm; 약 250 μm 내지 약 300 μm; 약 250 μm 내지 약 275 μm; 약 275 μm 내지 약 600 μm; 약 275 μm 내지 약 575 μm; 약 275 μm 내지 약 550 μm; 약 275 μm 내지 약 525 μm; 약 275 μm 내지 약 500 μm; 약 275 μm 내지 약 475 μm; 약 275 μm 내지 약 450 μm; 약 275 μm 내지 약 425 μm; 약 275 μm 내지 약 400 μm; 약 275 μm 내지 약 375 μm; 약 275 μm 내지 약 350 μm; 약 275 μm 내지 약 325 μm; 약 275 μm 내지 약 300 μm; 약 300 μm 내지 약 600 μm; 약 300 μm 내지 약 575 μm; 약 300 μm 내지 약 550 μm; 약 300 μm 내지 약 525 μm; 약 300 μm 내지 약 500 μm; 약 300 μm 내지 약 475 μm; 약 300 μm 내지 약 450 μm; 약 300 μm 내지 약 425 μm; 약 300 μm 내지 약 400 μm; 약 300 μm 내지 약 375 μm; 약 300 μm 내지 약 350 μm; 약 300 μm 내지 약 325 μm; 약 325 μm 내지 약 600 μm; 약 325 μm 내지 약 575 μm; 약 325 μm 내지 약 550 μm; 약 325 μm 내지 약 525 μm; 약 325 μm 내지 약 500 μm; 약 325 μm 내지 약 475 μm; 약 325 μm 내지 약 450 μm; 약 325 μm 내지 약 425 μm; 약 325 μm 내지 약 400 μm; 약 325 μm 내지 약 375 μm; 약 325 μm 내지 약 350 μm; 약 350 μm 내지 약 600 μm; 약 350 μm 내지 약 575 μm; 약 350 μm 내지 약 550 μm; 약 350 μm 내지 약 525 μm; 약 350 μm 내지 약 500 μm; 약 350 μm 내지 약 475 μm; 약 350 μm 내지 약 450 μm; 약 350 μm 내지 약 425 μm; 약 350 μm 내지 약 400 μm; 약 350 μm 내지 약 375 μm; 약 375 μm 내지 약 600 μm; 약 375 μm 내지 약 575 μm; 약 375 μm 내지 약 550 μm; 약 375 μm 내지 약 525 μm; 약 375 μm 내지 약 500 μm; 약 375 μm 내지 약 475 μm; 약 375 μm 내지 약 450 μm; 약 375 μm 내지 약 425 μm; 약 375 μm 내지 약 400 μm; 약 400 μm 내지 약 600 μm; 약 400 μm 내지 약 575 μm; 약 400 μm 내지 약 550 μm; 약 400 μm 내지 약 525 μm; 약 400 μm 내지 약 500 μm; 약 400 μm 내지 약 475 μm; 약 400 μm 내지 약 450 μm; 약 400 μm 내지 약 425 μm; 약 425 μm 내지 약 600 μm; 약 425 μm 내지 약 575 μm; 약 425 μm 내지 약 550 μm; 약 425 μm 내지 약 525 μm; 약 425 μm 내지 약 500 μm; 약 425 μm 내지 약 475 μm; 약 425 μm 내지 약 450 μm; 약 450 μm 내지 약 600 μm; 약 450 μm 내지 약 575 μm; 약 450 μm 내지 약 550 μm; 약 450 μm 내지 약 525 μm; 약 450 μm 내지 약 500 μm; 약 450 μm 내지 약 475 μm; 약 475 μm 내지 약 600 μm; 약 475 μm 내지 약 575 μm; 약 475 μm 내지 약 550 μm; 약 475 μm 내지 약 525 μm; 약 450 μm 내지 약 500 μm; 약 450 μm 내지 약 475 μm; 약 500 μm 내지 약 600 μm; 약 500 μm 내지 약 575 μm; 약 500 μm 내지 약 550 μm; 약 500 μm 내지 약 525 μm; 약 550 μm 내지 약 600 μm; 약 550 μm 내지 약 575 μm; 또는 약 575 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90]을 갖는 형태 A이다. 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 600 μm 미만, 575 μm 미만, 550 μm 미만, 525 μm 미만, 500 μm 미만, 475 μm 미만, 450 μm 미만, 425 μm 미만, 400 μm 미만, 375 μm 미만, 350 μm 미만, 325 μm 미만, 300 μm 미만, 275 μm 미만, 250 μm 미만, 225 μm 미만, 200 μm 미만, 175 μm 미만; 150 μm 미만; 125 μm 미만; 100 μm 미만; 75 μm 미만; 또는 50 μm 미만의 D[V,0.90]을 갖는 형태 A이다.

한 실시양태에 있어서, 결정질 형태는 약 5 μm 내지 약 200 μm; 약 5 μm 내지 약 175 μm; 약 5 μm 내지 약 150 μm; 약 5 μm 내지 약 125 μm; 약 5 μm 내지 약 100 μm; 약 5 μm 내지 약 75 μm; 약 5 μm 내지 약 50 μm; 약 5 μm 내지 약 40 μm; 약 5 μm 내지 약 25 μm; 약 10 μm 내지 약 200 μm; 약 10 μm 내지 약 175 μm; 약 10 μm 내지 약 150 μm; 약 10 μm 내지 약 125 μm; 약 10 μm 내지 약 100 μm; 약 10 μm 내지 약 75 μm; 약from 약 10 μm 내지 약 50 μm; 약 10 μm 내지 약 40 μm; 약 10 μm 내지 약 25 μm; 약 15 μm 내지 약 200 μm; 약 15 μm 내지 약 175 μm; 약 15 μm 내지 약 150 μm; 약 15 μm 내지 약 125 μm; 약 15 μm 내지 약 100 μm; 약 15 μm 내지 약 75 μm; 약 15 μm 내지 약 50 μm; 약 15 μm 내지 약 40 μm; 약 15 μm 내지 약 25 μm; 약 20 μm 내지 약 200 μm; 약 20 μm 내지 약 175 μm; 약 20 μm 내지 약 150 μm; 약 20 μm 내지 약 125 μm; 약 20 μm 내지 약 100 μm; 약 20 μm 내지 약 75 μm; 약 20 μm 내지 약 50 μm; 약 25 μm 내지 약 200 μm; 약 25 μm 내지 약 175 μm; 약 25 μm 내지 약 150 μm; 약 25 μm 내지 약 125 μm; 약 25 μm 내지 약 100 μm; 약 25 μm 내지 약 75 μm; 약 25 μm 내지 약 50 μm; 약 25 μm 내지 약 40 μm; 약 50 μm 내지 약 200 μm; 약 50 μm 내지 약 175 μm; 약 50 μm 내지 약 150 μm; 약 50 μm 내지 약 125 μm; 약 50 μm 내지 약 100 μm; 약 50 μm 내지 약 75 μm; 약 75 μm 내지 약 200 μm; 약 75 μm 내지 약 175 μm; 약 75 μm 내지 약 150 μm; 약 75 μm 내지 약 125 μm; 약 75 μm 내지 약 100 μm; 약 100 μm 내지 약 200 μm; 약 100 μm 내지 약 175 μm; 약 100 μm 내지 약 150 μm; 약 100 μm 내지 약 125 μm; 약 125 μm 내지 약 200 μm; 약 125 μm 내지 약 175 μm; 약 125 μm 내지 약 150 μm; 약 150 μm 내지 약 200 μm; 약 150 μm 내지 약 175 μm; 또는 약 175 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3]을 갖는 형태 A이다. 다른 실시양태에 있어서, 결정질 형태는 200 μm 미만; 175 μm 미만; 150 μm 미만; 125 μm 미만; 100 μm 미만; 75 μm 미만; 50 μm 미만; 40 μm 미만; 30 μm 미만; 또는 25 μm 미만의 D[4,3]을 갖는 형태 A이다.

화합물 1의 하이드로브로마이드 염 형태는 미국 특허 번호 7,795,447에 제시된 합성 반응식(synthetic scheme)에 기초하여 제조할 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 원하는 입자 크기를 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 특정한 결정질 또는 비정질 형태는 합성의 생성물이다. 다른 실시양태에 있어서, 원하는 입자 크기를 갖는 특정한 결정질 또는 비정질 하이드로브로마이드 염 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드는 합성 후 추가 가공 단계를 사용하여 제조된다. 이러한 가공 단계의 예는 재결정화 및 밀링, 예컨대 제트 밀링을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 입자 크기는 3.0 bar 분산 압력에서 레이저 회절 (예를 들어, 심바텍(Sympatec) 헬로스(Helos) 및 퀵픽(QicPic))에 의해 결정된다.

결정질 물질의 입자 크기는 레이저 회절 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 레이저 회절은 ISO 및 ASTM을 포함한 표준 및 지침 기관에 의해 인정되며 입자 크기 분포를 결정하는 데 널리 사용된다. 평가를 수행하는데 있어서, 샘플은 레이저 빔을 통과하며 그 결과 레이저 광이 다양한 각도에서 산란된다. 고정된 각도로 배치된 검출기는 해당 위치에서 산란된 빛의 강도를 측정한다. 이어서, 수학적 모델 (미(Mie) 또는 프라운호퍼(Fraunhofer) 이론)을 적용하여 입자 크기 분포를 생성한다.

입자 크기는 건조 샘플 분말을 압축 공기와 함께 분산시킴으로써 레이저 회절 (또는 소각 광 산란(small angle light scattering)) 기술을 사용하여 분석하였다. 구체적으로, 입자 크기 분포는 비브리(Vibri) 건조 분말 공급기가 장착된 심바텍 헬로스 로도스(HELOS RODOS) 시스템을 사용하여 분석하였다. 분말 샘플은 0.5 bar의 분산 압력으로 분산시켰다. 일부 경우에, 아스피로스(Aspiros) 마이크로-투여(micro-dosing) 장치를 사용하고, 분말 샘플은 0.2 bar의 분산 압력으로 분산시켰다. 각각의 샘플의 입자 크기 범위를 커버할 수 있도록 적절한 렌즈를 선택하였다.

입자 크기 결정에서, 중앙값은 모집단의 절반이 이 지점 위에 있고, 절반이 이 지점 아래에 있는 값으로 정의된다. 입자 크기 분포의 경우 중앙값을 D50이라 칭해진다. D50은 분포를 이 직경의 절반 초과 및 절반 미만으로 분할하는 마이크로미터의 크기이다. 표현 Dv50 또는 D[v,0.5]는 때때로 부피 분포의 중앙값에 사용된다.

모드(mode)는 빈도수 분포의 피크이다. 입자 분포는, 예를 들어, 입자가 1차 입자 및 덩어리로서 존재하는 하나 이상의 모드를 포함할 수 있다.

스팬(span)은 때때로 분포 폭의 측정으로서 사용되며 (D[v,0.9]- D[v,0.1]) / D[v,0.5] 또는 (D90-D10)/D50의 비로서 정의된다.

분포 폭은 또한 1개, 2개 또는 바람직하게는 3개의 값, 전형적으로 D10, D50, 및 D90의 일부 조합을 인용함으로써 특성화될 수 있다. 중앙값인 D50은 위에서 모집단의 절반이 이 값 아래에 있는 직경으로서 정의되었다. 유사하게, 분포의 90 퍼센트는 D90 아래에 있고, 모집단의 10 퍼센트는 D10 아래에 있다.

용어 D[4,3]은 부피 평균 또는 질량 모멘트 평균을 지칭한다. 레이저 회절 결과는 부피 기준으로 보고되며 부피 평균은 분포의 중심점을 정의하는 데 사용할 수 있다. D[4,3] 값은 분포에서 큰 입자의 존재에 민감하다.

IV. 제약 조성물

화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 대상체에게 경구, 비경구 (예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피 (예를 들어 패치 사용을 통해) 경로를 통해 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 대상체에게 경구, 비경구 (예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피 (예를 들어 패치 사용을 통해) 경로를 통해 투여할 수 있다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 경구 정제이다. 한 실시양태에서, 정제는 약 25 mg 내지 약 400 mg의, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상을 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 형태 A-N 또는 비정질 중 하나 이상으로서 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상의 약 50 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 약 100 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 약 150 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상을 포함한다.

경구 투여를 위해, 공지된 담체가 제약 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신은 다양한 붕해제 예컨대 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 메틸셀룰로스, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께 이용될 수 있고, 과립화 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 정제에 포함될 수 있다. 게다가, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 정제화 목적으로 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 원하는 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 그리고, 그렇게 원하는 경우, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 유사 조합과 함께 유화제 및/또는 현탁제와도 조합될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 화합물 1을 함유하는 용액은 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균수 또는 식염수 중에서 제조될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고 (바람직하게는 pH 8 초과) 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건 하에 이들 모든 용액의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 완수된다.

V. 치료 방법

화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 인간을 포함한 유기체에서 노치 신호전달 경로를 조정하거나 억제하기 위해 사용될 수 있다. 노치 신호는 여러 가니의 인간 종양 (유방, 전립선, 췌장 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에서 빈번하게 상승된다.

따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 데스모이드 종양, 다발성 골수종, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 종양 또는 암을 가진 대상체를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 데스모이드 종양, 다발성 골수종, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 종양 또는 암을 가진 대상체를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A 및 제약상 허용되는 담체는 데스모이드 종양, 다발성 골수종, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 종양 또는 암을 가진 대상체를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 데스모이드 종양을 포함한 종양을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 다발성 골수종을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 선양 낭성 암종을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태는 T-세포 급성 림프모구성 백혈병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상은 1일 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 1일 약 50 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 100 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상을 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1일 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상을 투여받는다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량 (즉, 1일 1, 2, 3, 또는 4회 용량)으로서 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 총 1일 용량은 2회 용량으로서 제공된다. 예를 들어, 300 mg 또는 200 mg의 총 1일 용량은 대상체에게 각각 2회의 개별 150 mg 또는 100 mg 용량으로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 2회 50 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 및 비정질 형태 중 하나 이상 또는 200 mg의 1일 용량을 포함하는 3개의 정제를 대상체에게 1일 2회 50 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 형태 A-N 및 비정질 화합물 1 중 하나 이상을 포함하는 2개의 정제로서 투여할 수 있다.

한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 상기에 논의된 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 상기에 논의된 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암을 치료하기 위한 상기에 논의된 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 데스모이드 종양을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 상기에 논의된 화학식 (I) 또는 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 형태 A-N 또는 비정질 형태 중 하나 이상에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 A에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 상기에 논의된 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 데스모이드 종양을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 용도는 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다.

실시예

A. 약어 및 두문자어

B. 실험 방법

실시예 1: 대략적인 동역학적 용해도

물질의 칭량된 샘플을 주위 온도에서 특정된 용매의 분취량으로 처리하였다. 샘플을 전형적으로 용해를 촉진하기 위해 첨가 사이에 초음파처리하였다. 육안 검사를 통해 완전한 용해가 관찰되었다. 용해도는 완전한 용해를 달성하기 위해 첨가된 용매의 총량을 기준으로 계산되었으며, 증분 용매 첨가 및 용해의 고유한 동역학으로 인해 보고된 값보다 클 수 있다. 용해가 관찰되지 않은 경우, 값은 "미만"으로서 보고된다. 용매의 최초 첨가 직후 용해가 관찰된 경우, 값은 "초과"로서 보고된다. 표 1은 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 디하이드로브로마이드 염의 동역학적 용해도를 나타낸다.

[표 1]

(a) 샘플의 시각적 평가를 통해 용매 첨가 방법을 사용하여 추정된 용해도. 값은 가장 가까운 정수로 반올림되고 용해가 관찰되지 않은 경우 "<"로서 보고된다.

(b) 비(non)-cGMP 샘플.

실시예 2: 안정한 형태 및 수화물 스크린

방법 a: 연화처리(Trituration) 실험

(s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 디하이드로브로마이드 염의 샘플을 특정된 용매계에서 주위 또는 설정 온도에서 연화처리하였다. 대략 24시간 후, 0.45 μm 나일론 필터가 장착된 에펜도르프(eppendorf) 원심분리관을 사용하여 원심분리에 의해 고체를 단리하였다. 이어서 총 ~1주 및 3주 동안 새로운 용매에서 교반을 계속한 후, 상기에 기재한 바와 같이 고체를 단리하고, 편광 하에 관찰하고 XRPD에 의해 분석하였다.

방법 b: 평형 용해도 시험

단리된 고체의 평형 용해도는 다음과 같이 중량측정에 의해 결정하였다. 3주 슬러리로부터 모액 용액의 측정된 분취량을 미리 칭량된 알루미늄 TGA 팬에 넣었다. 그 후, 용매를 주위 조건 하에 또는 진공을 사용하여 증발시켰다. 나머지 고체를 칭량하였다.

표 2는 안정한 형태 및 수화물 스크린의 결과를 나타낸다.

[표 2]

(a) 실험을 총 ~1주 및 ~3주 동안 수행하였으며, 둘 다 ~1일의 슬러리화 후 용매 교체하였다. 실험의 용매 비 (v/v) 및 지속기간은 대략적이다. 달리 명시되지 않는 한, 실험은 주위 조건에서 수행하였다.

(b) 중량측정으로 결정된 용해도.

(c) 초기 용매 교환 후, 추가 슬러리에 사용할 고체의 양이 불충분하였다.

(d) 냉장실에서 수행함.

(e) 비-cGMP 샘플.

실시예 3: 다형체 스크린

(s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 디하이드로브로마이드 염은, 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질로서 사용하였다. 연구에서 제조된 물질을 선택된 실험에 활용하였다.

출발 물질을 하기에 요약된 결정화 기술에 적용하였다. 고체를 전형적으로 진공 여과에 단리하고, 편광 하에 관찰하고 XRPD에 의해 분석하였다.

방법 a: 그라인딩 실험

고체를 소량의 용매와 합하고 마노(agate) 밀링 용기로 옮겼다. 마노 볼을 첨가하고 용기를 레취(Retsch) 밀에 부착하였다. 샘플은 전형적으로 30 Hz에서 20분의 한 주기 동안 밀링하거나, 재패킹하여 추가 20분 동안 주기를 반복하였다.

방법 b: 슬러리 실험

고체를 특정된 용매에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 주위 또는 설정 온도에서 교반하였다. 주어진 양의 시간 후에 고체가 단리되었다.

방법 c: 용매/반-용매 침전

출발 물질의 용액을 주위 온도 또는 승온에서 제조하고 0.2 μm 나일론 필터를 사용하여 여과하였다. 이어서 이들을 승온에서 적절한 반-용매와 혼합하였다. 고체가 관찰되지 않은 경우, 샘플을 주위 또는 주위-미만 온도로 냉각하거나 다른 결정화 기술을 적용하였다.

방법 d: 속성 침전

출발 물질의 용액을 특정된 용매 중에서 승온에서 제조하고 0.2 μm 나일론 필터를 통해 드라이아이스/아세톤 또는 물/얼음 조 상에서 미리 냉각된 적절한 반-용매로 고온-여과하였다. 고체가 침전된 경우, 이들을 여전히 차가운 상태에서 진공 여과에 의해 즉시 단리하였다. 용액이 투명하게 남아 있는 경우, 샘플을 주위-미만 온도로 유지하거나 추가 결정화 기술을 적용하였다.

방법 e: 냉각 실험

출발 물질의 용액을 특정된 용매 중에서 가열용 핫 플레이트를 사용하여 승온에서 제조하였다. 이들은 전형적으로 0.2 μm 나일론 필터를 통해 가온 수용 바이알로 고온 여과하였다. 바이알은 속성 냉각 (CC)을 위해 주위-미만의 온도의 조 (일반적으로 드라이아이스/아세톤)로 빠르게 옮겼고, 급속 냉각 (FC)을 위해 핫 플레이스로부터 제거하거나 저속 냉각 (SC)을 허용하기 위해 가열을 껏다. 고체가 침전된 경우, 이들을 진공 여과에 의해 차가운 상태로 단리하였다. 용액이 투명하게 남아 있는 경우, 샘플을 주위-미만 온도로 유지하거나 추가 결정화 기술을 적용하였다.

방법 f: 증발 실험

출발 물질의 용액을 급속 증발 (FE)을 위한 개방 바이알로부터 또는 저속 증발 (SE)을 위한 핀 홀(pin hole)을 가진 알루미늄 호일로 덮인 바이알로부터 주위 온도 또는 승온에서 부분적으로 증발 또는 증발 건조시켰다. 증발 전에, 용액을 0.2 μm 나일론 필터를 사용하여 주위 온도 또는 승온에서 여과하였다.

방법 g: 액체-증기 확산 실험

출발 물질의 용액을 주위 온도에서 제조하고 0.2 μm 나일론 필터를 통해 수용 바이알로 여과하였다. 이어서 개방 바이알을 적절한 반-용매를 가진 2차 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고 주위 조건에서 방해받지 않은 상태로 두었다.

방법 h: 증기 스트레스 실험

출발 물질의 고체를 적절한 반-용매를 가진 2차 용기에 뚜껑을 덮지 않은 채로 둔 바이알로 옮겼다. 2차 용기를 밀봉하고 주위 또는 주위-미만 조건에서 방해받지 않은 상태로 두었다.

방법 i: 낮은 상대 습도 스트레스 실험

출발 물질의 고체를 P₂O₅를 함유하는 RH 자아(jar)에 뚜껑을 덮지 않은 채로 둔 바이알로 옮겼다. 이를 특정된 지속기간 동안 주위 온도에서 유지하였다.

방법 j: 건조 실험

출발 물질의 고체를 특정된 지속기간 동안 설정 온도에서 주위 압력 또는 감압 하에 건조시켰다.

표 3은 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 디하이드로브로마이드 염에 대한 다형체 스크린 결과를 요약한 것이다.

[표 3]

(a) 실험의 용매 비 (v/v), 온도, 및 지속기간은 대략적이다. 냉장고 및 냉장실 온도: 2-8℃; 냉동고 온도: -10℃ 내지 -25℃.

(b) 모액은 2-8℃에서 슬러리로부터 수득하였다. 증발은 주위 온도에서 이루어졌다.

(c) 비-cGMP 샘플.

표 4는 X-선 비정질 물질로부터 출발하여 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 디하이드로브로마이드 염에 대한 다형체 스크린 결과를 요약한 것이다.

[표 4]

(a) LIMS 386797로부터 생성된 모든 샘플은 비-cGMP이다.

(b) 실험의 용매 비 (v/v), 온도, 및 지속기간은 대략적이다. 냉장고 및 냉장실 온도: 2-8℃; 냉동고 온도: -10℃ 내지 -25℃.

실시예 4: X선 비정질 물질의 제조

출발 물질의 용액을 주위 온도에서 다이옥산/물 (50/50) 중에서 제조하고 환저 플라스크로 여과하였다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 조에 침지시켜 용액을 동결시켰다. 일단 동결되면, 이는 대략 -50℃에서 2일 동안 동결건조기에 부착하였다.

실시예 5: 선택된 물질의 제조

표 5는 선택된 물질에 대한 제조 조건을 요약한 것이다.

[표 5]

(b) X선 비정질 물질을 출발 물질로서 사용하였다. 물질은 비-cGMP이다.

(c) 비-cGMP 샘플.

표 6은 선택된 물질에 대한 건조 조건을 요약한 것이다.

[표 6]

(a) 실험의 온도, RH, 및 지속기간은 대략적이다.

실시예 6: 상호전환 실험

형태 A를 제외한 출발 물질을, 대략 1일 동안 45℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 특정된 용매계 중에서의 형태 A의 포화 용액을 제조하고 건조 물질 및 형태 A의 시드를 첨가하였다. 샘플을 대략 1주일 동안 주위 온도에서 밀봉된 바이알에서 교반하였다.

표 7은 상호전환 실험에 대한 결과를 요약한 것이다.

[표 7]

(a) 형태 A를 제외한 모든 물질을 실험 전에 ~1일 동안 45℃에서 진공 하에 건조시켰다.

(b) 실험의 온도 및 지속기간은 대략적이다.

실시예 7: 단결정 성장 실험

형태 A의 샘플을 하기 결정화 기술을 사용하여 처리하였다. 결정화를 유도하는 시도에서, 형태 A의 시드를 선택된 실험에서 첨가하였다.

방법 a: 증발/부피 감소 실험

출발 물질의 용액을 급속 증발 (FE)을 위한 개방 바이알로부터 또는 저속 증발 (SE)을 위한 핀 홀을 가진 알루미늄 호일로 덮이거나 느슨하게 뚜껑을 덮은 바이알로부터 주위 온도 또는 승온에서 부분적으로 증발 또는 증발 건조시켰다. 증발 전에, 용액을 0.2 μm 나일론 필터를 사용하여 주위 온도 또는 승온에서 여과하였다.

방법 b: 액체-증기 및 액체-액체 확산 실험

출발 물질의 용액을 주위 온도에서 특정된 용매 중에서 제조하고 0.2 μm 나일론 필터를 사용하여 전형적으로 여과하였다. 액체 증기 확산 (LVD)의 경우, 여과된 용액을 가진 바이알을 적절한 반-용매를 가진 2차 용기에 넣고 주위 또는 주위-미만 온도에서 방해받지 않은 상태로 두었다. 액체-액체 확산 (LLD)의 경우, 시험된 물질의 용액을 특정된 용매와 조심스럽게 접촉시키고 주위 또는 주위-미만 온도에서 방해받지 않은 상태로 두었다.

방법 c: 냉각 실험

출발 물질의 용액을 가열용 핫 플레이트를 사용하여 승온에서 제조하였다. 이어서 용액을 0.2 μm 나일론 필터를 사용하여 고온 여과하고 가열원에 두고 서서히 설정 온도 (SC)로 냉각하였다. 특정된 지속기간 후에, 이들을 주위-미만 온도 로 추가로 냉각하였다.

표 8은 형태 A에 대한 단결정 성장 결과를 요약한 것이다.

[표 8]

(b) 비-cGMP 샘플.

실시예 8: X선 분말 회절 (XRPD)

방법 a: 투과 기하학(Tranmission Geometry)

XRPD 패턴은 옵티엑스(Optix)의 긴, 미세-초점 소스(fine-focus source)를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬(PANalytical) 엑스퍼트(X'Pert) PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원형으로 등급화된 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X선을 표본(specimen)을 통해 그리고 검출기에 초점을 맞추었다. 분석 전에, 실리콘 표본 (NIST SRM 640d 또는 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 표본을 3 μm 두께의 필름 사이에 끼우고 투과 기하학으로 분석하였다. 빔-정지(beam-stop), 짧은 산란방지 확장(short antiscatter extension), 및 산란 방지 나이프 엣지(antiscatter knife edge)를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 빔과 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slit)을 사용하여 축 발산(axial divergence)으로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 표본으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기 (엑셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 콜렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다.

방법 b. 반사 기하학

XRPD 패턴은 긴, 미세-초점 소스 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트 PRO MPD 회절계로 수집하였다. 회절계는 대칭 브래그-브랜타노(Bragg-Brentano) 기하학을 사용하여 구성되었다. 분석 전에, 실리콘 표본 (NIST SRM 640d 또는 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 표본을 배경이 없는 실리콘 기판(silicon zero-background substrate)을 중심으로 하는 얇은 원형 층으로서 제조하였다. 산란 방지 슬릿을 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 빔과 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 샘플로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기 (엑셀러레이터) 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다. 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하기 위해 산란 방지 슬릿(SS)이 사용되었다.

실시예 9: 열중량 분석 (TGA)

TGA 분석은 TA 인스트루먼츠(Instruments) 2050 또는 디스커버리(Discovery) 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 보정을 니켈 및 알루멜(Alumel)™을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 또는 백금 팬에 넣고 TG 퍼니스에 삽입하였다. 상기 퍼니스를 질소 퍼지 하에 가열하였다. 온도기록도 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이며; 예를 들어, 25-350-10은 "25℃ 내지 350℃, 10℃/분에서"를 의미한다.

실시예 10: 시차 주사 열량측정법 (DSC)

DSC는 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 보정을 NIST-추적가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬 (T0C)에 넣고, 뚜껑을 덮고, 무게를 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 참조 면에 배치하였다. 온도기록도 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이며; 예를 들어, -30-250-10은 "-30℃ 내지 250℃, 10℃/분에서"를 의미한다.

실시예 11: 열중량-적외선 분광법 (TG-IR)

열중량 적외선 (TG-IR) 분석은 에버-글로(Ever-Glo) mid/far IR 소스, 포타슘 브로마이드 (KBr) 빔스플리터(beamspiltter) 및 수은 카드뮴 텔루라이드 (MCT-A) 검출기가 장착된 마그나(Magna)-IR 560® 푸리에 변환 적외선(Fourier tranform infrared) (FT-IR) 분광광도계 (서모 니콜렛(Thermo Nicolet))에 인터페이스된 TA 인스트루먼츠 열중량 (TG) 분석기 모델 2050 상에서 수행하였다. FT-IR 파장 확인은 폴리스티렌을 사용하여 수행하며, TG 보정 표준물은 니켈 및 알루멜™이었다. 샘플을 백금 샘플 팬에 넣고, 팬을 TG 퍼니스에 삽입하였다. TG 기기를 먼저 시작하였으며, 즉시 FT-IR 기기가 뒤따랐다. TG 기기는 퍼지 및 균형을 위해 각각 90 및 10 cc/분의 헬륨 흐름 하에 작동하였다. 상기 퍼니스는 250℃의 최종 온도까지 20℃/분의 속도로 헬륨 하에 가열하였다. IR 스펙트럼을 대략 13분 동안 대략 32초마다 수집하였다. 각각의 IR 스펙트럼은 4 cm^-1의 스펙트럼 분해능(spectral resolution)에서 수집된 16개의 공동-첨가 스캔(co-added scan)을 나타낸다. 고분해능 니콜렛 증기상 (High Resolution Nicolet Vapor Phase) 스펙트럼 라이브러리의 검색으로부터 휘발성물질이 확인되었다. 이 라이브러리로부터의 검색은 비 -cGMP로 간주된다.

실시예 12: 편광 현미경검사법 (PLM)

SPOT 인사이트(Insight)™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 레이카(Leica) DM LP 현미경을 사용하여 광학 현미경검사(Light microscopy)를 수행하였다. 전형적으로, 각각의 샘플을 유리 슬라이드 상에 놓고, 커버 유리를 샘플에 걸쳐서 놓고, 미네랄 오일 한 방울을 첨가하여 모세관현상에 의해 샘플을 덮었다. 각각의 샘플은 교차 편광판(crossed polarizer) 및 1차 적색 보정기(first order red compensator)를 가진 0.8-10.0x 대물렌즈를 사용하여 관찰하였다.

실시예 14: 전산 기법(Computational Methods) (인덱싱)

XRPD 패턴의 성공적인 인덱싱은 샘플이 주로 단일 결정질 상으로 구성되어 있음을 나타낸다. 허용된 피크 위치와 관찰된 피크 사이의 일치는 일관된 유닛 셀 결정을 나타낸다. 인덱싱은 엑스퍼트 하이 스코 플러스(High Score Plus) 2.2a (2.2.1) 및 트라이어드(TRIADS)™를 사용하여 수행하였다. 이 작업 범위 내에서 임시 인덱싱 용액(tentative indexing solution)을 확인하기 위한 분자 패킹에서의 어떤 시도도 수행하지 않았다.

Claims

하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태(crystalline form):

(I),
a) 형태 A가 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타(degree two theta)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 A;
b) 형태 B가 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 B;
c) 형태 D가 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 D;
d) 형태 E가 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 E;
e) 형태 F가 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 F;
f) 형태 F'가 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 F';
g) 형태 G가 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 G;
h) 형태 H가 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 H;
i) 형태 H'가 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 H';
j) 형태 J가 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 J;
k) 형태 K가 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 K;
l) 형태 L이 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 L;
m) 형태 M이 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 M; 및
n) 형태 N이 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 N.
제1항에 있어서, 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 및 23.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태 A인 결정질 형태.
제2항에 있어서, 결정질 형태 A가 무수(anhydrous)인 결정질 형태.
제2항 또는 제3항에 있어서, 결정질 형태 A의 융점이 약 254℃인 결정질 형태.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 및 29.3 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 8.8 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 28.0 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 및 32.5 ± 0.2도 2 세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일(profile)을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 원시 단사정계(primitive monoclinic)로서 인덱싱(indexing)되는 유닛 셀(unit cell)을 갖는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 10.035 Å의 a 값, 약 7.532 Å의 a b 값, 및 약 20.092 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 1518.1 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 다른 다형체 형태(polymorphic form)가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 적어도 90%의 다형체 순도(polymorphic purity)를 갖는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 결정질 형태 B이며, 여기서 형태 B가 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제17항에 있어서, 형태 B가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제17항에 있어서, 형태 B가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제17항에 있어서, 형태 B가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 결정질 형태 D이며, 여기서 형태 D가 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제22항에 있어서, 형태 D가 하기 a)-b) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태:
a) 실질적으로 도 12a 또는 도 12b에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및
b) 실질적으로 도 13의 라인 A 또는 라인 B에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.
제22항 또는 제23항에 있어서, 형태 D가 원시 단사정계로서 인덱싱되는 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 약 18.465 Å의 a 값, 약 7.441 Å의 a b 값, 및 약 23.885 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 약 3250.4 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, TGA가 형태 D가 약 24℃ 내지 약 109℃에서 약 1.2 내지 약 2.5 wt% 손실됨을 나타내는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 약 65℃에서 흡열 사건(endothermic event)을 갖는 DSC 온도기록도(thermogram)를 나타내는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 E이며, 여기서 형태 E가 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제33항에 있어서, 형태 E가 하기 a)-b) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태:
a) 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 및
b) 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.
제33항 또는 제34항에 있어서, TGA가 형태 E가 약 28℃ 내지 약 120℃에서 약 8 wt% 손실됨을 나타내는 것인, 결정질 형태.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 E가 약 80℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는 것인, 결정질 형태.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 E가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 E가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 E가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 E가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 F이며, 여기서 형태 F가 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제41항에 있어서, 형태 F가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제41항에 있어서, 형태 F가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제41항에 있어서, 형태 F가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 F가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 F'이며, 여기서 형태 F'가 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제46항에 있어서, 형태 F'가 하기 a)-b) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태:
a) 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA; 및
b) 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC.
제46항 또는 제47항에 있어서, TGA가 형태 F'가 약 24℃ 내지 약 90℃에서 약 12.6 wt% 손실되고 약 97℃ 내지 약 198℃에서 약 15.6 wt% 손실됨을 나타내는 것인, 결정질 형태.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 F'가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 F'가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 F'가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 F'가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 G이며, 여기서 형태 G가 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제53항에 있어서, 형태 G가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제53항에 있어서, 형태 G가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제53항에 있어서, 형태 G가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 G가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 H이며, 형태 H가 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제58항에 있어서, 형태 H가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제58항에 있어서, 형태 H가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제58항에 있어서, 형태 H가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 H가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 H'이며, 여기서 형태 H'가 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제63항에 있어서, 형태 H'가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제63항에 있어서, 형태 H'가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제63항에 있어서, 형태 H'가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 H'가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 J이며, 여기서 형태 J가 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제68항에 있어서, 형태 J가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제68항에 있어서, 형태 J가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제68항에 있어서, 형태 J가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 J가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 K이며, 여기서 형태 K가 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제73항에 있어서, 형태 K가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제73항에 있어서, 형태 K가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제73항에 있어서, 형태 K가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 K가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 L이며, 여기서 형태 L이 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제78항에 있어서, 형태 L이 하기 a)-b) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태:
a) 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 TAG 프로파일; 및
b) 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.
제78항 또는 제79항에 있어서, 형태 L이 약 157℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는 것인, 결정질 형태.
제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 L이 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 L이 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 L이 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 L이 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 M이며, 형태 M이 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제85항에 있어서, 형태 M이 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제85항에 있어서, 형태 M이 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제85항에 있어서, 형태 M이 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 M이 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 형태 N이며, 여기서 형태 N이 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태.
제90항에 있어서, 형태 N이 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제90항에 있어서, 형태 N이 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제90항에 있어서, 형태 N이 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 N이 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
화학식 (II)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 형태 C로서:

(II);
여기서, n은 약 1 내지 3이고, 형태 C가 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인, 결정질 형태 C.
제95항에 있어서, 형태 C가 하기 a)-c)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는 것인, 결정질 형태:
a) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;
b) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 및
c) 실질적으로 도 8 내지 도 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 도면에 나타낸 바와 같은 TG-IR 연결된 스펙트럼.
제95항 또는 제96항에 있어서, 형태 C가 원시 사방정계로서 인덱싱되는 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 약 7.491 Å의 a 값, 약 10.353 Å의 a b 값, 및 약 48.790 Å의 a c 값을 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 약 3783.9 Å³의 부피를 가진 유닛 셀을 갖는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, TGA가 형태 C가 약 60℃ 내지 약 190℃에서 적어도 8 wt% 손실됨을 나타내는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 약 39℃에서 제1 흡열 사건 및 약 152℃에서 제2 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 것인, 결정질 형태.
제95항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인, 결정질 형태.
화학식 (I)의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 비정질 형태(amorphous form):

(I).
제106항에 있어서, 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 비정질 형태.
제106항 또는 제107항에 있어서, 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 비정질 형태.
제106항 또는 제107항에 있어서, 적어도 90%의 다형체 순도를 갖는 비정질 형태.
제106항 또는 제107항에 있어서, 적어도 99%의 다형체 순도를 갖는 비정질 형태.
제106항 또는 제107항에 있어서, 비정질 형태가 약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 것인 결정질 형태.
약 0.5 μm 내지 약 15 μm의 D[V,0.10] 입자 크기, 약 2 μm 내지 약 30 μm의 D[V,0.50] 입자 크기, 약 8 μm 내지 약 600 μm의 D[V,0.90] 입자 크기, 또는 약 5 μm 내지 약 200 μm의 D[4,3] 입자 크기 중 하나 이상을 갖는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염의 결정질 또는 비정질 형태를 포함하는 조성물.
제112항에 있어서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염이 비정질 형태인 조성물.
제112항에 있어서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염이 결정질 형태인 조성물.
제114항에 있어서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염이 화학식 (I)의 화합물인 조성물:

(I).
제114항에 있어서, (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염이 화학식 (II)의 화합물인 조성물:

(II).
제115항 또는 제116항에 있어서, 결정질 형태가 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 F', 형태 G, 형태 H, 형태 H', 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 및 형태 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제117항에 있어서, 결정질 형태가 형태 A인 조성물.
제1항 내지 제116항 중 어느 한 항의 형태 또는 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제119항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제119항에 있어서, 약 25 mg 내지 약 400 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함하는 제약 조성물.
제119항에 있어서, 약 50 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함하는 제약 조성물.
제119항에 있어서, 약 100 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함하는 제약 조성물.
제119항에 있어서, 약 150 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 포함하는 제약 조성물.
종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에게 제119항 내지 제124항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 치료하는 방법.
제125항에 있어서, 종양이 데스모이드(desmoid) 종양인 방법.
제125항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 노치 경로 유전자(Notch pathway gene)에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종(adenoid cystic carcinoma), 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제125항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
제125항에 있어서, 암이 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암인 방법.
제127항에 있어서, 암이 선양 낭성 암종인 방법.
제127항에 있어서, 암이 T-세포 급성 림프모구성 백혈병인 방법.
제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1일 약 50 mg 내지 약 500 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는 것인 방법.
제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1일 약 100 mg 내지 약 400 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는 것인 방법.
제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1일 약 300 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는 것인 방법.
제123항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1일 약 200 mg의 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 하이드로브로마이드 염을 투여받는 것인 방법.
제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 2회 개별 용량으로서 제공되는 것인 방법.
제136항에 있어서, 총 1일 용량이 150 mg의 2회 개별 용량으로서 제공되는 것인 방법.
제136항에 있어서, 총 1일 용량이 100 mg의 2회 개별 용량으로서 제공되는 것인 방법.
종양 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제119항 내지 제124항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
제139항에 있어서, 종양이 데스모이드 종양인 용도.
제139항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제119항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
제142항에 있어서, 종양이 데스모이드 종양인 용도.
제142항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 노치 경로 유전자에 돌연변이를 가진 암, 선양 낭성 암종, 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.