CN116194105A - 治疗癌症的方法、疗法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用于治疗癌症及/或癌症相关疾病的单一药剂和组合疗法以及用途。所述的单一药剂疗法及组合疗法包括BCMA抗体。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症及/或癌症相关疾病的单一药剂疗法及组合疗法二者。具体而言,本发明涉及包含BCMA x CD3双特异性抗体的单一药剂疗法及组合疗法。
背景技术
B细胞成熟抗原(BCMA、CD269或TNFRSF17)系肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员。在含有t(4;16)易位的恶性人类T细胞淋巴瘤中鉴别了BCMA。该基因选择性地表达于B细胞系中,其中最高表达在成浆细胞及浆细胞(分泌抗体的细胞)中。BCMA分别以1μM及16nM的亲和力结合二种配体,即B细胞活化因子(BAFF)(亦称为B淋巴细胞刺激物(BLyS)及APOL相关白细胞表达配体(TALL-1))及增生诱导配体(APRIL)。APRIL或BAFF与BCMA的结合促进涉及NF-κB、Elk-1、c-Jun N端激酶及p38促分裂原活化蛋白激酶的信号级联,其产生细胞存活及增生的信号。BCMA亦在恶性B细胞及数种涉及B淋巴细胞的癌症,包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病上表达。在涉及成浆细胞的自体免疫疾病诸如系统性红斑狼疮(SLE)及类风湿性关节炎中,表达BCMA的抗体产生细胞分泌攻击自身的自体抗体。BCMA亦以可溶性形式(即可溶性BCMA或sBCMA)见于多发性骨髓瘤病患的周边血液中,且可导致BCMA特异性疗法低降。数种BCMA特异性疗法目前在发展中,然而,多发性骨髓瘤仍为不可治愈疾病,且几乎所有患者都对这些药剂发生抗性且最终复发。
程序性死亡1(PD-1)受体及PD-1配体1及2(分别为PD-L1及PD-L2)在免疫调节中扮演不可或缺的角色。表达在活化T细胞上的PD-1由在基质细胞、肿瘤细胞或两者上表达的PD-L1(亦称为B7-H1)及PD-L2活化,从而起始T细胞死亡及局部免疫抑制(Dong等人,NatMed 1999;5:1365-69;Freeman等人J Exp Med 2000;192:1027-34),潜在地为肿瘤发展及生长提供免疫耐受环境。相反地,抑制此相互作用可增强局部T细胞反应及介导非临床动物模型中的抗肿瘤活性(Iwai Y,等人Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12293-97)。有数种抑制PD-1与其配体PD-L1及PD-L2之一或二者之间的相互作用的抗体目前在发展用于治疗癌症中。
Notch途径系保守信号途径,其有助于细胞命运决定、增生、血管生成及细胞凋亡。Notch途径的独特特征在于配体(Jagged-1、2及δ-1、3、4)及受体(Notch-1、2、3、4)皆为第I型膜蛋白。在细胞直接接触之后,notch受体被γ-分泌酶切割,释放易位至核中以调节转录的细胞内结构域(NICD)。γ-分泌酶抑制剂(GSI)已发展用于一些疾病,诸如阿尔兹海默症及癌症。
对于治疗癌症及/或癌症相关疾病,诸如多发性骨髓瘤的改善疗法,仍然存在需求。另外,对于比既有疗法具有更高疗效的疗法,存在需求。本发明的优选组合疗法比任一治疗剂单独治疗显示更高疗效。
发明内容
本发明涉及疗法,包括用于治疗癌症及/或癌症相关疾病的组合疗法。本说明书中提供治疗被治疗者的癌症及/或癌症相关疾病的方法。亦提供抑制具有恶性细胞的被治疗者的肿瘤生长或进展的方法。亦提供抑制被治疗者的恶性细胞转移的方法。亦提供诱导具有恶性细胞的被治疗者的肿瘤消退的方法。
在本说明书中公开的是治疗被治疗者的癌症及/或癌症相关疾病的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法。在本说明书中公开的本发明进一步涉及一种药物,其包含用于治疗被治疗者的癌症及/或癌症相关疾病的第一治疗剂及第二治疗剂。本发明进一步涉及用于治疗被治疗者的癌症及/或癌症相关疾病的第一治疗剂,其中第一治疗剂与第二治疗剂组合施用。
在一些方面,第一治疗剂是B细胞成熟抗原(BCMA)特异性治疗剂。在一些方面,第二治疗剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(GSI)。
在一些方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体。在一些方面,第二治疗剂是抗PD-1抗体。在另一方面,第二治疗剂是抗PD-L1抗体。在另一方面,第二治疗剂是免疫调节剂。在另一方面,第二治疗剂是GSI。
在一些方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是抗PD-1抗体。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是抗PD-L1抗体。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是免疫调节剂。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是GSI。
在一些方面,组合疗法进一步包含第三、第四或第五治疗剂。在一些方面,组合疗法进一步包含化学治疗剂。在一些方面,同时、分开或依序向被治疗者施用所述治疗剂。
在一些方面,BCMA双特异性抗体是PF-06863135,抗PD-1抗体是萨善利单抗(sasanlimab),免疫调节剂是来那度胺(lenalidomide)或泊玛度胺(pomalidomide)且/或GSI是尼罗格司他(nirogacestat)或其药学上可接受的盐。在一方面,BCMA双特异性抗体是PF-06863135。在一方面,抗PD-1抗体是萨善利单抗。在一方面,免疫调节剂是来那度胺。在另一方面,免疫调节剂是泊玛度胺。在一方面,GSI是尼罗格司他或其药学上可接受的盐。
在一些方面,所述治疗剂中的至少一种以静脉内(IV)、皮下(SC)或口服剂量向被治疗者施用。
在一些方面,所述治疗剂中的至少一种以约0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.07μg/kg、0.08μg/kg、0.09μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg或1400μg/kg或更高的剂量向被治疗者施用。
在一些方面,所述治疗剂中的至少一种以约1mg/kg至约1000mg/kg、约2mg/kg至约900mg/kg、约3mg/kg至约800mg/kg、约4mg/kg至约700mg/kg、约5mg/kg至约600mg/kg、约6mg/kg至约550mg/kg、约7mg/kg至约500mg/kg、约8mg/kg至约450mg/kg、约9mg/kg至约400mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约2mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约60mg/kg的剂量向被治疗者施用;或
在一些方面,所述治疗剂中的至少一种以约0.05μg、0.2μg、0.5μg、1μg、10μg、100μg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、350mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1500mg或更高的固定剂量向被治疗者施用。
在一些方面,所述治疗剂中的至少一种以每日至少一次、一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每二天一次、每三天一次、一周一次、每二周一次、每三周一次、每四周一次、每30天一次、每五周一次、每六周一次、一个月一次、每两个月一次、每三个月一次或每四个月一次向被治疗者施用。
在一些方面,所述的癌症及/或癌症相关疾病是B细胞相关癌症及/或癌症相关疾病。在一些方面,B细胞相关癌症及/或癌症相关疾病是选自多发性骨髓瘤、恶性浆细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏(Kahler’s)病及骨髓瘤病、浆细胞白血病、骨及髓外浆细胞瘤伴随多发性骨髓瘤、实体骨及髓外浆细胞瘤、意义不明单克隆免疫球蛋白增高症(MGUS)、焖燃型骨髓瘤、轻链淀粉样变性症、骨硬化骨髓瘤、B细胞前淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、滤泡型淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、骨髓性白血病、瓦登斯特隆(Waldenstrom)巨球蛋白血症、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴球性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大型B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大型B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、富含T细胞/组织细胞大型B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大型B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人的EBV阳性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、发炎相关性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、ALK阳性大型B细胞淋巴瘤、成浆细胞淋巴瘤、HHV8相关性多中心型克斯特曼(Castleman)病产生的大型B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与典型霍奇金氏淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤及其他B细胞相关性淋巴瘤。在一些方面,B细胞相关癌症是多发性骨髓瘤。在一些方面,多发性骨髓瘤是复发/难治性多发性骨髓瘤。
本说明书中亦提供治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法,其中第一治疗剂是B细胞成熟抗原(BCMA)双特异性抗体且第二治疗剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(GSI)。本说明书中亦提供用于治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法中的第一治疗剂,其中该第一治疗剂是B细胞成熟抗原(BCMA)双特异性抗体且与选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(GSI)的第二治疗剂组合施用。在一些方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是抗PD-1抗体。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是抗PD-L1抗体。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是免疫调节剂。在另一方面,第一治疗剂是BCMA双特异性抗体且第二治疗剂是GSI。
亦提供治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法,其中第一治疗剂是PF-06863135且第二治疗剂是萨善利单抗。
亦提供治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法,其中第一治疗剂是PF-06863135且第二治疗剂是来那度胺。
亦提供治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法,其中第一治疗剂是PF-06863135且第二治疗剂是泊玛度胺。
亦提供治疗被治疗者的多发性骨髓瘤的方法,其包括向被治疗者施用包含第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法,其中第一治疗剂是PF-06863135且第二治疗剂是尼罗格司他。
亦提供治疗被治疗者的癌症的方法,其包括根据给药方案向被治疗者施用PF-06863135。
在一些实施方案中,给药方案是:
(a)0.1、0.3、1、3、10、30、50或100μg/kg每周一次(Q1W)静脉内(IV);
(b)0.1、0.3、1、3、10、30、50或100μg/kg每二周一次(Q2W)IV;
(c)约0.5至10mg Q1W IV或Q2W IV;
(d)约0.5、1、2、3、4、5、6、7、7.5或8mg Q1W IV或Q2VIV;
(e)约0.5、1、2、3、4、5、6、7.5或8mg Q1W IV的单个引发性剂量达1周的引发性给药,随后约6、7、7.5、8、9或10mg Q1WIV或Q2W IV的第一治疗给药,其中引发性剂量小于治疗给药中的单个剂量;或
(f)约0.5、1、2、3、4、5、6、7、7.5或8mg Q1W的单个引发性剂量达1周的引发性给药,随后约6、7、7.5、8、9或10mg Q1WIV达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周的第一治疗给药,随后约6、7、7.5、8、9或10Q2W IV的第二治疗给药,其中引发性剂量小于第一治疗给药中的单个剂量。
在本发明的另一方面,给药方案是:
(a)80、130、215、360、600或1000μg/kg Q1W皮下(SC);
(b)80、130、215、360、600或1000μg/kg Q2W SC;
(c)约16至80mg Q1W SC或Q2W SC;
(d)约16至20、40至44或76至80mg Q1W SC;
(e)约16至20、40至44或76至80mg Q2W SC;
(f)约40mg Q1W SC或Q2W SC;
(g)约44mg Q1W SC或Q2W SC;
(h)约76mg Q1W SC或Q2W SC;
(i)约80mg Q1W SC或Q2W SC;
(j)引发性给药约44mg Q1W SC达1至4周或引发性给药约32mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2W SC;
(k)引发性给药约40mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC或Q2WSC;
(l)引发性给药约44mg Q1W SC达1至4周或引发性给药约32mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(m)引发性给药约40mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC;
(n)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2WSC;
(o)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2WSC;
(p)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC或Q2WSC;
(q)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(r)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达23周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(s)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达24周,随后第二治疗给药约76mg Q2W;
(t)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(u)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC;或
(v)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W达23或24周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC。
在一些实施方案中,引发性给药以44mg Q1W SC、40mg Q1WSC或32Q1W SC的单个引发性剂量施用仅1周。
亦提供治疗被治疗者的癌症的方法,其包括向被治疗者施用PF-06863135,(a)在第1周约32mg SC或约44mg SC的单个引发性剂量,或在第1周约12mg SC的第一引发性剂量及约32mg SC的第二引发性剂量两者,及(b)第一治疗给药约76mg Q1W SC始于第2周,其中第1周、第2周及任何后续周是指当被治疗者被施用PF-06863135时的第一周、第二周及任何后续周,且PF-6863135以包含PF-06863135的药物产品向被治疗者施用。
在一些实施方案中,被治疗者在第1周被施用约44mg SC的单个引发性剂量的PF-06863135。在一些实施方案中,被治疗者在第1周第1天被施用约12mg SC的第一引发性剂量及在第1周第4天被施用约32mg SC的第二引发性剂量。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括在第二治疗给药中向被治疗者施用PF-06863135约76mg Q2W SC,始于第25周或第7周期第一周,其中在第一治疗给药中PF-06863135被施用直到第24周结束或第6周期结束,其中周期为28天,且第1周期、第2周期及后续周期是指当被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。
在一些实施方案中,被治疗者在第一治疗给药中被施用PF-06863135约76mg Q1WSC,且在接受至少23周的第一治疗给药之后,被治疗者在第二治疗给药中被施用PF-06863135 76mg Q2W或在第一治疗给药中持续被施用PF-06863135。在一些实施方案中,被治疗者在接受至少23周的第一治疗给药之后,在第二治疗给药中根据药物产品的各自法规标签或根据被治疗者的反应被施用PF-06863135。在一些实施方案中,被治疗者在接受至少23周的第一治疗给药之后,持续以第一治疗给药被施用PF-06863135,除非被治疗者显示部分反应或更好的IMWG反应,其中在接受至少六个治疗周期之后反应持续存在达至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期,且各周期为28天,且第一周期始于被治疗者被施用PF-06863135的单个引发性剂量或第一引发性剂量当天。
亦提供治疗被治疗者的癌症的方法,其包括根据下列给药方案向被治疗者施用PF-06863135:
(a)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q1W SC;
(b)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q2W SC;
(c)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,及第二治疗给药约44mg Q2W SC;或
(d)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q1W SC达23或24周及第二治疗给药约44mg Q2W SC。
在一些实施方案中,PF-06863135以引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q1W SC向被治疗者施用。在一些实施方案中,PF-06863135以引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约44mg Q1W SC达23或24周,随后第二治疗给药约44mg Q2W SC向被治疗者施用。
亦提供治疗被治疗者的癌症的方法,其包括向被治疗者皮下施用PF-06863135的第一治疗给药达23、24或25周,随后第二治疗给药。
在一些实施方案中,第一治疗给药为约4mg Q1W,且第二治疗给药为约4mg Q1W或约4mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约12mg Q1W,且第二治疗给药为约12mgQ1W或约12mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约24mg Q1W,且第二治疗给药为约24mg Q1W或约24mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约32mg Q1W,且第二治疗给药为约32mg Q1W或约32mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约44mg Q1W,且第二治疗给药为约44mg Q1W或约44mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W,且第二治疗给药为约76mg Q1W或约76mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约4mg Q1W,且第二治疗给药为约4mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约12mg Q1W,且第二治疗给药为约12mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约24mg Q1W,且第二治疗给药为约24mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约32mg Q1W,且第二治疗给药为约32mgQ2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约44mg Q1W,且第二治疗给药为约44mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W,且第二治疗给药为约76mg Q2W。
在一些实施方案中,如果第一治疗给药的剂量为32mg或高于32mg,则所述的方法进一步包括以引发性给药向被治疗者施用PF-06863135,且引发性给药施用达1周,第一治疗给药的第一个剂量量在施用引发性给药当周后紧接的下一周施用。在一些实施方案中,引发性给药为单个引发性剂量,且单个引发性剂量为约24mg。在一些实施方案中,引发性给药包含约4mg的第一引发性剂量及约20mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且第一引发性剂量在第二引发性剂量施用之前施用。在一些实施方案中,引发性给药包含约8mg的第一引发性剂量及约16mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且第一引发性剂量在第二引发性剂量施用之前施用。在一些实施方案中,引发性给药包含约12mg的第一引发性剂量及约12mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且第一引发性剂量在第二引发性剂量施用之前施用。在一些实施方案中,引发性给药包含约8mg的第一引发性剂量及约24mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且第一引发性剂量在第二引发性剂量施用之前施用。在一些实施方案中,引发性给药包含约4mg的第一引发性剂量及约28mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且第一引发性剂量在第二引发性剂量施用之前施用。
在一些实施方案中,被治疗者被施用第二治疗给药的PF-06863135达6至18个周期,其中周期为21天或28天,之后被治疗者经皮下施用第三治疗给药的PF-06863135。在一些实施方案中,第三治疗给药为约4mg Q2W或约4mg Q4W。在一些实施方案中,第三治疗给药为约12mg Q2W或约12mg Q4W。在一些实施方案中,第三治疗给药为约24mg Q2W或约24mgQ4W。在一些实施方案中,第三治疗给药为约32mg Q2W或约32mg Q4W。在一些实施方案中,第三治疗给药为约44mg Q2W、约44mg Q4W。在一些实施方案中,第三治疗给药为约76mg Q2W或约76mg Q4W。
在一些实施方案中,第一治疗给药为约4mg Q1W,第二治疗给药为约4mg Q2W,且第三治疗给药为约4mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约12mg Q1W,第二治疗给药为约12mg Q2W,且第三治疗给药为约12mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约24mgQ1W,第二治疗给药为约24mg Q2W,且第三治疗给药为约32mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约32mg Q1W,第二治疗给药为约32mg Q2W,且第三治疗给药为约24mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约44mg Q1W,第二治疗给药为约44mg Q2W,且第三治疗给药为约44mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W,第二治疗给药为约76mgQ2W,且第三治疗给药为约76mg Q4W。
亦提供治疗被治疗者的癌症的方法,其包括向被治疗者施用PF-06863135
(a)始于第1周的约32mg至约76mg Q1W SC的第一治疗给药;或
(b)在第1周期间的引发性给药及始于第2周的第一治疗给药,其中所述引发性给药为(i)约4mg SC至约32mg SC的第一引发性剂量及约12mg SC至约44mg SC的第二引发性剂量,其中所述第一引发性剂量及所述第二引发性剂量在第1周依序施用,或(ii)约24mg至约44mg SC的单个引发性剂量,其中所述第一治疗给药为始于第2周的约32mg至约76mg Q1WSC或约32mg至约152mg Q2W SC,且其中所述第一治疗给药的剂量高于相应单个引发性剂量、第一引发性剂量及第二引发性剂量各自的剂量;
其中第1周、第2周及任何后续周分别是指当所述被治疗者被施用PF-06863135时的第一周、第二周及任何后续周,且PF-06863135以包含PF-06863135的药物产品向所述被治疗者施用。
在一些实施方案中,被治疗者在第1周被施用约24mg SC、约32mg SC或约44mg SC的单个引发性剂量的引发性给药。在一些实施方案中,被治疗者在第1周被施用约12mg SC的第一引发性剂量及约32mg SC的第二引发性剂量的引发性给药。在一些实施方案中,被治疗者在第1周期间被施用约4mg、约8mg、约12mg或约24mg的单个引发性剂量的引发性给药。在一些实施方案中,被治疗者被施用第一引发性剂量及第二引发性剂量的引发性给药。在一些实施方案中,第一引发性剂量为约4mg,且第二引发性剂量为约20mg。在一些实施方案中,第一引发性剂量为约8mg,且第二引发性剂量为约16mg。在一些实施方案中,第一引发性剂量为约12mg,且第二引发性剂量为约12mg。在一些实施方案中,第一引发性剂量为约8mg,且第二引发性剂量为约24mg。
在一些实施方案中,第一治疗给药为约32mg Q1W SC或约32mg Q2W SC。在一些实施方案中,第一治疗给药为约44mg Q1W SC或约44mg Q2W SC。在一些实施方案中,被治疗者被施用所述第一治疗给药直到至少第1周期结束或直到至少第6周期结束,其中周期为21天或28天,第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括在被治疗者不再接受第一治疗给药之后,以第二治疗给药向被治疗者施用PF-06863135约32mg至约152mg Q2W SC、约32mg至约152mg Q3W SC或约32mg至约152mg Q4W SC,其中第二治疗给药的给药频率比相应第一治疗给药较不频繁,或第二治疗给药具有比第一治疗给药更低的剂量。在一些实施方案中,其中在向被治疗者施用第一治疗给药直到至少第6周期结束之后,向被治疗者施用PF-06863135的第二治疗给药而非第一治疗给药,或被治疗者可持续被施用第一治疗给药,且其中第二治疗给药为约32mg至约152mg Q2W SC、约32mg至约152mg Q3W SC或约32mg至约152mg Q4WSC,其中第二治疗给药的给药频率比第一治疗给药较不频繁,或第二治疗给药具有比第一治疗给药更低的剂量。在一些实施方案中,其中(i)第一治疗给药为约32mg Q1W SC且第二治疗给药为约32mg Q2W SC、32mg Q3W SC、32mg Q4W SC、44mg Q2W SC、44mg Q3W SC、44mgQ4W SC、76mg Q3W SC、76mg Q4W SC、116mg Q4W SC或152mg Q4W SC,或(ii)第一治疗给药为约32Q2W SC且第二治疗给药为约32mg Q3W SC、32mg Q4W SC、44mg Q3W SC、44mg Q4WSC、76mg Q3W SC、76mg Q4W SC、116mg Q4W SC或152mg Q4W SC。在一些实施方案中,其中(i)第一治疗给药为约44mg Q1W SC且第二治疗给药为约44mg Q2W SC、44mg Q3W SC、44mgQ4W SC、76mg Q2W SC、76mg Q3W SC、76mg Q4W SC、116mg Q4W SC或约152mg Q4WSC,或(ii)第一治疗给药为约44Q2W SC且第二治疗给药为约32mg Q2W SC、44mg Q3W SC、76mg Q3WSC、116mg Q3W SC、152mg Q3W SC、32mg Q4W SC、44mg Q4W SC、76mg Q4W SC、116mg Q4W SC或约152mg Q4W SC。在一些实施方案中,第二治疗给药为根据药物产品的各自法规标签向被治疗者施用。在一些实施方案中,第二治疗给药为根据对第一治疗给药的被治疗者的反应向被治疗者施用。在一些实施方案中,被治疗者持续被施用第一治疗给药,除非被治疗者显示部分反应或更好的IMWG反应,其中当被治疗者在接受第一治疗给药时反应持续存在达至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期。
在一些实施方案中,第一治疗给药为(i)约76mg Q1W SC、(ii)约76mg Q2W SC或(iii)约76mg Q1W SC达三周随后约116mg Q1W SC或(iv)约76mg Q1W SC达三周随后约152mg Q1W SC。在一些实施方案中,被治疗者被施用所述第一治疗给药直到至少第1周期结束、至少第3周期结束或至少第6周期结束,其中周期为21天或28天,且第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。在一些实施方案中,所述的方法进一步包括在被治疗者不再接受第一治疗给药之后,以第二治疗给药向被治疗者施用PF-06863135约44mg至约152mg Q2W SC、约44mg至约152mg Q3W SC或约44mg至约152mg Q4WSC,其中第二治疗给药的给药频率比第一治疗给药较不频繁,或第二治疗给药具有比第一治疗给药更低的剂量。在一些实施方案中,其中在向被治疗者施用第一治疗给药直到至少第6周期结束之后,向被治疗者施用约44mg至约152mg Q2W SC、约44mg至约152mg Q3W SC或约44mg至约152mg Q4W SC的第二治疗给药而非第一治疗给药,或被治疗者可持续被施用第一治疗给药,其中第二治疗给药的给药频率比相应第一治疗给药较不频繁,或第二治疗给药具有比第一治疗给药更低的剂量。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W SC,且第二治疗给药为约44mg Q2W SC、约76mg Q2W SC、约116mg Q2WSC、约152mg Q2W SC、约44mg Q3W SC、约76mg Q3W SC、约116mg Q3W SC、约152mg Q3W SC、约44mg Q4W SC、约76mgQ4W SC、约116mg Q4W SC或约152mg Q4W SC。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mgQ2W SC,且第二治疗给药为约44mg Q2W SC、约44mg Q3W SC、约76mg Q3W SC、约116mgQ3WSC、约152mg Q3W SC、约44mg Q4W SC、约76mg Q4W SC、约116mg Q4W SC或约152mg Q4WSC。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W,第二治疗给药为约76mg Q2W。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q2W,第二治疗给药为约76mg Q4W。在一些实施方案中,第二治疗给药为根据药物产品的各自法规标签向被治疗者施用。在一些实施方案中,第二治疗给药为根据对第一治疗给药的被治疗者的反应向被治疗者施用。在一些实施方案中,如果被治疗者显示部分反应或更好的IMWG反应,则向被治疗者施用第二治疗给药,其中当被治疗者在接受第一治疗给药时反应持续存在达至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期。
在一些实施方案中,被治疗者在第一治疗给药中被施用PF-06863135直到第1周期结束,随后被施用第二治疗给药,其中周期为21天或28天,第1周期始于第1周第1天或第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。在一些实施方案中,第二治疗给药为被施用直到至少第6周期结束,且之后向被治疗者施用约76mg至约152mg Q3W SC或约76mg至约152mg Q4WSC的第三治疗给药而非第二治疗给药,或被治疗者持续被施用第二治疗给药。在一些实施方案中,第二治疗给药为被施用直到至少第6周期结束,且之后施用约76mg至约152mg Q3W SC或约76mg至约152mg Q4W SC的第三治疗给药。在一些实施方案中,第二治疗给药为被施用直到第6周期结束,第三治疗给药中的第一个剂量始于第7周期且第三治疗给药为116mg Q4W SC或152mg Q4W SC。在一些实施方案中,被治疗者在接受第二治疗给药直到至少第6周期之后,在第三治疗给药中根据药物产品的各自法规标签或根据被治疗者的反应被施用PF-06863135。在一些实施方案中,被治疗者持续以第二治疗给药被施用PF-06863135直到至少第6周期,除非被治疗者显示部分反应或更好的IMWG反应,其中当被治疗者在接受第二治疗给药时反应持续存在达至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W SC,第二治疗给药为约116mg Q2W SC,且第三治疗给药为约116mg Q4W SC。在一些实施方案中,第一治疗给药为约76mg Q1W SC,第二治疗给药为约152mg Q2W SC,且第三治疗给药为约152mg Q4W SC。
在一些实施方案中,所述的方法包括向被治疗者施用第一治疗给药约32mg Q1W达23、24或25周,随后第二治疗给药约32mg Q1W或约32mg Q2W达6至18周期,随后第三治疗给药约32mg Q2W或约32mg Q4W,其中周期为21或28天。在一些实施方案中,第二治疗给药为约32mg Q2W,且第三治疗给药为约32mg Q4W。
在一些实施方案中,所述的方法包括向被治疗者施用第一治疗给药约44mg Q1W达23、24或25周,随后第二治疗给药约44mg Q1W或约44mg Q2W达6至18周期,随后第三治疗给药约44mg Q2W或约44mg Q4W,其中周期为21或28天。在一些实施方案中,第二治疗给药为约44mg Q2W,且第三治疗给药为约44mg Q4W。
在一些实施方案中,所述的方法包括向被治疗者施用第一治疗给药约76mg Q1W达23、24或25周,随后第二治疗给药约76mg Q1W或约76mg Q2W达6至18周期,随后第三治疗给药约76mg Q2W或约76mg Q4W,其中周期为21或28天。在一些实施方案中,第二治疗给药为约76mg Q2W,且第三治疗给药为约76mg Q4W。
在一些实施方案中,所述的方法包括向被治疗者施用第一治疗给药约116mg Q1W达23、24或25周,随后第二治疗给药约116mg Q1W或约116mg Q2W达6至18周期,随后第三治疗给药约116mg Q2W或约116mg Q4W,其中周期为21或28天。在一些实施方案中,第二治疗给药为约116mg Q2W,且第三治疗给药为约116mg Q4W。
在一些实施方案中,所述的方法包括向被治疗者施用第一治疗给药约152mg Q1W达23、24或25周,随后第二治疗给药约152mg Q1W或约152mg Q2W达6至18周期,随后第三治疗给药约152mg Q2W或约152mg Q4W,其中周期为21或28天。在一些实施方案中,第二治疗给药为约152mg Q2W,且第三治疗给药为约152mg Q4W。
在一些实施方案中,当被治疗者接受PF-06863135的Q1W或Q3W给药频率时,周期为21天,且当被治疗者接受PF-06863135的Q2W或Q4W给药频率时,周期为28天。在一些实施方案中,除非患者接受PF-06863135的Q3W给药频率,否则周期为28天。在一些实施方案中,第1周期的周期为21天且当被治疗者在接受第一治疗给药时直到最后周期结束。
亦提供治疗癌症的方法,其包括根据如下所示的给药方案向被治疗者施用艾尔纳单抗(elranatamab)(PF-06863135),且其中所述给药方案以周数、对应于各周数的给药量及给药频率描述:
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
其中当第1周期间的所述给药量为12mg加上32mg时,该12mg的给药量在一天施用,后续该32mg的给药量在另一天施用,其中A加上B为4(A)加上20(B)、8(A)加上16(B)、12(A)加上12(B)或8(A)加上24(B),且其中当第1周期间的所述给药量为A mg加上B mg时,该A mg的给药量在一天施用,后续该B mg的给药量在另一天施用。
在一些实施方案中,被治疗者根据如下所示的给药方案被施用艾尔纳单抗(PF-06863135),
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周、(iii)每三周、(iv)每四周、(v)每周或每二周、(vi)每周或每三周或(vii)每周或每四周。在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(d)、(e)或(f)被施用PF-06863135,且在给药方案(d)、(e)及(f)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每二周、(ii)每三周、(iii)每四周、(iv)每二周或每三周或(v)每二周或每四周。
在一些实施方案中,被治疗者根据如下所示的给药方案被施用艾尔纳单抗(PF-06863135),
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
在一些实施方案中,被治疗者在第1周第1天被施用12mg的艾尔纳单抗,随后在第1周第4天被施用32mg的艾尔纳单抗。在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周、(iii)每三周、(iv)每四周、(v)每周或每二周、(vi)每周或每三周或(vii)每周或每四周。在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(d)、(e)或(f)被施用PF-06863135,且在给药方案(d)、(e)及(f)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每二周、(ii)每三周、(iii)每四周、(iv)每二周或每三周或(v)每二周或每四周。
在一些实施方案中,被治疗者根据如下所示的给药方案被施用艾尔纳单抗(PF-06863135),
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
在一些实施方案中,被治疗者在第1周期间被施用32mg的艾尔纳单抗的单一给药量。在一些实施方案中,被治疗者在第1周第1天被施用12mg的艾尔纳单抗,随后在第1周第4天被施用32mg的艾尔纳单抗。在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周、(iii)每三周、(iv)每四周、(v)每周或每二周、(vi)每周或每三周或(vii)每周或每四周。在一些实施方案中,被治疗者根据该给药方案(d)、(e)或(f)被施用PF-06863135,且在给药方案(d)、(e)及(f)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后的给药频率分别为(i)每二周、(ii)每三周、(iii)每四周、(iv)每二周或每三周或(v)每二周或每四周。
在一些实施方案中,其中在第1周期间的给药量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果被治疗者在引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单个引发性给药量,如果被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则这两个剂量分别被称为第一引发性给药量及第二引发性给药量;分别在相应给药方案(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)的第2至24周、第2至25周及第2至26周期间的给药量及给药频率在各给药方案中一起被称为第一治疗给药,在相应给药方案(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)的第25周及以后、第26周以后及第27周以后期间的给药量及给药频率在各给药方案中一起被称为第二治疗给药。
在一些实施方案中,被治疗者被施用第二治疗给药的PF-06863135达6至18个周期,之后被治疗者经皮下施用第三治疗给药的PF-06863135,其中第三治疗给药为32mgQ2W、32mg Q4W、44mg Q2W、44mg Q4W、76mg Q2W、76mg Q4W、116mg Q2W、116mg Q4W、152mgQ2W或152mg Q4W,其中周期为21天或28天,且第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天。
在一些实施方案中,第一治疗给药为32mg Q1W,第二治疗给药为32mg Q1W或32mgQ2W,且第三治疗给药为32mg Q2W或32mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为32mgQ1W,第二治疗给药为32mg Q2W,且第三治疗给药为32mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为44mg Q1W,第二治疗给药为44mg Q1W或44mg Q2W,且第三治疗给药为44mg Q2W或44mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为44mg Q1W,第二治疗给药为44mg Q2W,且第三治疗给药为44mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为76mg Q1W,第二治疗给药为76mg Q1W或76mg Q2W,且第三治疗给药为76mg Q2W或76mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为76mg Q1W,第二治疗给药为76mg Q2W,且第三治疗给药为76mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为116mg Q1W,第二治疗给药为116mg Q1W或116mg Q2W,且第三治疗给药为116mg Q2W或116mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为116mg Q1W,第二治疗给药为116mg Q2W,且第三治疗给药为116mg Q4W。在一些实施方案中,第一治疗给药为152mgQ1W,第二治疗给药为152mg Q1W或32mg Q2W,且第三治疗给药为152mg Q2W或152mg Q4W。
亦提供治疗癌症的方法,其包括根据如下所示的给药方案向被治疗者施用艾尔纳单抗(elranatamab)(PF-06863135),且其中所述给药方案以周数、对应于各周数的给药量及给药频率描述:
其中当第1周期间的所述给药量为12mg加上32mg时,该12mg的给药量在一天施用,后续该32mg的给药量在另一天施用,其中A加上B为4(A)加上20(B)、8(A)加上16(B)、12(A)加上12(B)或8(A)加上24(B),且其中所述A mg的给药量在一天施用,后续该B mg的给药量在另一天施用。
在一些实施方案中,被治疗者在第1周第1天被施用12mg的艾尔纳单抗,随后在第1周第4天被施用32mg的艾尔纳单抗。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第25周以后期间的给药频率为每四周。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第25周以后期间的给药频率为每四周。
在一些实施方案中,在第1周期间的给药量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果被治疗者在引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单个引发性给药量,如果被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则这两个剂量分别被称为第一引发性给药量及第二引发性给药量,在第2至4周期间的给药量及给药频率一起被称为第一治疗给药,在第5至24周期间的给药量及给药频率一起被称为第二治疗给药,且在第25周及以后期间的给药量及给药频率一起被称为第三治疗给药。
亦提供治疗癌症的方法,其包括根据如下所示的给药方案向被治疗者施用艾尔纳单抗(elranatamab)(PF-06863135),且其中所述给药方案以周数、对应于各周数的给药量及给药频率描述:
其中当第1周期间的所述给药量为12mg加上32mg时,该12mg的给药量在一天施用,后续该32mg的给药量在另一天施用,其中A加上B为4(A)加上20(B)、8(A)加上16(B)、12(A)加上12(B)或8(A)加上24(B),且其中所述A mg的给药量在一天施用,后续该B mg的给药量在另一天施用。在一些实施方案中,被治疗者在第1周第1天被施用12mg的艾尔纳单抗,随后在第1周第4天被施用32mg的艾尔纳单抗。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第13至24周期间的给药频率为每二周。
在一些实施方案中,在第25周及以后期间的给药频率为每四周。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第13至24周期间的给药频率为每二周。
在一些实施方案中,在第25周以后期间的给药频率为每四周。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第13至24周期间的给药频率为每二周。
在一些实施方案中,在第25周及以后期间的给药频率为每四周。在一些实施方案中,在第13至24周期间的给药频率为每二周,其中在第25周以后期间的给药频率为每二周或每四周。
在一些实施方案中,根据下列给药方案被治疗者被施用艾尔纳单抗
在一些实施方案中,在第13至24周期间的给药频率为每二周。在一些实施方案中,在第25周以后期间的给药频率为每四周。
在一些实施方案中,在第1周期间的剂量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果被治疗者在引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单个引发性剂量,如果被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则该两个剂量分别被称为第一引发性剂量及第二引发性剂量,所有在第2至4周期间的剂量及给药频率及在第5至12周期间的剂量及给药频率一起被称为第一治疗给药,在第13至24周期间的剂量及给药频率一起被称为第二治疗给药,且在第25周以后期间的剂量及给药频率一起被称为第三治疗给药。
本发明进一步涉及用于以如本说明书中定义的给药方案治疗癌症的方法中的艾尔纳单抗(PF-06853135)。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,所述的癌症是晚期多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,所述的癌症是复发或难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中,所述的癌症是三类别难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,被治疗者的多发性骨髓瘤对下列所有三种类型的多发性骨髓瘤疗法呈现难治性:(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法、(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法及(3)包含抗CD38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法。
在一些实施方案中,所述的癌症是双类别难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,被治疗者的多发性骨髓瘤对下列三种类型多发性骨髓瘤疗法中的至少两种呈现难治性:(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法、(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法及(3)包含抗CD38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法。
在一些实施方案中,所述的癌症是新诊断的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,且被治疗者已接受干细胞移植。在一些实施方案中,被治疗者已接受自体干细胞移植。在一些实施方案中,被治疗者已接受自体干细胞移植或同种异体干细胞移植。在一些实施方案中,被治疗者在干细胞移植后为最小残余疾病阳性。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,其中在一些实施方案中,被治疗者已进展或对已建立的多发性骨髓瘤疗法不耐受。在一些实施方案中,已建立的多发性骨髓瘤疗法包含选自由蛋白酶体抑制剂、IMid药物及抗CD38抗体所组成的组的至少一种药物。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,其中被治疗者已接受至少四种先前疗法,且被治疗者的多发性骨髓瘤对下列呈现难治性或复发:(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法、(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法及(3)包含抗CD38单克隆抗体的先前多发性骨髓瘤疗法,且其中被治疗者接受上次疗法时已显示疾病进展。在这些实施方案的一方面,被治疗者已接受BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T的先前疗法。在这些实施方案的另一方面,被治疗者未曾接受过BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T的任何先前疗法。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,被治疗者已接受至少一种、至少二种、至少三种或至少四种先前多发性骨髓瘤疗法,且被治疗者的多发性骨髓瘤对下列呈现难治性或复发:(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法、(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法及(3)包含抗CD38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法,且被治疗者接受上次多发性骨髓瘤疗法时已显示疾病进展。在此实施方案的一方面,被治疗者已接受至少三种先前多发性骨髓瘤疗法。在此实施方案的另一方面,被治疗者已接受至少四种先前多发性骨髓瘤疗法。
在一些实施方案中,被治疗者接受的先前多发性骨髓瘤疗法包含BCMA靶向ADC疗法或BCMA靶向CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中,被治疗者接受的先前多发性骨髓瘤疗法包含BCMA靶向疗法。
在一些实施方案中,被治疗者接受的先前多发性骨髓瘤疗法不包含BCMA靶向ADC疗法或BCMA靶向CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中,被治疗者接受的先前多发性骨髓瘤疗法不包含BCMA靶向疗法。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,且被治疗者已接受至少一种或至少二种先前多发性骨髓瘤疗法,被治疗者的多发性骨髓瘤对下列呈现难治性或复发:(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法及(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中,被治疗者接受上次多发性骨髓瘤疗法时已显示疾病进展。
在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,且被治疗者未曾接受过任何先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中,被治疗者在多发性骨髓瘤诊断之后未曾接受过任何先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中,被治疗者不符合干细胞移植资格。在一些实施方案中,所述的癌症是多发性骨髓瘤,且被治疗者不符合干细胞移植资格。在一些实施方案中,被治疗者不符合自体干细胞移植资格。在一些实施方案中,被治疗者不符合同种异体干细胞移植资格。在一些实施方案中,被治疗者不符合自体干细胞移植资格,也不符合同种异体干细胞移植资格。
在一些实施方案中,(i)当被治疗者接受PF-06863135的每周或每三周给药频率时,周期为21天,当被治疗者接受PF-06863135的每二周或每四周给药频率时,周期为28天;或(ii)除非患者接受PF-06863135的每三周给药频率,否则周期为28天。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用萨善利单抗。
在一些实施方案中,PF-06863135及萨善利单抗二者皆以四周的治疗周期施用达至少第一治疗周期,且其中如果施用PF-06863135的引发性给药,则第一治疗周期始于施用单个引发性剂量或引发性给药的最后一个剂量之后第七天,且萨善利单抗以300mg Q4W SC的剂量施用。
在一些实施方案中,其中第一个剂量的萨善利单抗在第一治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中,治疗周期的第一个剂量的PF-06863135在治疗周期的第1天施用。
在一些实施方案中,第1周及第1周期始于向被治疗者施用单个引发性剂量或第一引发性剂量当天,或如果被治疗者未被施用引发性给药或引发性剂量的PF-06863135,则第1周及第1周期始于向被治疗者施用PF-06863135的第一治疗给药的第一个剂量当天,周期为28天,且萨善利单抗以300mg Q4W SC的剂量施用。在一些实施方案中,被治疗者被施用至少一个引发性剂量的PF-6863135,且在各周期第8天向被治疗者施用萨善利单抗。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用来那度胺。
在一些实施方案中,PF-06863135及来那度胺二者皆以四周的治疗周期施用达至少第一治疗周期,且其中如果施用PF-06863135的引发性给药,则第一治疗周期始于施用单个引发性剂量或引发性给药的最后一个剂量之后第七天,且其中来那度胺以25mg每日口服的剂量在各治疗周期的第1天至第21天施用。
在一些实施方案中,来那度胺以25mg每日口服的剂量在各治疗周期的第1天至第21天施用,不用地塞米松。
在一些实施方案中,治疗周期的第一个剂量PF-06863135在治疗周期的第1天施用。
在一些实施方案中,施用PF-6863135的引发性给药,周期为28天,来那度胺以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约25mg的每日口服剂量在第一周期的第8至28天或第15至28天、及第二及第三周期的第1至28天施用,以后始于第四周期,来那度胺以约5至10mg高于在第三周期期间施用的每日口服剂量施用,或持续以和第三周期相同的每日口服剂量在各周期的第1至28天施用。
在一些实施方案中,施用PF-06863135的引发性给药,来那度胺以约10mg或约15mg的每日口服剂量在各周期施用至少连续10天,始于第1周期第8天。
在一些实施方案中,不施用PF-06863135的引发性给药,且来那度胺以约10mg、约15mg、约20mg或约25mg的每日口服剂量在各周期施用连续至少10天、至少14天或至少21天。
在一些实施方案中,被治疗者在诱导期及随后的维持期被施用PF-06863135,其中诱导期始于施用PF-06863135的引发性给药的第一个剂量当天,或如果不施用PF-06863135的引发性给药,则诱导期始于施用PF-06863135的第一治疗给药的第一个剂量当天,且诱导期结束于被治疗者在接受第一治疗给药的最后一周的最后一天或最后周期的最后一天(以较晚者为准);
其中在诱导期期间,来那度胺以每日口服剂量约5mg至约25mg的来那度胺诱导给药在诱导期之各周期的连续至少10天期间施用;在维持期,PF-06863135以第二治疗给药施用,来那度胺以口服每日剂量约5mg至约25mg的来那度胺维持给药在周期的连续至少10天施用;其中各周期为21天或28天,且诱导期持续1至10个周期。在一些实施方案中,所述的方法进一步包括在诱导期期间以每日口服约10mg至约40mg的地塞米松给药在诱导期的第一周期的至少第1天及第8天向被治疗者施用地塞米松。
在一些实施方案中,诱导期之各周期为21天或28天,且第1周期始于第3周第1天,来那度胺诱导给药为每日口服约5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约25mg,且在诱导期之各周期的第1天至第14天或第1至21天施用,且如果施用地塞米松,则其在诱导期的第一周期及第二周期的第1、8及15天以每日约20mg给药施用;其中维持期之各周期为28天,且维持来那度胺给药为在维持期之各周期的第1天至第28天每日口服约5mg、约10mg或约15mg。在一些实施方案中,诱导期在24至26周之后结束。在一些实施方案中,诱导期在12至14周之后结束。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用泊玛度胺。在一些实施方案中,PF-06863135及泊玛度胺二者皆以四周的治疗周期施用达至少第一治疗周期,且其中施用PF-06863135的引发性给药,则第一治疗周期始于施用单个引发性剂量或引发性给药的最后一个剂量之后第七天,泊玛度胺以4mg每日口服的剂量在各治疗周期的第1天至第21天施用。在一些实施方案中,泊玛度胺以4mg每日、3mg每日、2mg每日或1mg每日口服的剂量在各治疗周期的第1天至第21天施用,不用地塞米松。在一些实施方案中,治疗周期的第一个剂量PF-06863135在治疗周期的第1天施用。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用达拉单抗(daratumumab)。在一些实施方案中,达拉单抗以每周、每二周、每三周或每四周约1800mg的达拉单抗给药皮下施用。在一些实施方案中,达拉单抗给药以约1800每周第1周期约8个剂量开始,随后约1800mg每二周约8至约10个剂量,接着之后约1800mg每四周。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用伊沙妥单抗(isatuximab)。在一些实施方案中,伊沙妥单抗以约5mg至约10mg/kg QW IV、Q2W IV、Q3WIV或Q4W IV的伊沙妥单抗给药施用。在一些实施方案中,当被治疗者在接受PF-06863135的引发性给药、第一治疗给药、第二治疗给药或第三治疗给药时,据以向被治疗者施用伊沙妥单抗的伊沙妥单抗给药可相同或不同。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括在向被治疗者施用单个引发性剂量、第一引发性剂量、第二引发性剂量或第一治疗剂量的第一个剂量的PF-06863135当天,向被治疗者施用至少一个剂量的前驱用药,其中前驱用药为乙酰氨基酚、苯海拉明(diphenhydramine)或地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松以每日口服或静脉内约10mg至约40mg的地塞米松给药施用。在一些实施方案中,地塞米松至少在向被治疗者施用PF-06863135的第一治疗给药的第一个剂量当天以每日口服或静脉内约10mg至约40mg的地塞米松给药施用。在一些实施方案中,当被治疗者在接受PF-06863135的引发性给药、第一治疗给药、第二治疗给药或第三治疗给药时,据以向被治疗者施用地塞米松作为前驱用药的地塞米松给药可相同或不同。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用第二治疗剂。在一些实施方案中,第二治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中,第二治疗剂是GSI。在一些实施方案中,第二治疗剂是尼罗格司他或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述的方法进一步包括向被治疗者施用放射疗法。
在涉及本说明书中所述的治疗方法的方面及/或实施方案,此类方面及/或实施方案亦为涉及用于该治疗方法的一种或多种治疗剂的进一步方面及/或实施方案,或可替代地为所定义的一种或多种治疗剂用于制备用于该治疗中的一种或多种药物的用途的进一步方面及/或实施方案。
附图简要说明
图1描绘在BCMAxCD3双特异性抗体处理后诱导CD8+T细胞上的PD-1表达。
图2A及图2B描绘了BCMAxCD3双特异性抗体与抗PD1抗体的组合在A)同位MM.1S-Luc-PDL1多发性骨髓瘤模型及B)皮下MM.1S-PD-L1多发性骨髓瘤模型中的治疗活性。
图3A至图3E描绘了在GSI处理后多发性骨髓瘤细胞的细胞表面上的BCMA表达上调。
图4A至图4E描绘了在GSI处理后多发性骨髓瘤细胞的细胞表面上呈时间依赖性方式的BCMA表达上调。
图5A至图5E描绘了多发性骨髓瘤细胞在GSI处理后减少可溶性BCMA(sBCMA)脱落。
图6A至图6E描绘了GSI处理改善BCMAxCD3双特异性介导的多发性骨髓瘤细胞系细胞杀灭。
图7A至图7B描绘了A)在GSI处理后Raji淋巴瘤细胞的细胞表面上的BCMA表达上调,及B)上调呈时间依赖性方式。
图8描绘了GSI处理改善BCMAxCD3双特异性介导的淋巴瘤细胞系细胞杀灭。
具体实施方式
本申请案关于癌症及/或癌症相关疾病的治疗。某些方面关于通过向被治疗者施用第一治疗剂与第二治疗剂的组合疗法来治疗具有癌症癌症相关疾病的被治疗者,所述第一治疗剂是BCMAxCD3双特异性抗体,所述第二治疗剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或γ-分泌酶抑制剂(GSI)或其药学上可接受的盐。
I.定义
为了使本发明可被更轻易理解,某些技术及科学术语特别定义如下。除非在本文件他处特别定义,本说明书中所使用的所有其他技术及科学术语具有本发明所属技术领域中普通技术人员所通常了解的意义。
如本说明书中(包括随附的权利要求)所使用,单数形式的词语诸如“一(a/an)”及“该(the)”包括它们的对应复数提及物,除非上下文另外清楚地说明。
当“约(about)”用于修饰数值定义参数(例如BCMAxCD3双特异性抗体的剂量或用本说明书中所述的组合疗法治疗的时间的长度)时,是指参数可有至多该参数所陈述数值以下或以上10%的变化。例如,约5mg/kg的剂量可有介于4.5mg/kg与5.5mg/kg之间的变化。
“抗体”是免疫球蛋白分子,其可经由位于该免疫球蛋白分子的可变区的至少一个抗原鉴别部位特异性地与靶标诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等结合。本说明书中所使用的该术语不仅涵盖完整多克隆或单克隆抗体,但亦涵盖其片段(诸如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、单链抗体(scFv)、结构域抗体(包括例如鲨鱼及骆驼抗体)、包含抗体的融合蛋白及任何其他包含抗原鉴别部位的免疫球蛋白分子的经修饰的构型。抗体包括任何类型的抗体,诸如IgG、IgA或IgM(或它们的亚型),且抗体不需要是任何特定类型。根据免疫球蛋白的重链的恒定区的抗体氨基酸序列,其可被分成不同类型。有五种主要的免疫球蛋白类型:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,其中某些类型可进一步分成亚型(同型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应不同类型的免疫球蛋白的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类型的免疫球蛋白的亚基结构及三维构型广为周知。
如本说明书中所使用的抗体的术语“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指完整抗体的一个或多个保留与给定抗原特异性结合的能力的片段。抗体的抗原结合功能可通过完整抗体的片段实施。抗体的术语“抗原结合片段”所涵盖的结合片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、由VH及CH1结构域组成的Fd片段、由抗体单臂的VL及VH结构域组成的Fv片段、单一结构域抗体(dAb)片段(Ward等人,Nature 341:544-546,1989)及经分离的互补决定区(CDR)。
“双特异性抗体”或“双重特异性抗体”是具有两个不同的抗原结合部位的杂交抗体。双特异性抗体的两个抗原结合部位与两个不同表位结合,这些表位可位于相同或不同的蛋白靶标上。
“B细胞成熟抗原双特异性抗体”或“BCMA双特异性抗体”是与BCMA及另一抗原特异性结合的双特异性抗体。
“异二聚体”、“异二聚体蛋白”、“异二聚体复合物”或“异多聚体多肽”是包含第一多肽及第二多肽的分子,其中第二多肽与第一多肽的氨基酸序列有至少一个氨基酸残基不同。
与靶标(例如BCMA蛋白)“优先结合”或“特异性结合”(在本申请中可互换使用)的抗体、双特异性抗体或多肽是本领域中理解清楚的术语,测定这些特异性或优先结合的方法亦为本领域中所广为周知。如果分子与特定细胞或物质的反应或结合相较于替代性细胞或物质更频繁、更快速、更长持续时间及/或更高亲和力,则称该分子展现“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体或双特异性抗体与靶标的结合相较于结合其他物质的亲和力更高、亲合力(avidity)更高、更快速及/或持续时间更长,则该抗体与该靶标“特异性结合”或“优先结合”。举例来说,与BCMA表位特异性或优先结合的抗体是相较于结合其他BCMA表位或BCMA表位以更高亲和力、亲合力、更快速及/或更长持续时间与此表位结合的抗体。通过阅读此定义亦可了解,举例来说,与第一靶标特异性或优先结合的抗体(或部份或表位)可能与第二靶标或不与第二靶标特异性或优先结合。因此,“特异性结合”或“优先结合”不必然需要(虽然可包括)排他性结合。一般来说(但不必然),所谓的结合是指优先结合。
抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区(不论单独或组合)。如本领域中所知,重链及轻链的可变区各由四个架构区(FR)及连接该四个架构区的三个互补决定区(CDR)组成,CDR亦称为超变异区。各链中的CDR通过FR被拉近,且与另一链的CDR形成抗体的抗原结合部位。有至少两种用于判定CDR的技术:(1)基于跨种序列变异性的方法(即Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest,(5th ed.,1991,National Institutes of Health,Bethesda MD));及(2)基于抗原-抗体复合体的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人,1997,J.Molec.Biol.273:927-948)。如本说明书中所使用的CDR可指由任一方法或两种方法的组合所定义的CDR。
可变结构域的“CDR”在可变区内的氨基酸残基,其根据Kabat、Chothia、Kabat及Chothia两者的累积、AbM、接触定义及/或构象定义或本领域中广为周知的任何CDR测定方法进行鉴别。抗体CDR可被鉴别为最初由Kabat等人所定义的超变异区。见,例如,Kabat等人,1992,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5thed.,Public HealthService,NIH,Washington D.C.。CDR的位置亦可鉴别为最初由Chothia及其他人所描述的结构性圈环结构。见,例如,Chothia等人,Nature 342:877-883,1989。其他CDR鉴别方法包括“AbM定义”,其为Kabat及Chothia之间的折衷且使用Oxford Molecular的AbM抗体建模软件(现为)衍生,或如MacCallum等人,J.Mol.BioI.262:732-745,1996所示的基于抗原接触观察的CDR的“接触定义”。在本申请中被称为CDR的“构象定义”的另一方法中,CDR的位置可能被鉴别为对抗原结合作出焓贡献的残基。见,例如,Makabe等人,Journal ofBiological Chemistry,283:1156-1166,2008。其他CDR边界定义可能不严格遵守上述方法之一,但将与至少部分的Kabat CDR重迭,不过有鉴于特定残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合的预测或实验结果,可将它们缩短或延长。如本说明书中所使用的CDR可指由本领域中已知的任何方法(包括方法的组合)定义的CDR。本说明书中所使用的方法可利用根据这些方法中任一方法所定义的CDR。以含有超过一个CDR的任何给定方面而言,这些CDR可根据Kabat、Chothia、延长、AbM、接触及/或构象定义中任一项定义。
“经分离的抗体”及“经分离的抗体片段”是指纯化状态且在该上下文中意指所指称的分子实质上不含其他生物分子,诸如核酸、蛋白、脂质、碳水化合物或其他材料,诸如细胞碎片及生长培养基。大致上,术语“经分离”非意图指称此类材料完全不存在或水、缓冲剂或盐的不存在,除非它们以实质上干扰如本说明书中所述的结合化合物的实验性或治疗性用途的量存在。
如本说明书中所使用的“单克隆抗体”或“mAb”或“mab”是指实质上同源的抗体群体,即除了可少量存在的可能天然存在的突变以外,组成该群体的抗体分子的氨基酸序列相同。相对比的,常规(多克隆)抗体制剂一般包括在它们的可变结构域(特别是它们的CDR)具有不同氨基酸序列的众多不同抗体,其通常对不同表位具特异性。修饰语“单克隆”表示抗体的特征在于获自实质上同源的抗体群体,不应被视为需要通过任何特定的方法产生该抗体。举例来说,根据本发明所使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等人(1975)Nature256:495所述的杂交瘤方法制造,或可通过重组DNA方法(见,例如,美国专利第4,816,567号)制造。“单克隆抗体”亦可使用例如Clackson等人(1991)Nature 352:624-628及Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222:581-597所述的技术自噬菌体抗体库分离。亦见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731。
“嵌合抗体”是指其中重链及/或轻链的一部分与衍生自特定物种(例如人类)的抗体的对应序列相同或同源或属于特定抗体类型或亚型,然而该链的其余部份与衍生自另一物种(例如小鼠)的抗体的对应序列相同或同源或属于另一抗体类型或亚型的抗体以及这些抗体的片段,只要该些片段展现该所欲的生物活性。
“人类抗体”是指仅包含人类免疫球蛋白的蛋白序列的抗体。人类抗体如果在小鼠、小鼠细胞或衍生自小鼠细胞的杂交瘤中产生,则可能含有鼠碳水化合物链。类似地,“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人类(例如鼠)抗体以及人类抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列。整体而言,人源化抗体将包含实质上所有至少一个且通常两个可变结构域,其中所有或实质上所有高变区环对应非人类免疫球蛋白的高变区环且所有或实质上所有FR区是人类免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体亦将任选地包含至少部分的免疫球蛋白恒定区(Fc),通常为人类免疫球蛋白的恒定区。当需要区别人源化抗体与亲代啮齿动物抗体时,将前缀“hum”、“hu”或“h”添加至抗体克隆命名。啮齿动物抗体的人源化形式通常将包含亲代啮齿动物抗体的相同CDR序列,虽然可为了增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或其他原因而包括某些氨基酸取代。
术语“癌症”、“癌性(cancerous)”或“恶性”是指称或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。“癌症”或“癌症组织”可包括肿瘤。癌症的实例包括但不限于上皮癌(carcinoma)、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、胚细胞瘤及肉瘤。癌症可包括癌症及/或癌症相关疾病,包括B细胞相关癌症及/或癌症相关疾病,包括但不限于多发性骨髓瘤、恶性浆细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病及骨髓瘤病、浆细胞白血病、骨及髓外浆细胞瘤伴随多发性骨髓瘤、实体骨及髓外浆细胞瘤、意义不明单克隆免疫球蛋白增高症(MGUS)、焖燃型骨髓瘤、轻链淀粉样变性症、骨硬化骨髓瘤、B细胞前淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、滤泡型淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、骨髓性白血病、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴球性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大型B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大型B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、富含T细胞/组织细胞大型B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大型B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人的EBV阳性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、发炎相关性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、ALK阳性大型B细胞淋巴瘤、成浆细胞淋巴瘤、HHV8相关性多中心型克斯特曼病产生的大型B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与典型霍奇金氏淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤及其他B细胞相关性淋巴瘤。癌症及癌症相关疾病的实例在本说明书中进一步描述。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症及/或癌症相关疾病的化学化合物。化学治疗剂的类型包括但不限于:烷化剂、抗代谢物、激酶抑制剂、纺锤体毒剂植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERM)、抗孕激素、雌激素受体下调剂(ERD)、雌激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素激动剂、抗雄性激素、芳香酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂及抑制已知涉及异常细胞增生或肿瘤生长的基因的表达的反义寡核苷酸。化学治疗剂在本说明书中进一步描述。
如本说明书中所使用“化学疗法”是指如上定义的用于治疗癌症及/或癌症相关疾病的化学治疗剂或二、三或四种化学治疗剂的组合。当化学疗法由超过一种化学治疗剂组成时,化学治疗剂可在相同治疗周期的相同日或不同日向患者施用。
在通篇说明书及权利要求中使用的“基本上由…组成”及变化形式诸如“本质上由…组成”或“根本上由…组成”表明包括任何经记述的组件或组件组,及任选的包括具有与经记述的组件类似或不同特性且并不重大地变更所指明的剂量方案、方法或组合物的基本或新颖性质的其他组件。
“多发性骨髓瘤疗法”是指如下所述的药物、二种或更多种药物的组合:(1)其经美国食品药物管理局(USFDA)或欧洲药品管理局核准用于治疗多发性骨髓瘤,或(2)其目前或过去在US或欧洲用于治疗多发性骨髓瘤的临床试验中。
“已建立的多发性骨髓瘤疗法”是指经USFDA或欧洲药品管理局核准的多发性骨髓瘤疗法,其可以为药物、二种或更多种药物的组合疗法。
如本说明书中所使用的“IMiD药物”、“imid药物”或“免疫调节剂”可互换地指称在治疗多发性骨髓瘤的情况中由执业医师理解为治疗多发性骨髓瘤的IMiD药物或免疫调节剂的药物。IMid药物或免疫调节剂的实例包括但不限于沙利度胺、来那度胺及泊玛度胺。
“BCMA靶向ADC疗法”是指包含抗体-药物缀合物的多发性骨髓瘤疗法,其中抗体与B细胞成熟抗原(BCMA)结合。BCMA靶向ADC的实例包括但不限于贝兰单抗莫福汀(belantamab mafodotin)-blmf,其经USFDA核准且以商品名BLENREP上市销售。
如本说明书中所使用的“BCMA靶向CAR-T细胞疗法”或“抗BCMA CAR-T细胞”可互换地指称包含嵌合抗原受体T细胞的多发性骨髓瘤疗法,其中嵌合抗原受体鉴别B细胞成熟抗原(BCMA)。“BCMA靶向CAR-T疗法”或“抗BCMA CAR T细胞疗法”的实例包括但不限于艾基维伦赛(idecabtgene vicleucel)(ide-cel;或bb2121)及JNJ-4528,亦称为LCAR-B38M。
“BCMA靶向疗法”是指活性成分包含与B细胞成熟抗原结合的组分的多发性骨髓瘤疗法。BCMA靶向疗法包括BCMA靶向ADC疗法、BCMA靶向CAR-T疗法及包含BCMA双特异性抗体的多发性骨髓瘤疗法。
“新诊断的多发性骨髓瘤”是指其中患者(被治疗者)未曾接受过多发性骨髓瘤诊断的任何治疗的多发性骨髓瘤。
“同源性”是指当两个多肽序列经最佳比对时它们之间的序列类似性。当两个比较序列中的位置被相同氨基酸单体次单元占据时,例如如果两个不同Ab的轻链CDR中的位置被丙氨酸占据时,则该两个Ab的该位置为同源。同源性百分比是两个序列共享的同源位置的数量除以比较位置总数×100。例如,当两个序列经最佳比对时,如果序列中的10个位置的8个匹配或同源,则该两个序列系80%同源。大致上,当两个序列经比对以给出最大同源性百分比时进行比较。例如,比较可通过BLAST算法实施,其中选择算法的参数以给出介于各自序列与各自参考序列全长之间的最大匹配。
下列参考文献涉及通常用于序列分析的BLAST算法:BLAST算法:Altschul,S.F.,等人,(1990)J.Mol.Biol.215:403-410;Gish,W.,等人,(1993)Nature Genet.3:266-272;Madden,T.L.,等人,(1996)Meth.Enzymol.266:131-141;Altschul,S.F.,等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402;Zhang,J.,等人,(1997)Genome Res.7:649-656;Wootton,J.C.,等人,(1993)Comput.Chem.17:149-163;Hancock,J.M.等人,(1994)Comput.Appl.Biosci.10:67-70;比对计分系统:Dayhoff,M.O.,等人,"A model ofevolutionary change in proteins."in Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(ed.),pp.345-352,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC;Schwartz,R.M.,等人,"Matrices for detecting distantrelationships."in Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3."M.O.Dayhoff(ed.),pp.353-358,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC;Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219:555-565;States,D.J.,等人,(1991)Methods 3:66-70;Henikoff,S.,等人,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919;Altschul,S.F.,等人,(1993)J.Mol.Evol.36:290-300;比对统计学:Karlin,S.,等人,(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268;Karlin,S.,等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877;Dembo,A.,等人,(1994)Ann.Prob.22:2022-2039;及Altschul,S.F."Evaluating the statistical significance of multipledistinct local alignments."in Theoretical and Computational Methods in GenomeResearch(S.Suhai,ed.),(1997)pp.1-14,Plenum,New York。
“患者”、“被治疗者”或“个体”是指罹患或易患可通过施用本申请中提供的治疗剂或组合物或组合来预防或治疗的病况,诸如癌症及/或癌症相关疾病的任何活生物且包括人类及动物两者。术语“患者”、“被治疗者”或“个体”包括但不限于哺乳动物(例如,鼠、猴、马、牛、猪、犬、猫及类似物)且优选的是人类。
“持续反应”意指在停止用本申请中所述的治疗剂或组合疗法治疗之后的持续治疗效应。在一些方面,持续反应具有与治疗期间至少相同的期间或比治疗期间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本说明书中所使用,“施用”是指使用本领域普通技术人员已知的任何各种方法及递送系统将治疗剂递送至被治疗者。例示性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊椎或其他肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。如本说明书中所使用的术语“肠胃外施用”意指除经肠及局部施用以外的施用模式,其通常通过注射,包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、脊椎鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊椎内、硬膜外及胸骨内注射及输注,以及活体内电穿孔。治疗剂可经由非肠胃外途径或口服施用。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或黏膜施用途径,例如鼻内、经阴道、经直肠、舌下或局部。施用亦可例如实施一次、数次及/或在一个或多个延长的期间内实施。
如本说明书中所使用的“治疗”癌症及/或癌症相关疾病意指向患有癌症或经诊断为癌症的被治疗者、患者或个体施用根据本发明的组合疗法以达到至少一个正面治疗效应,诸如例如减少癌细胞数量、减少肿瘤大小、减少癌细胞浸润至周边器官中的速率或减少肿瘤转移或肿瘤生长速率、反转该术语适用的病症或病况或该病症或病况的一个或多个症状、缓和该术语适用的病症或病况或该病症或病况的一个或多个症状、抑制该术语适用的病症或病况或该病症或病况的一个或多个症状的进展或预防该术语适用的病症或病况或该病症或病况的一个或多个症状。本说明书中所使用的术语“治疗”除非另有表明,是指前句定义的“治疗”的治疗动作。术语“治疗”亦包括被治疗者的佐剂及新型佐剂治疗。出于本发明的目的,有益或所欲的临床结果包括但不限于下列一种或多种:减少(或破坏)肿瘤性或癌性细胞的增生;抑制肿瘤性细胞的转移;缩小或降低肿瘤大小;缓解癌症;降低起因于癌症的症状;增加癌症患者的生活质量;降低治疗癌症所需的其他药物的剂量;延迟癌症进展;治愈癌症;克服癌症的一个或多个抗性机制;及/或延长癌症患者的存活。癌症的正面治疗效应可以一些方式测量(见,例如,W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。在一些方面,由本发明的组合所实现的治疗是部分反应(PR)、完全反应(CR)、整体反应(OR)、客观反应率(ORR)、无进展存活期(PFS)、放射线学PFS、无疾病存活期(DFS)及整体存活期(OS)的任一种。PFS(亦称为“至肿瘤进展的时间”表示在治疗期间及治疗后癌症不生长的时间长度,且包括患者经历CR或PR的时间的量以及患者经历稳定疾病(SD)的时间的量。DFS是指在治疗期间及治疗后患者维持无疾病的时间长度。OS是指相较于未曾治疗或未经治疗的被治疗者或患者预期寿命延长。在一些方面,对本发明的组合的反应是PR、CR、PFS、DFS、ORR、OR或OS的任一种,其使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST 1.1)反应标准评估(Eisenhauer等人,E.A.等人,Eur.JCancer 45:228-247(2009))。在一些方面,抗骨髓瘤活性可使用国际骨髓瘤工作小组(IMWG)标准通过整体反应率(ORR)、发生反应所需时间(TTR)、完全反应率(CRR)、反应持续时间(DOR)、完全反应持续时间(DoCR)、稳定疾病持续时间(DOSD)、无进展存活期(PFS)、整体存活期(OS)来评估。有效治疗癌症患者的本申请中所提供的组合疗法的治疗方案可根据诸如患者的疾病状态、年龄及体重、及疗法在被治疗者中诱发抗癌反应的能力的因素而异。虽然本发明的任一方面的方面可能不会在每一个被治疗者中有效实现正面治疗效应,但应在如通过所属技术领域中已知的任何统计检验判定的统计学显著数量的被治疗者中进行,所述检验诸如但不限于Cox对数秩检验、Cochran-Mantel-Haenszel对数秩检验、Student’s t检验、chi2检验、根据Mann及Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstrat检验及Wilcon on检验。术语“治疗”亦涵盖通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞活体外及离体处理例如细胞。
如本说明书中所使用,“药物产品”是指包含活性药物成分且受到US FDA、EMA或其他市场的其他对应监管机关监管的药品。药物产品可为已经主管机关核准的研究性药物或药品。
术语“治疗方案”、“给药计划”及“给药方案”可互换使用,以指本发明的组合中各疗法的施用剂量及时间。
如本说明书中所使用的药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是指足以影响任一种或多种有益或所欲结果的量。就预防性用途而言,有益或所欲结果包括消除或减少风险、减轻严重性或延迟疾病的开始,包括疾病的生化学、组织学及/或行为学的症状、其并发症及在疾病发展期间所表达的中间病理学表型。就治疗性用途而言,有益或所欲结果包括诸如下列临床结果:减少发生或改善多种疾病或病症(诸如例如癌症)的一种或多种症状、降低治疗该疾病所需的其他药物的剂量、提高其他药物的效应及/或推迟疾病的进展。有效剂量可分一次或多次施用。就本发明的目的而言,药物、化合物或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床上所了解的,药物、化合物或药物组合物的有效剂量可能与或可能不与另一药物、化合物或药物组合物组合而实现。因此,“有效剂量”可在施用一种或多种治疗剂的情况中被考虑,且可考虑给予有效量的单一药剂,如果,与一种或多种其他药剂结合,可能实现或实现所期望的结果。
如本说明书中所使用,“给药”是指“给药量”,例如1mg、20mg,及“给药频率”,例如一天一次(QD)、一周一次(Q1W或QW)、每二周一次(Q2W)、每三周一次(Q3W)及每四周一次(Q4W)。给药亦可包括药物施用途径,如果其被具体说明,诸如例如皮下(SC)、静脉内(IV)、口服(PO)。类似地,“引发性给药”、“第一治疗给药”、“第二治疗给药”等等各自是指此类给药的给药量及给药频率两者,且任选地亦包括施用途径,如果其被具体说明。在一些实施方案中,在给药中有一个给药量及一个给药频率。在一些实施方案中,在给药中有超过一个给药量及/或超过一个给药频率。
如本说明书中所使用,“剂量水平”当用于描述艾尔纳单抗(亦称为PF-06863135)的给药量时,除非另行指明否则是指下列给药量之一:4mg、8mg、12mg、16mg、20mg、24mg、32mg、44mg、76mg、116mg及152mg,其中8mg、12mg、16mg、20mg、24mg、32mg、44mg、76mg、116mg及152mg分别高于4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、44mg、76mg及116mg各一个剂量水平。
如本说明书中所使用,“药物产品的各自监管标签”意指美国食品药物管理局(FDA)的药物产品的未过期美国处方信息(USPI)、欧洲药品管理局(EMA)的药物产品的未过期产品特性摘要(SMPC)或其他市场的监管机关的药物产品类似标签。在一些实施方案中,在美国专利或专利申请中的“药物产品的各自监管标签”是指药物产品的未过期USPI,在采用药物产品EMA上市授权的欧洲国家的专利及专利申请中是指药物产品的未过期SMPC及在其他司法管辖区的类似者。
如本说明书中所使用的“被治疗者的反应”是指经药物产品治疗的被治疗者对潜在治疗的临床反应,该药物产品包含艾尔纳单抗(PF-06863135)作为单一疗法或与第二治疗产品组合。“被治疗者的反应”包括关于临床疗效的一个或多个方面,诸如完全反应、部分反应及反应持续时间。“被治疗者的反应”亦可包括额外方面,诸如毒性及不良事件。
如本说明书中所使用,“IMWG反应”是指患者(被治疗者)对治疗多发性骨髓瘤的药物产品的临床反应,其中反应诸如完全反应或部分反应根据国际骨髓瘤工作小组最新的定义来定义。
如本说明书中所使用,当在描述治疗癌症方法的情况中使用时,包括其用途、给药或给药方案,“周期”及“周”是指时间期间。当被治疗者经治疗剂、其药物产品诸如艾尔纳单抗(PF-06863135)或其药物产品作为单一疗法或与第二治疗剂组合治疗时,周期为21天或28天,除非另行指明。第1周是指当被治疗者在该方法或其中给药或给药方案的任一种治疗下的第一周,除非另行指明。第2周立即始于第1周结束后,第3周立即始于第2周结束后,且以此类推。第1周期始于第1周第一天、第2周第一天或第3周第一天,除非另行指明。除非另行陈述,否则第2周期立即始于第1周期结束后,第3周期立即始于第2周期结束后,且以此类推。
如本说明书中所使用,“不符合干细胞移植资格”是指经诊断为多发性骨髓瘤的患者不符合以干细胞移植作为多发性骨髓瘤的治疗的资格。
当“肿瘤”应用于经诊断或疑似患有癌症的被治疗者时,是指任何大小的恶性或潜在恶性肿瘤或组织团块,且包括原发性肿瘤及继发性肿瘤。实体肿瘤是指组织的异常生长或团块,通常不含囊肿或液体区域。不同类型的实体肿瘤以形成它们的细胞类型命名。实体肿瘤的实例系肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液的癌症)通常不形成实体肿瘤(国家癌症研究所癌症术语字典)。多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症。
“肿瘤负荷”亦称为“肿瘤负载”是指分布在系统的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指在系统(包括淋巴结及骨髓)的癌细胞总数或肿瘤的总体大小。肿瘤负荷可通过多种所属技术领域中已知的方法判定,诸如例如,自被治疗者移除后例如使用卡尺,或在体内时使用成像技术例如超音波、骨扫描、计算机断层摄影(CT)或磁振造影(MRI)扫描来测量肿瘤尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总体大小,其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过多种所属技术领域中已知的方法判定,诸如例如,自被治疗者移除后例如使用卡尺,或在体内时使用成像技术例如骨扫描、超音波、CT或MRI扫描来测量肿瘤大小。
术语“免疫疗法”是指通过包含诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法来治疗被治疗者。
如本说明书中所使用,术语“免疫效应细胞”或“效应细胞”是指在人免疫系统的细胞天然贮库内的可经活化以影响靶标细胞的活力细胞。靶标细胞的活力可包括细胞存活、增生及/或与其他细胞相互作用的能力。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指可包括在本说明书中所述的组合物中且不造成被治疗者的显著不良毒性效应的组分。
术语“蛋白”、“多肽”及“肽”在本说明书中可互换使用且是指氨基酸的任何肽连接链,无论长度共转译或转译后修饰。
如本说明书中所使用,“实质上”或“基本上”是指几乎全部或完全,例如给定数量的95%或更高。
术语“实质上同源”或“实质上同一”是指特定主题序列,例如突变体序列与参考序列有一个或多个取代、删除或添加的差异,其净效应不导致参比序列与主题序列之间的不良功能相异性。出于本申请中的目的,具有与给定序列大于95%同源性(同一性)、等效生物活性(虽然不必然等效强度的生物活性)及等效表达特征的序列被认为是实质上同源(同一)。出于测定同源性的目的,应不考虑成熟序列截短。
术语“协同性”或“协同作用”被用于意指二种或更多种化合物、组分或靶向剂的组合的结果大于各药剂一起的总和。术语“”协同性或“协同作用”亦意指使用二种或更多种化合物、组分或靶向剂相对于单独地使用各化合物、组分或靶向剂在所治疗的疾病病况或病症方面有改善。所治疗的疾病病况或病症的此改善是“协同效应”。“协同量”是导致协同效应的二种化合物、组分或靶向剂的组合的量,“协同”如本说明书中所定义。测定一种或二种组分之间的协同相互作用、效应最佳范围及效应的各组分绝对剂量范围可通过向需要治疗的患者施用不同w/w(每重量的重量)比例范围及剂量的组分来明确测量。然而,在活体外模型或活体内模型中观察到的协同性可预测在人类及其他物种中的效应,如本说明书中所述的测量协同效应的活体外模型或活体内模型存在,且此类试验结果亦可用于通过应用药物动力学/药效学方法预测在人类及其他物种所需的有效剂量及血浆浓度比例范围及绝对剂量及血浆浓度。
如本说明书中所使用,PF-06863135与艾尔纳单抗可互换地使用。PF-06863135是BCMA x CD3双特异性抗体。PF-06863135被描述于例如美国专利第9,969,809号。PF-06863135的选定序列显示于表15中。
除非另行定义,本申请中所使用的所有技术及科学术语和本发明所述领域普通技术人员所通常了解的意义相同。如果发生冲突,以本说明书(包括定义)为主。在本说明书及权利要求中,术语“包含”或变化术语诸如“包括”或“含有”将被理解为意指包括被叙述的整数或整数的组,但不排除任何其他整数或整数的组。除非上下文另外要求,单数术语应包括复数意义且复数术语应包括单数意义。
本说明书中描述了例示性方法及材料系,不过与本说明书中所述的方法及材料类似或等效者亦可被用于实践或检测本发明。所述的材料、方法及实例仅用来举例说明而非意图限制。
II.方法、用途及药物
在本说明书中提供治疗被治疗者的癌症及/或癌症相关疾病的方法及组合物,其涉及包含至少第一治疗剂及第二治疗剂的组合疗法。
BCMA特异性治疗剂
在一些方面,所述的治疗剂可为BCMA特异性治疗剂。在另一方面,BCMA特异性治疗剂可为BCMA多特异性抗体(例如双特异性及三特异性)、BCMA抗体-药物缀合物或经BCMA嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞疗法。B细胞成熟抗原(BCMA,亦称为TNFRSF17及CD269)是基于双特异性抗体的免疫疗法的候选物。BCMA表达在B细胞成熟成为成浆细胞及浆细胞期间上调,但其不表达于初始B细胞、造血干细胞或正常组织诸如心脏、肺部、肾或扁桃腺。在多发性骨髓瘤中,在各疾病阶段及具有不同细胞遗传风险的患者身上鉴别出BCMA表达。另外,BCMA表达不受自体干细胞移植(ASCT)或化学治疗剂的治疗影响。在活体内,抗BCMA的双特异性抗体已显示诱导T细胞活化、减少肿瘤负荷及延长存活。
可用于本发明的组合疗法中的BCMA多特异性抗体的实例包括但不限于AMG 420(BCMAxCD3双特异性T细胞接合子,Amgen)、AMG 701(BCMAxCD3/>Amgen)、CC-93269(BCMAxCD3双特异性抗体,Celgene)、JNJ-64007957(Janseen)、PF-06863135(BCMAxCD3双特异性抗体,Pfizer Inc.)、TNB-383B(TeneoBio/AbbVie)、REGN5458(BCMAxCD3双特异性抗体,Regeneron)、AFM26(BCMAxCD16四价双特异性抗体,AffimedGmbH)、HPN217(BCMAxALBxCD3三特异性,Harpoon Therapeutics)。
在一些方面,BCMA特异性治疗剂是BCMA双特异性抗体分子。BCMA双特异性抗体是具有至少二种不同抗原(例如BCMA及CD3)的结合特异性的单克隆抗体。
在一些方面,BCMA双特异性抗体包含第一抗体可变结构域及第二抗体可变结构域,其中第一抗体可变结构域与CD3特异性结合,且其中第二抗体可变结构域与BCMA特异性结合。
在一些方面,在本发明的组合疗法中的治疗剂是BCMA双特异性抗体。在一些方面,BCMA双特异性抗体可具有在WO2016166629中提供的任何BCMA双特异性抗体的任何特征或特征,出于所有目的由此以引用方式将其并入本说明书。
在一些方面,第一抗体可变结构域与CD3特异性结合。关于CD3的信息经由例如UniProtKB#P07766提供。在一些方面,第一抗体可变结构域包含重链可变区(VH)的三个CDR及/或轻链可变区(VL)的三个CDR,该重链可变区包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,该轻链可变区包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。在一些方面,VH包含VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3,该VH CDR1包含SEQ ID NO:2、3或4所示的序列,该VH CDR2包含SEQ ID NO:5或6所示的序列,该VH CDR3包含SEQ ID NO:7所示的序列,且/或VL包含VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3,该VL CDR1包含SEQ ID NO:10所示的序列,该VL CDR2包含SEQ ID NO:11所示的序列,该VLCDR3包含SEQ ID NO:12所示的序列。在一些方面,VH包含SEQ ID NO:1所示的序列,且/或VL包含SEQ ID NO:9所示的序列。在一些方面,第一抗体包含重链及/或轻链,该重链包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列,该轻链包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列。
在一些方面,第二抗体可变结构域与BCMA特异性结合。关于BCMA的信息经由例如UniProtKB ID#Q02223提供。在一些方面,第二抗体可变结构域包含重链可变区(VH)的三个CDR及/或轻链可变区(VL)的三个CDR,该重链可变区包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列,该轻链可变区包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。在一些方面,VH包含VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3,该VH CDR1包含SEQ ID NO:15、16或17所示的序列,该VH CDR2包含SEQ IDNO:18或19所示的序列,该VH CDR3包含SEQ ID NO:20所示的序列,且/或VL包含VL CDR1、VLCDR2、VL CDR3,该VL CDR1包含SEQ ID NO:23所示的序列,该VL CDR2包含SEQ ID NO:24所示的序列,该VL CDR3包含SEQ ID NO:25所示的序列。在一些方面,VH包含SEQ ID NO:14所示的序列,且/或VL包含SEQ ID NO:22所示的序列。在一些方面,第二抗体包含重链及/或轻链,该重链包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列,该轻链包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
在一些方面,BCMA双特异性抗体是PF-06863135,亦称为艾尔纳单抗。用于本说明书中公开的实例中的BCMA双特异性抗体是PF-06863135,除非另外表明。PF-06863135是异二聚体人源化全长双特异性抗体,其包含透过铰链突变技术成对的一个B细胞成熟抗原(BCMA)结合臂及一个分化簇(CD3)结合臂。其利用经修饰的人类IgG2Δa片段可结晶(Fc)区。PF-06863135被描述于例如美国专利第9,969,809号,出于所有目的由此将其并入。PF-06863135的序列显示于表19中。
可根据本说明书中所述的剂量施用有效量的BCMA特异性治疗剂。
抗PD-1及PD-L1抗体治疗剂
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可为抗PD-1或抗PD-L1抗体。程序性死亡1(PD-1)受体及PD-1配体1及2(分别为PD-L1及PD-L2)在免疫调节中扮演不可或缺的角色。表达在活化T细胞上的PD-1由在基质细胞、肿瘤细胞或两者上表达的PD-L1(亦称为B7-H1)及PD-L2活化,从而起始T细胞死亡及局部免疫抑制(Dong等人,Nat Med 1999;5:1365-69;Freeman等人J Exp Med 2000;192:1027-34),潜在地为肿瘤发展及生长提供免疫耐受环境。相反地,抑制此相互作用可增强局部T细胞反应及介导非临床动物模型中的抗肿瘤活性(Iwai Y,等人Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12293-97)。
可用于本发明的组合疗法中的抗PD-1及抗PD-L1抗体的实例包括但不限于:阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A,Roche Holding AG)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(/>AstraZeneca PLC)、尼沃鲁单抗(nivolumab)(/>ONO-4538,BMS-936558,MDX1106,Bristol-Myers Squibb Company)、派姆单抗(pembrolizumab)(/>MK-3475,来伯里兹单抗(lambrolizumab),Merck&Co.,Inc.)、BCD-100(BIOCAD Biopharmaceutical Company)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317,BeiGene Ltd./Celgene Corporation)、杰诺珠单抗(genolimzumab)(CBT-501,CBT Pharmaceuticals)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、GLS-010(Harbin Gloria Pharmaceuticals Co.,Ltd.)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308,Innovent Biologics,Inc.)、WBP3155(CStone PharmaceuticalsCo.,Ltd.)、AMP-224(GlaxoSmithKline plc)、BI 754091(Boehringer Ingelheim GmbH)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb Company)、CA-170(Aurigene Discovery Technologies)、FAZ053(Novartis AG)、斯巴达利珠单抗(spartalizumab)(PDR001,Novartis AG)、LY3300054(EliLilly&Company)、MEDI0680(AstraZeneca PLC)、PDR001(Novartis AG)、萨善利单抗(sasanlimab)(PF-06801591,Pfizer Inc.)、赛米单抗(cemiplimab)(/>REGN2810,Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR-1210,Incyte Corporation)、TSR-042(Tesaro,Inc.)、AGEN2034(Agenus Inc.)、CX-072(CytomXTherapeutics,Inc.)、JNJ-63723283(Johnson&Johnson)、MGD013(MacroGenics,Inc.)、AN-2005(Adlai Nortye)、ANA011(AnaptysBio,Inc.)、ANB011(AnaptysBio,Inc.)、AUNP-12(Pierre Fabre Medicament S.A.)、BBI-801(Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd.)、BION-004(Aduro Biotech)、CA-327(Aurigene Discovery Technologies)、CK-301(Fortress Biotech,Inc.)、ENUM 244C8(Enumeral Biomedical Holdings,Inc.)、FPT155(Five Prime Therapeutics,Inc.)、FS118(F-star Alpha Ltd.)、hAb21(StainweiBiotech,Inc.)、J43(Transgene S.A.)、JTX-4014(Jounce Therapeutics,Inc.)、KD033(Kadmon Holdings,Inc.)、KY-1003(Kymab Ltd.)、MCLA-134(Merus B.V.)、MCLA-145(Merus B.V.)、PRS-332(Pieris AG)、SHR-1316(Atridia Pty Ltd.)、STI-A1010(SorrentoTherapeutics,Inc.)、STI-A1014(Sorrento Therapeutics,Inc.)、STI-A1110(LesLaboratoires Servier)及XmAb20717(Xencor,Inc.)。
在一些方面,在本发明的组合疗法中的治疗剂是抗PD-1抗体。在一些方面,抗PD-1抗体可具有在WO2016/092419中提供的任何抗体的任何特征或特征,出于所有目的由此以引用方式将其并入本说明书。
在一些方面,抗PD-1抗体包含重链可变区(VH)的三个CDR及/或轻链可变区(VL)的三个CDR,该重链可变区包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列,该轻链可变区包含SEQ IDNO:31所示的氨基酸序列。在一些方面,VH包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3,该VH CDR1包含SEQ ID NO:28所示的序列,该VH CDR2包含SEQ ID NO:29所示的序列,该VH CDR3包含SEQID NO:30所示的序列,且/或VL包含VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3,该VL CDR1包含SEQ IDNO:32所示的序列,该VL CDR2包含SEQ ID NO:33所示的序列,该VL CDR3包含SEQ ID NO:34所示的序列。在一些方面,VH包含SEQ ID NO:27所示的序列,且/或VL包含SEQ ID NO:31所示的序列。
在一些方面,抗PD-1抗体是萨善利单抗(PF-06801591)。萨善利单抗是人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(mAb),其与PD-1受体结合。通过阻断其与PD-L1及PD-L2的相互作用,释放PD-1途径介导的免疫反应抑制,导致抗肿瘤免疫反应。萨善利单抗的临床抗肿瘤活性已见于一组抗PD1敏感性实体肿瘤类型,包括非小细胞肺癌及泌尿上皮癌。萨善利单抗被描述于例如美国专利第US 10,155,037号,出于所有目的由此将其并入。用于本说明书中公开的实例中的抗PD-1抗体是实验室内部制备的治疗性人源化抗人类PD-1抗体(hIgG2a-D265A),除非另外表明。
可根据本说明书中所述的剂量施用有效量的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
γ分泌酶抑制剂治疗剂
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可为γ分泌酶抑制剂(GSI)。术语“γ分泌酶抑制剂”及“GSI”在本说明书中可互相交换地使用以指称抑制或减少γ分泌酶的生物活性的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂合物及前药)或其他剂。膜结合BCMA通过γ分泌酶的蛋白酶活性自肿瘤细胞表面有效切割且可经历γ分泌酶介导的脱落。此可减少BCMA特异性治疗剂在肿瘤细胞上的靶标密度且释放能够干扰BCMA特异性治疗剂的可溶性BCMA(sBCMA)片段。通过抑制γ分泌酶,可保留膜结合BCMA,增加靶标密度同时减少sBCMA的水平。因此,施用GSI可增强BCMA特异性治疗剂的活性。
可用于本发明的组合疗法中的小分子GSI的实例包括但不限于二肽型GSI、磺酰胺型GSI、过渡状态模拟型GSI、苯并己内酰胺型GSI及其他本领域中已知的GSI。举例来说,GSI可选自MK-0752(Merck&Co.,Inc.)、MRK-003(Merck&Co.,Inc.)、尼罗格司他(PF-03084014,SpringWorks Therapeutics)、RO4929097(Roche)、司马西特(semagacestat)(LY450139,Eli Lilly&Company)、BMS-906024(Bristol-Myers Squibb Company)及DAPT或其药学上可接受的盐。其他GSI的实例包括1-(S)-内-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]己-2-基)-4-氟苯基磺酰胺、WPE-III-31C、(S)-3-[N'-(3,5-二氟苯基-α-羟乙酰基)-L-丙氨酰基]氨基-2,3-二氢-1-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮-2-酮、及(N)-[(S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-3-苯二氮-2-酮。见De Kloe&DeStrooper(2014).Small Molecules That Inhibit Notch Signaling.,In Bellen&Yamamoto(Eds.),Notch Signaling:Methods and Protocols,Methods in Mol.Biol.,vol1 187(pp 311-322).New York,NY:Springer-Science+Business Media。
在一些方面,在本发明的组合疗法中的治疗剂是GSI。在一些方面,GSI可具有在WO2005/092864中提供的任何GSI的任何特征或特征,出于所有目的由此以引用方式将其并入本说明书。在一些方面,GSI是尼罗格司他(PF-03084014,SpringWorks Therapeutics)或其药学上可接受的盐。尼罗格司他系具有下列结构的口服、选择性、小分子GSI:
尼罗格司他被描述于例如美国专利第7,342,118号、美国专利第7,795,447号及美国专利第7,951,958号,出于所有目的由此将其并入。用于本说明书中公开的实例中的GSI是尼罗格司他,除非另外表明。
可根据本说明书中所述的剂量施用有效量的GSI。在一些方面,GSI以足以上调BCMA在肿瘤细胞上的表面表达的剂量施用。在一些方面,GSI以足以减少BCMA在肿瘤细胞上脱落的剂量施用。在一些方面,GSI以足以减少sBCMA的水平的剂量施用。在一些方面,GSI以足以改善BCMA特异性治疗剂的活性的剂量施用。
治疗剂
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可包含生物治疗剂、化学治疗剂、免疫调节剂(例如沙利度胺、来那度胺、泊玛度胺、伊柏米特(iberdomide)及阿普司特(apremilast))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)及伊扎珠单抗(ixazomib))、皮质类固醇(例如地塞米松及泼尼松(prednisone))、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他(panobinostat))及核输出抑制剂(例如西林俄(selinexor))中的一种或多种。用于本发明的组合疗法中的进一步治疗剂包括癌症疫苗、免疫细胞疗法(例如,CAR-T基于细胞疗法)、放射疗法、疫苗、细胞因子疗法(例如,免疫刺激细胞因子,包括各种刺激免疫反应的信号蛋白质,诸如干扰素、白介素及造血生长因子)、靶向细胞因子、其他免疫抑制途径抑制剂、血管生成抑制剂、T细胞活化剂、代谢途径抑制剂、mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标)抑制剂(例如,雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)及蒂佛洛利莫司(deforolimus))、腺苷途径抑制剂、γ分泌酶抑制剂(例如,尼罗格司他(nirogacestat))、酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于ALK(退行性淋巴瘤激酶)抑制剂(例如,克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(alectinib)及舒尼替尼(sunitinib))、BRAF抑制剂(例如,威罗菲尼(vemurafenib)及达拉菲尼(dabrafenib))、PI3K抑制剂、HPK1抑制剂、非遗传性修饰剂、Treg细胞及/或骨髓来源抑制细胞之抑制剂或耗尽剂、JAK(Janus激酶)抑制剂(例如,鲁索替尼(ruxolitinib)及托伐替尼(tofacitinb)、维力替尼(varicitinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、他替尼(lestaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(pacritinib)及乌帕替尼(upadacitinib))、STAT(信号转导子及转录活化子)抑制剂(例如,STAT1、STAT3及STAT5抑制剂诸如氟达拉滨(fludarabine))、周期蛋白依赖性激酶(CDK)或其他细胞周期抑制剂、免疫原性剂(例如,减弱的癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈现细胞诸如经肿瘤衍生性抗原或核酸脉冲的树突细胞)、MEK抑制剂(例如,曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、毕尼替尼(binimetinib)及司美替尼(selumetinib))、GLS1抑制剂、PARP抑制剂(例如,他拉帕瑞(talazoparib)、奥拉帕瑞(olaparib)、卢卡帕瑞(rucaparib)、尼拉帕瑞(niraparib))、溶瘤病毒、基因疗法(包括直接或通过腺相关病毒(AAV)或纳米粒子递送的DNA、RNA)、先天免疫反应调节剂(例如,TLR、KIR、NKG2A)、IDO(吲哚胺-吡咯2,3-二氧酶)抑制剂、PRR(模式鉴别受体)激动剂、及经编码免疫刺激细胞因子(诸如但不限于GM-CSF)的基因转染的细胞。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可包含抗体,其包括但不限于:抗CTLA-4抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD8抗体、抗4-1BB抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗TIGIT抗体、抗OX40抗体、抗IL-7Rα(CD127)抗体、抗IL-8抗体、抗IL-15抗体、抗HVEM抗体、抗BTLA抗体、抗CD38抗体、抗CD40抗体、抗CD40L抗体、抗CD47抗体、抗CSF1R抗体、抗CSF1抗体、抗IL-7R抗体、抗MARCO抗体、抗CXCR4抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体、抗TNFR1抗体、抗TNFR2抗体、抗CD3双特异性抗体、抗CD19抗体、抗CD20、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗ICOS抗体、抗CD22抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗CCR8抗体、抗CD200R抗体、抗VISG4抗体、抗CCR2抗体、抗LILRb2抗体、抗CXCR4抗体、抗CD206抗体、抗CD163抗体、抗KLRG1抗体、抗FLT3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H3抗体、KLRG1抗体、BTN1A1抗体、BCMA抗体、抗SLAMF7抗体、抗avb8抗体、抗CD80抗体或抗GITR抗体。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂的其他实例可针对或靶向5T4;A33;α-叶酸受体1(例如,米维妥昔单抗索拉文辛(mirvetuximab soravtansine));Alk-1;BCMA(例如见WO2016166629及在本说明书中公开的其它者);BTN1A1(例如见WO2018222689);CA19-9;CA-125(例如,阿巴伏单抗(abagovomab));碳酸酐酶IX;CCR2、CCR4(例如,莫格利珠单抗(mogamulizumab));CCR5(例如,勒隆利单抗(leronlimab));CCR8;CD3[例如,兰妥莫单抗(blinatumomab)(CD3/CD19双特异性)、PF-06671008(CD3/P-钙黏着蛋白双特异性)、PF-06863135(CD3/BCMA双特异性)];CD19(例如,兰妥莫单抗、MOR208);CD20(例如,替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、欧福杜单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、乌妥昔单抗(ublituximab));CD22(英妥珠单抗奥米欣(inotuzumab ozogamicin)、莫昔土莫单抗帕苏多托克斯(moxetumomab pasudotox));CD25;CD28;CD30(例如,布吐西单抗维多汀(brentuximab vedotin));CD33(例如,吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin));CD38(例如,达拉单抗(daratumumab)、达拉单抗(daratumumab)及玻璃酸酶及伊沙妥单抗(isatuximab))、CD40;CD-40L;CD44v6;CD47(例如,Hu5F9-G4、CC-90002、SRF231、B6H12);CD52(例如,阿来组单抗(alemtuzumab));CD56;CD63;CD79(例如,保纳珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin));CD80;CD86;CD123;CD276/B7-H3(例如,奥姆单抗(omburtamab));CDH17;CEA;ClhCG;CTLA-4(例如,伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab))、CXCR4;桥粒黏蛋白4;DLL3(例如,洛伐妥珠单抗特西林(rovalpituzumab tesirine));DLL4;E-钙黏着蛋白;EDA;EDB;EFNA4;EGFR(例如,西妥昔单抗(cetuximab)、德帕妥昔珠单抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、帕尼单抗(panitumumab));EGFRvIII;内皮唾液酸蛋白(Endosialin);EpCAM(例如,奥普珠单抗莫那毒素(oportuzumab monatox));FAP;胎儿乙酰胆碱受体;FLT3(例如见WO2018/220584);4-1BB(CD137)[例如,乌图木单抗(utomilumab)/PF-05082566(见WO2012/032433)或乌瑞鲁单抗(urelumab)/BMS-663513]、GD2(例如,迪奴图单抗(dinutuximab)、3F8);GD3;GITR(例如,TRX518);GloboH;GM1;GM2;HER2/neu[例如,马格土希单抗(margetuximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab);ado-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、曲妥珠单抗度卡玛辛(trastuzumabduocarmazine)、PF-06804103(见US8828401)];HER3;HER4;ICOS;IL-10;ITG-AvB6;LAG-3(例如,瑞拉单抗(relatlimab)、IMP701);Lewis-Y;LG;Ly-6;M-CSF[例如,PD-0360324(见US7326414)];(膜结合型)IgE;MCSP;间皮素(mesothelin);第II型MIS受体;MUC1;MUC2;MUC3;MUC4;MUC5AC;MUC5B;MUC7;MUC16;缺口1(Notch1);缺口3;连接蛋白-4(例如,因福土单抗维多汀);OX40[例如,PF-04518600(见US7960515)];P-钙黏着蛋白(P-Cadherin)[例如,PF-06671008(见WO2016/001810)];PCDHB2;PD-1[例如,BCD-100、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、赛米单抗(cemiplimab)、杰诺珠单抗(genolimzumab)(CBT-501)、MEDI0680、尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、萨善利单抗(sasanlimab)(PF-06801591,见WO2016/092419)、信迪利单抗(sintilimab)、斯巴达利珠单抗(spartalizumab)、STI-A1110、替雷利珠单抗、TSR-042、及在本说明书中公开的其他者];PD-L1(例如,阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559(MDX-1105)、LY3300054、及在本说明书中公开的其他者);PDGFRA(例如,奥拉单抗(olaratumab));浆细胞抗原;PolySA;PSCA;PSMA;PTK7[例如,PF-06647020(见US9409995)];Ror1;SAS;SLAMF7(例如,埃洛妥珠单抗(elotuzumab));SHH;SIRPa(例如,ED9、Effi-DEM);STEAP;sTn;TGF-β;TIGIT;TIM-3;TMPRSS3;TNF-α前驱物;TROP-2(例如,萨西土珠单抗戈维特坎(sacituzumab govitecan));TSPAN8;VEGF(例如,贝伐珠单抗(bevacizumab)、布罗卢西珠单抗(brolucizumab));VEGFR1(例如,兰比珠单抗(ranibizumab));VEGFR2(例如,雷莫芦单抗(ramucirumab)、兰比珠单抗);及Wue-1。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可为具有任何合适格式的治疗性抗体。例如,治疗性抗体可具有如本说明书中他处所述的任何格式。在一些方面,治疗性抗体可为裸抗体。在一些方面,治疗性抗体可与药物/药剂连接(亦称为“抗体-药物缀合物”(ADC))。可与ADC格式中的抗体连接的药物或药剂可包括例如细胞毒性剂、免疫调节剂、成像剂、治疗蛋白、生物聚合物或寡核苷酸。可并入ADC中的例示性细胞毒性剂包括蒽环、耳抑素(auristatin)、海兔毒素(dolastatin)、考布他丁(combretastatin)、双联霉素(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮呯二聚体、吲哚啉并-苯并二氮呯二聚体、烯二炔、胶达纳霉素(geldanamycin)、美坦素(maytansine)、嘌呤霉素(puromycin)、紫杉烷、长春花生物碱、喜树碱、微管溶素(tubulysin)、半星芒体(hemiasterlin)、司普力西欧他汀(spliceostatin)、普拉二烯内酯(pladienolide)及它们的立体异构物、同电子排列体、类似物或衍生物。
在一些方面,抗特定抗原的治疗性抗体可并入多特异性抗体中(例如双特异性或三特异性抗体)。双特异性抗体是对至少二种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体。在一些方面,双特异性抗体包含第一抗体可变结构域及第二抗体可变结构域,其中第一抗体可变结构域能够通过特异性结合位于人类免疫效应细胞上的效应物抗原来招募人类免疫效应细胞的活性,且其中第二抗体可变结构域能够特异性结合本说明书中提供的靶标抗原。在一些方面,抗体具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。在一些方面,抗体包含免疫惰性Fc区。在一些方面,抗体系人类抗体或人源化抗体。
人类免疫效应细胞可为所属技术领域中已知的多种免疫效应细胞的任一种。例如,免疫效应细胞可为人类淋巴样细胞谱系的成员,包括但不限于T细胞(例如细胞毒性T细胞)、B细胞及自然杀手(NK)细胞。免疫效应细胞亦可为例如但不限于人类骨髓样谱系的成员,包括但不限于单核球、嗜中性颗粒球及树突细胞。此类免疫效应细胞在通过结合效应物抗原而活化时可具有对靶标细胞的细胞毒性或细胞凋亡效应任一者或其他所欲效应。
效应物抗原在人类免疫效应细胞上表达的抗原(例如蛋白或多肽)。可被异二聚体蛋白(例如异二聚体抗体或双特异性抗体)结合的效应物抗原的实例包括但不限于人类CD3(或CD3(分化簇)复合体)、CD16、NKG2D、NKp46、CD2、CD28、CD25、CD64及CD89。靶标抗原一般表达在疾病病况中的靶标细胞上(例如癌细胞)。用于双特异性抗体的靶标抗原的实例在本说明书中公开。
在一些方面,本说明书中提供的双特异性抗体结合相同靶标细胞上的二种不同靶标抗原(例如相同肿瘤细胞上的二种不同抗原)。此类抗体可为有利,例如对于受关注靶标细胞(例如表达二种特定受关注肿瘤相关抗原的肿瘤细胞)具有增加的特异性。例如在一些方面,本说明书中提供的双特异性抗体包含第一抗体可变结构域及第二抗体可变结构域,其中第一抗体可变结构域能够特异性结合本说明书中提供的第一靶标抗原,且第二抗体可变结构域能够特异性结合本说明书中提供的第二靶标抗原。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可包含免疫调节剂,包括沙利度胺、来那度胺、泊玛度胺、伊柏米特及阿普司特,其可刺激被治疗者的免疫反应。进一步免疫调节剂包括模式鉴别受体(PRR)激动剂、免疫刺激细胞因子、免疫细胞疗法及癌症疫苗。
模式鉴别受体(PRR)由免疫系统的细胞表达的受体,其鉴别与病原体及/或细胞损害或死亡相关联的多种分子。PRR涉及先天免疫反应及适应性免疫反应两者。PRR激动剂可用于刺激被治疗者的免疫反应。有多种类型的PRR分子,包括类铎受体(TLR)、RIG-I样受体(RLR)、核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体(NLR)、C型凝集素受体(CLR)及干扰素基因的刺激物(STING)蛋白。
本说明书中提供的例示性TLR激动剂包括TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8及TLR9的激动剂。可用于本发明的治疗方法、药物及用途的RLR激动剂的实例包括例如具有未加盖5’三磷酸盐的短双股RNA(RIG-I激动剂);聚I:C(MDA-5激动剂)及BO-112(MDA-A激动剂)。可用于本发明的治疗方法、药物及用途的NLR激动剂的实例包括例如脂质体胞壁酰三肽/米法莫肽(NOD2激动剂)。可用于本发明的治疗方法、药物及用途的CLR激动剂的实例包括例如MD部分(来自多叶奇果菌(Grifola frondosa)之经纯化的可溶性β-葡聚糖萃取物)及imprime PGG(衍生自酵母菌之β1,3/1,6-葡聚糖PAMP)。可用于本发明的治疗方法、药物及用途的STING激动剂的实例包括各种免疫刺激核酸,诸如合成双股DNA、环状二-GMP、环状-GMP-AMP(cGAMP)、合成环状二核苷酸(CDN)诸如MK-1454及ADU-S100(MIW815)及小分子诸如P0-424。其他PRR包括例如DNA依赖性IFN调节因子活化蛋白(DAI)及黑色素瘤不存在蛋白2(AIM2)。
免疫刺激细胞因子包括但不限于刺激免疫反应的各种信号传导蛋白,诸如干扰素、白介素及造血生长因子。在一些方面,例示性免疫刺激细胞因子包括但不限于GM-CSF、G-CSF、IFNγ、IFNα、IL-2(例如地尼白介素白喉毒素(denileukin difitox))、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及TNFα。免疫刺激细胞因子可具有任何合适格式。在一些方面,免疫刺激细胞因子可为重组形式的野生型细胞因子。在一些方面,免疫刺激细胞因子可为相较于对应野生型细胞因子具有一个或多个氨基酸变化之突变蛋白。在一些方面,免疫刺激细胞因子可并入含有细胞因子及至少一个其他功能性蛋白(例如抗体)之嵌合蛋白中。在一些方面,免疫刺激细胞因子可共价连接至药物/药剂(例如本说明书中他处所述的任何药物/药剂作为可能的ADC组分)。在一些方面,细胞因子经聚乙二醇化。
免疫细胞疗法涉及使用能够靶向癌细胞的免疫细胞治疗患者。免疫细胞疗法包括例如肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
癌症疫苗包括含有肿瘤相关抗原的各种组合物(或其可用于在被治疗者中产生肿瘤相关抗原)且因此可用于引起被治疗者的将针对含有肿瘤相关抗原的肿瘤细胞的免疫反应。可包括于癌症疫苗中的实例材料包括减毒的癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈现细胞诸如经肿瘤衍生性抗原或编码肿瘤相关抗原的核酸脉冲的树突细胞。在一些方面,癌症疫苗可使用患者自己的癌细胞制备。在一些方面,癌症疫苗可使用不是来自患者自己的癌细胞的生物材料制备。癌症疫苗包括例如sipuleucel-T及塔利拉维(talimogene laherparepvec)(T-VEC)。
本说明书中提供的组合疗法可包含一种或多种化学治疗剂。化学治疗剂的实例包括烷化剂,诸如塞替派(thiotepa)及环磷酰胺(cyclosphosphamide));烷基磺酸酯,诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及呱泊舒凡(piposulfan);氮环丙烷,诸如苯多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、甲基优瑞多巴(meturedopa)及优瑞多巴(uredopa);伸乙亚胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三乙烯硫磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)、三乙烯硫磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)及三羟甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine);番荔枝内酯(acetogenin)(特别是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成的类似物托泊替康(topotecan));苔藓虫素(bryostatin);卡利斯他汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin)合成类似物);念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1及念珠藻素8);海兔毒素(dolastatin);双联霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189及CBI-TMI);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);珊瑚素(sarcodictyin);海绵抑素(spongistatin);氮芥(nitrogen mustard)诸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌二醇氮芥(estramustine)、依弗酰胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、霉法兰(melphalan)、新氮芥(novembichin)、胆甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝基脲(nitrosourea),诸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亚硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼氮芥(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine);抗生素,诸如烯二炔抗生素(例如,卡利奇霉素(calicheamicin),特别是卡利奇霉素γ1I及卡利奇霉素phiI1,见,例如,Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994);达内霉素(dynemicin),包括达内霉素A;双膦酸盐,诸如氯屈膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新抑癌素(neocarzinostatin)发色团及相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-侧氧基-L-正白氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括N-吗啉基-多柔比星、氰基N-吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星及脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、波弗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、鸟苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,诸如甲胺蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲喋呤(trimetrexate);嘌呤类似物,诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷;雄性激素,诸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯(testolactone);抗肾上腺剂,诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如亚叶酸;FOLFOX包括醛叶酸(folinic acid)、5-FU及奥沙利铂(oxaliplatin);醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基酮戊酸;恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);贝斯特氮芥(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲沙(edatrexate);得弗伐胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);艾弗尼辛(elformithine);依利醋铵(elliptiniumacetate);埃博霉素(epothilone);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基尿素;香菇糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);类美坦素(maytansinoid),诸如美坦素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫呱达醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);喷司他丁(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙酰肼;甲基苄肼(procarbazine);雷佐生(razoxane);利索新(rhizoxin);西佐喃(sizofuran);锗螺胺(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2′,2″-三氯三乙胺;新月毒素(trichothecene)(特别是T-2毒素、韦拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及安奎定(anguidine));乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达喀尔巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);呱泊溴烷(pipobroman);伽托辛(gacytosine);阿糖胞苷(「Ara-C」);环磷酰胺;塞替派;类紫杉醇(taxoid),例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel);氯芥苯丁酸;吉西他滨(gemcitabine);6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲胺蝶呤;铂类似物,诸如卡铂(carboplatin);顺铂(cisplatin);长春碱(vinblastine);铂;依扥泊苷(etoposide)(VP-16);依弗酰胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱(vincristine);长春瑞滨(vinorelbine);诺安托(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依达曲沙(edatrexate);柔红霉素(daunomycin);胺喋呤(aminopterin);截瘤达(xeloda);伊班膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视色素,诸如视黄酸;卡培他滨(capecitabine);及药学上可接受的盐、酸或上述任意一种的衍生物。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可为作用于调节或抑制激素对于肿瘤的作用的抗激素剂,诸如抗雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括例如它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、盐酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston);抑制芳香酶的芳香酶抑制剂,其调节肾上腺的雌激素产生,诸如例如4(5)-咪唑、胺鲁米特、甲地孕酮(megestrol)乙酸酯、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole)。
在一些方面,用于本发明的组合疗法中的治疗剂可为抗雄性激素诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟罗地尔(fluridil)、阿珀鲁酰胺(apalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、希美替定(cimetidine)及戈舍瑞林(goserelin);KRAS抑制剂;MCT4抑制剂;MAT2a抑制剂;酪氨酸激酶/血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂诸如舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、索拉非尼(sorafenib)、替沃扎尼(tivozanib);alk/c-Met/ROS抑制剂诸如克唑替尼(crizotinib)、洛拉替尼(lorlatinib);mTOR抑制剂诸如坦罗莫司(temsirolimus)、吉达昔布(gedatolisib);src/abl抑制剂诸如伯舒替尼(bosutinib);周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂诸如帕博西尼(palbociclib)、PF-06873600、阿贝马昔布(abemaciclib)及瑞博昔布(ribociclib);erb抑制剂诸如达可替尼(dacomitinib);PARP抑制剂诸如他拉帕瑞(talazoparib)、奥拉帕尼(olaparib)、卢卡帕瑞(rucaparib)、尼拉帕瑞(niraparib);SMO抑制剂诸如格拉斯代吉(glasdegib)、PF-5274857;EGFR T790M抑制剂诸如PF-06747775;EZH2抑制剂或其他非遗传性修饰剂诸如PF-06821497;PRMT5诸如PF-06939999抑制剂;TGFRβr1抑制剂诸如PF-06952229;及上述任意一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
治疗
本发明的组合疗法中的每种治疗剂可根据标准药物实务单独施用或于包含该治疗剂及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂及稀释剂的药物(在本说明书中亦称为药物组合物)中施用。
本发明的组合疗法中的每种治疗剂可同时(即,在相同药物中)、同期(即,在分开药物中以任何顺序一个紧接另一个施用)或以任何顺序依序施用。当组合疗法中的治疗剂以不同剂型(一种药剂系片剂或胶囊且另一种药剂系无菌液体)及/或以不同给药方案施用时,例如至少每日施用的化学治疗剂及较不经常施用诸如每周一次、每二周一次或每三周一次的疗法,依序施用特别有用。
在一些方面,组合疗法中的治疗剂可使用当该剂用来作为治疗相同癌症的单一疗法时所一般采用的相同剂量方案(治疗的剂量、频率及持续时间)施用。在其他方面,患者可接受比当组合疗法中的治疗剂中至少一者用来作为单一疗法时较低总量的该药剂,例如较小剂量、较不频繁剂量及/或较短治疗持续时间。
在本发明的组合疗法中的治疗剂可通过任何合适经肠途径或肠胃外施用途径施用。施用的术语“经肠途径”是指经由消化道的任何部分施用。经肠途径的实例包括经口、经黏膜、经颊、经直肠或胃内途径。施用的“肠胃外途径”是指除经肠途径以外的施用途径。肠胃外施用途径的实例包括静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、肿瘤内、经膀胱、动脉内、脊椎鞘内、囊内、眼眶内、心内、经气管、关节内、囊下、蜘蛛膜下腔、脊椎内、硬膜外、胸骨内、皮下或局部施用。本揭露的疗法可使用任何适当的方法施用,诸如通过经口摄取、鼻胃管、胃管、注射、输注、植入式输注泵及渗透泵。适当施用途径及方法可视多种因素而定,诸如所使用的特定治疗剂、所欲的吸收速度、所使用的特定制剂或剂型、所治疗的病症的种类或严重性、特定的作用部位及患者的病况。肠胃外施用途径的实例亦包括骨内及胸膜内。
治疗剂的固体剂型的口服施用可以例如离散单位呈现,诸如硬式或软式胶囊、丸剂、扁囊剂、片剂或片剂,各含有预定量的至少一种疗法。在另一方面,口服施用可呈粉末或颗粒形式。在另一方面,口服剂型是舌下剂型,诸如例如片剂。在此类固体剂型中,治疗剂通常与一种或多种助剂组合。此类胶囊或片剂可含有控制释放制剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下,剂型亦可包含缓冲剂或可以肠溶衣制备。
在另一方面,治疗剂的口服施用可呈液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括例如含有在所属技术领域中经常使用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、浆料及酏剂。此类组合物亦可包含佐剂,诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)及/或香料剂。
在一些方面,治疗剂以肠胃外剂型施用。“肠胃外施用”包括例如,皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及输注。注射用制剂(即无菌注射用水性或油性悬浮液)可根据已知领域使用合适分散剂、润湿剂及/或悬浮剂调配,且包括贮剂制剂。
在一些方面,治疗剂以局部剂型施用。“局部施用”包括例如经皮施用(诸如经由经皮贴片或离子电渗装置)、眼内施用或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物亦包括例如局部凝胶、喷雾、软膏及乳膏。局部制剂可包括增强活性成分经由皮肤或其他受影响区域吸收或穿透的化合物。当治疗剂通过经皮装置施用时,施用将使用具有贮槽及多孔膜类型或具有固体基质种类的贴剂完成。用于此目的典型制剂包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、软膏、撒布剂、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳剂。亦可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白色石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可纳入穿透增强剂;见,例如,Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
治疗剂亦可使用药物领域中已知的其他载体材料及施用模式。上述有关有效制剂及施用程序的考虑为所属技术领域中广知且被描述于标准教科书。药物制剂于例如,Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975;Liberman等人,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980;及Kibbe等人,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3.sup.rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中有讨论。
选择用于本发明的组合疗法中的剂量方案(在本说明书中亦称施用方案)可取决于多项因素,包括实体的血清或组织代谢率、症状程度、实体的免疫原性及所治疗的被治疗者的靶标细胞、组织或器官的易接近性。优选地,剂量方案在符合可接受的不良反应下最大化递送至患者额各疗法的量。因此,组合中的各疗治疗剂或化学治疗剂的给药量及给药频率部分取决于特定治疗剂、所欲治疗的癌症的严重性及患者特征。可利用选择抗体、细胞因子及小分子的适当剂量的指引。见,例如,Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,BiosScientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY;Bach(ed.)(1993)MonoclonalAntibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY;Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348:601-608;Milgrom等人(1999)NewEngl.J.Med.341:1966-1973;Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342:613-619;Ghosh等人(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipsky等人(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602;Physicians'Desk Reference 2003(Physicians'Desk Reference,57th Ed);Medical EconomicsCompany;ISBN:1563634457;第57版(November2002)。适当剂量方案可由临床医师例如使用在所属技术领域中已知或疑似影响治疗或预测影响治疗的参数或因素判定,且将取决于例如患者的临床病史(例如,先前疗法)、所欲治疗的癌症的类型及阶段及对组合疗法中治疗剂的一种或多种的反应的生物标记物。
在一些方面,本发明的组合疗法中的治疗剂可以约0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.07μg/kg、0.08μg/kg、0.09μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg或1400μg/kg或更高的剂量向被治疗者施用。
在一些方面,本发明的组合疗法中的治疗剂可以约1mg/kg至约1000mg/kg、约2mg/kg至约900mg/kg、约3mg/kg至约800mg/kg、约4mg/kg至约700mg/kg、约5mg/kg至约600mg/kg、约6mg/kg至约550mg/kg、约7mg/kg至约500mg/kg、约8mg/kg至约450mg/kg、约9mg/kg至约400mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约2mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约60mg/kg的剂量向被治疗者施用。
在一些方面,本发明的组合疗法中的治疗剂可以至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重或超过50mg/kg体重的剂量向被治疗者施用。见,例如,Yang等人(2003)New Engl.J.Med.349:427-434;Herold等人(2002)New Engl.J.Med.346:1692-1698;Liu等人(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456;Portielji等人(20003)Cancer Immunol.Immunother.52:133-144。
在一些方面,患者可被施用约或至少约0.05μg、0.2μg、0.5μg、1μg、10μg、100μg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、350mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1500mg或更高的固定剂量的治疗剂。固定剂量可以例如每日、每隔日、每周三次或每周、二周、三周、每个月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次等的间隔施用。
以口服施用而言,可提供呈片剂的形式的疗法(例如一般为小分子化学治疗剂),本说明书中所述的治疗剂的剂量。
在一些方面,本发明的组合疗法中的治疗剂可以口服、IV或SC剂量施用每日至少一次、一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每二天一次、每三天一次、一周一次、每二周一次、每三周一次、每四周一次、每30天一次、每五周一次、每六周一次、一个月一次、每两个月一次、每三个月一次或每四个月一次。
本说明书中所述的治疗方法可持续,只要负责患者照护的临床医师认为治疗方法有效。指示治疗方法有效的非限制性参数包括下列任意一种或多种:肿瘤缩小(就重量及/或体积方面);个别肿瘤群落数量降低;肿瘤清除;及无进展存活期。肿瘤大小的变化可通过任何合适方法诸如成像测定。可采用所属技术领域中广知的各种诊断成像模式,诸如计算机断层摄影(CT扫描)、双能量CDT、正子发射断层摄影、超音波、CAT扫描及MRI。在一些方面,本发明的组合疗法用于治疗大到可通过触诊或通过所属技术领域中广知的成像技术(诸如MRI、超音波或CAT扫描)发现的肿瘤。
与疗程相关联的例示性时间长度包括约一周;约二周;约三周;约四周;约五周;约六周;约七周;约八周;约九周;约十周;约十一周;约十二周;约十三周;约十四周;约十五周;约十六周;约十七周;约十八周;约十九周;约二十周;约二十一周;约二十二周;约二十三周;约二十四周;约七个月;约八个月;约九个月;约十个月;约十一个月;约十两个月;约十三个月;约十四个月;约十五个月;约十六个月;约十七个月;约十八个月;约十九个月;约二十个月;约二十一个月;约二十两个月;约二十三个月;约二十四个月;约三十个月;约三年;约四年及约五年。
本发明所述的组合及方法可用于治疗罹患可通过本说明书中提供的方法治疗或预防的任何病况诸如癌症及/或癌症相关疾病的患者。
在一些方面,病况系癌症,包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、胚细胞瘤及肉瘤。在一些方面,癌症可包括癌症相关疾病,包括B细胞相关癌症及/或癌症相关疾病,包括但不限于多发性骨髓瘤、恶性浆细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病(Kahler’s disease)及骨髓瘤病、浆细胞白血病、浆细胞瘤、意义不明单克隆免疫球蛋白增高症(MGUS)、焖燃型骨髓瘤、轻链淀粉样变性症、骨硬化骨髓瘤、B细胞前淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、滤泡型淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、骨髓性白血病、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴球性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大型B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大型B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、富含T细胞/组织细胞大型B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大型B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人的EBV阳性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、发炎相关性弥漫性大型B细胞淋巴瘤、ALK阳性大型B细胞淋巴瘤、成浆细胞淋巴瘤、HHV8相关性多中心型克斯特曼病(HHV8-associated multicentricCastleman disease)产生的大型B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大型B细胞淋巴瘤与典型霍奇金氏淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤及其他B细胞相关性淋巴瘤。
在一些方面,癌症是胃癌、小肠癌、头颈癌(例如鳞状细胞头颈癌)、胸腺癌、上皮癌、唾液腺癌、肝癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、甲状腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、食道癌、胰脏癌、神经胶质瘤、肾癌(例如肾细胞癌)、膀胱癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、阴茎癌、睪丸癌、肛门癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、口腔癌、皮肤癌、Merkel氏细胞癌、神经胶质母细胞瘤、脑肿瘤、骨癌、眼癌、黑色素瘤或高微小卫星体不稳定性(MSI-H)癌症。
本发明的组合疗法可用于移除肿瘤的手术之前或之后,且可用于放射疗法之前、之期间或之后。
在一些方面,本发明的组合疗法被施用至先前未经疗法或化学治疗剂治疗的患者(即未接受过治疗)。在其他方面,组合疗法被施用至在疗法或化学治疗剂的先前疗法之后无法达到持续反应的患者(即有治疗经验)。在一些方面,被治疗者已接受治疗肿瘤的先前疗法且肿瘤系复发或难治性。
本说明书中提供的本发明所涵盖的是具有加和效力或加和治疗效应,同时减少或避免非所要或不良反应的组合疗法。本发明亦涵盖协同性组合,其中治疗疗效高于加和,同时减少或避免非所要或不良反应。在某些方面,本说明书中提供的方法及组合物允许治疗或预防疾病及病症,其中治疗是通过使用组合疗法中较低及/或较不频繁剂量的至少治疗剂的增强抗肿瘤反应而改善,以达到下列至少一种:i)减少因分开施用治疗剂所造成的非所要或不良反应的发生率,同时至少维持治疗疗效;ii)增加患者顺从性,及iii)改善抗肿瘤治疗的疗效。
套装产品
本发明的组合疗法的治疗剂可方便地组合为适用于共同施用组合物的套装产品形式。
在一方面,套装产品包含至少第一容器及第二容器及包装插入物。第一容器含有组合疗法的至少一个剂量的第一治疗剂,且第二容器含有至少一个剂量的第二治疗剂。包装插入物/标签包含使用治疗剂治疗患者的癌症及/或癌症相关疾病的指示。第一及第二容器可包含相同或不同形状(例如,小瓶、注射器及瓶)及/或材料(例如,塑料或玻璃)。套装产品可进一步包含可用于施用疗法的其他材料,诸如稀释剂、过滤器、IV袋子及管线、针头及注射器。
临床试验
一项PF-06863135于复发或对标准疗法呈现难治性的晚期多发性骨髓瘤成人患者的第1期、开放标签、多剂量、多中心、剂量递增、安全性、药物动力学(PK)及药效学试验正在持续进行(NCT03269136)。这是一个二部分的研究,第1部分评估PF-06863135的增加剂量水平的安全性及耐受性,第2部分建立所建议的第2期剂量(RP2D)。此第1期研究被描述于实例10中。另外两个PF-06863135(艾尔纳单抗)单一疗法的临床研究被描述于实例11及12中。
可进行PF-06863135与在本说明书中公开的任何治疗剂的组合的进一步临床评估:PF-06863135与抗PD-1/PD-L1抗体的组合(例如萨善利单抗/PF-06801591)、PF-06863135与免疫调节剂(例如沙利度胺、来那度胺、泊玛度胺、伊柏米特及阿普司特)的组合、PF-06863135与γ分泌酶抑制剂(例如尼罗格司他)的组合、PF-06863135与其他治疗的组合,诸如生物疗法(例如CD38抗体达拉单抗、达拉单抗及玻璃酸酶、及伊沙妥单抗、及SLAMF7抗体埃洛妥珠单抗)的组合、化学治疗剂(例如霉法兰、长春新碱、环磷酰胺、依扥泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星及单达莫司汀(dendamustine))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米及伊扎珠单抗)、皮质类固醇(例如地塞米松及泼尼松)、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他)及核输出抑制剂(例如西林俄)。实例12至16描述了PF-06863135(艾尔纳单抗)的一些经计划的组合疗法临床研究。
一般方法
分子生物学的标准方法被描述于Sambrook,Fritsch and Maniatis(1982&1989第2版,2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Sambrook and Russell(2001)MolecularCloning,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)。标准方法亦出现在Ausbel,等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wileyand Sons,Inc.New York,NY,其描述细菌细胞克隆及DNA突变形成(卷1)、哺乳动物细胞及酵母菌克隆(卷2)、糖缀合物及蛋白表达(卷3)及生物信息学(卷4)。
描述了蛋白纯化的方法,包括免疫沉淀、层析法、电泳、离心及结晶(Coligan,等人(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,NewYork)。描述了化学分析、化学修饰、转译后修饰、产生融合蛋白、蛋白糖基化(见,例如,Coligan,等人(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.2,John Wiley andSons,Inc.,New York;Ausubel,等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17;Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,MO;pp.45-89;AmershamPharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述了多克隆及单克隆抗体的产生、纯化及片段化(Coligan,等人(2001)Current Protcols inImmunology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York;Harlow and Lane(1999)UsingAntibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Harlowand Lane,supra)。用于表征配体/受体相互作用的标准技术是可得的(见,例如,Coligan,等人(2001)Current Protocols in Immunology,Vol.4,John Wiley,Inc.,New York)。
可制备单克隆、多克隆及人源化抗体(见,例如,Sheperd and Dean(eds.)(2000)Monoclonal Antibodies,Oxford Univ.Press,New York,NY;Kontermann and Dubel(eds.)(2001)Antibody Engineering,Springer-Verlag,New York;Harlow and Lane(1988)Antibodies A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,pp.139-243;Carpenter,等人(2000)J.Immunol.165:6205;He,等人(1998)J.Immunol.160:1029;Tang等人(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378;Baca等人(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684;Chothia等人(1989)Nature 342:877-883;Footeand Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499;美国专利第6,329,511号)。
人源化替代方案使用噬菌体展示的人类抗体库或基因转殖小鼠的人类抗体库(Vaughan等人(1996)Nature Biotechnol.14:309-314;Barbas(1995)Nature Medicine 1:837-839;Mendez等人(1997)Nature Genetics15:146-156;Hoogenboom and Chames(2000)Immunol.Today 21:371-377;Barbas等人(2001)Phage Display:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York;Kay等人(1996)Phage Display of Peptides and Proteins:A Laboratory Manual,Academic Press,SanDiego,CA;de Bruin等人(1999)Nature Biotechnol.17:397-399)。
抗原纯化并非产生抗体所必须。动物可经带有受关注抗原的细胞的免疫。接着可自经免疫的的动物分离脾细胞,且可将脾细胞与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(见,例如,Meyaard等人(1997)Immunity7:283-290;Wright等人(2000)Immunity 13:233-242;Preston等人,supra;Kaithamana等人(1999)J.Immunol.163:5157-5164)。
抗体可与例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)共轭。抗体可用于疗法、诊断剂、套装产品或其他目的,且包括与例如染料、放射性同位素、酶或金属例如胶体金偶合的抗体(见,例如,Le Doussal等人(1991)J.Immunol.146:169-175;Gibellini等人(1998)J.Immunol.160:3891-3898;Hsing and Bishop(1999)J.Immunol.162:2804-2811;Everts等人(2002)J.Immunol.168:883-889)。
流式细胞术的方法包括荧光启动细胞分选(FACS)是可得的(见,例如,Owens,等人(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,John Wileyand Sons,Hoboken,NJ;Givan(2001)Flow Cytometry,2nd ed.;Wiley-Liss,Hoboken,NJ;Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。适用于修饰核酸包括核酸引子及探针、多肽及抗体的荧光试剂用来作为例如诊断试剂是可得的(Molecular Probesy(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR;Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
描述了免疫系统组织学标准方法(见,例如,Muller-Harmelink(ed.)(1986)HumanThymus:Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY;Hiatt,等人(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA;Louis,等人(2002)Basic Histology:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。
用于测定例如抗原性片段、前导序列、蛋白折迭、功能性结构域、糖基化位点及序列比对的软件包及数据库是可得的(见,例如,GenBank,VectorSuite(Informax,Inc,Bethesda,MD);GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA);(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada);Menne,等人(2000)Bioinformatics 16:741-742;Menne,等人(2000)Bioinformatics Applications Note16:741-742;Wren,等人(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68:177-181;vonHeijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21;von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14:4683-4690)。
实施例
实施例1:在与经BCMAxCD3双特异性抗体处理的MM.1S多发性骨髓瘤细胞共培养的CD8+T细胞上的PD-1诱导的活体外研究
此实施例说明了BCMAxCD3双特异性处理诱导CD8+T细胞上的PD-1表达。
使用EasySep Human T细胞富集试剂盒(Stem Cell Technologies)从PBMC(StemCell Technologies)负向选择CD3+T细胞。将10,000个表达萤光素酶(MM.1S-luc)的靶标多发性骨髓瘤MM.1S细胞与50,000个CD3+泛T细胞接种在透明96孔V底板中。细胞经1nMBCMAxCD3双特异性抗体处理,且在添加BCMAxCD3双特异性后3、24、48及72小时分析PD-1表达。在指定时间点,自孔收集细胞,用PBS+2%FBS洗涤,且在室温下用ZombieNIR活力染料(Biolegend)在PBS中染色20分钟,随后用抗人类CD8及PD-1的抗体(Biolegend)染色。使用FlowJo流式细胞术分析软件分析样本。通过在ZombieNIR阴性群体上圈选,将死亡细胞从分析中去除。样本进一步在CD8+阳性群体上圈选。PD-1+细胞的百分比表示为在CD8+群体内的PD-1阳性细胞。结果总结于图1,且表1显示以BCMAxCD3双特异性抗体处理BCMA表达型MM.1S多发性骨髓瘤细胞诱导CD8+T细胞上的PD-1表达。
表1.用BCMAxCD3双特异性处理后的%PD-1细胞
实施例2:BCMAxCD3双特异性抗体与抗PD-1抗体的组合在
MM.1S-PDL1同位及皮下小鼠模型中的活体内研究
此实施例说明了相较于单独BCMAxCD3双特异性或抗PD-1抗体,BCMAxCD3双特异性与抗PD-1抗体在(A.)同位MM.1S-Luc-PD-L1及(B.)MM.1S-PD-L1多发性骨髓瘤模型中的组合功效。
A.同位小鼠模型
MM.1S-Luc多发性骨髓瘤细胞经工程改造以表达PD-L1且被称为MM.1S-Luc-PD-L1。将MM.1S-Luc-PD-L1细胞制备为用于静脉内(IV)接种至NSG小鼠中的5x 106个细胞的单细胞悬浮液。
肿瘤生长通过发光成像监测,通过腹膜内(IP)注射萤光素DPBS溶液及使用PerkinElmer IVIS光谱相机系统成像。动物在肿瘤细胞接种后19天,经IV施用2x107个扩增的人类T细胞。在T细胞施用之后2天,单一剂量的BCMAxCD3双特异性(10μg/kg)作为推注IV注射施用。抗PD-1抗体以5mg/kg作为推注IP注射施用一周二次,总共6次注射。
肿瘤生长经由每周收集二次的成像测量值监测。小鼠使用配备自动参数测定及最大成像时间3分钟的Perkin Elmer IVIS光谱相机系统成像。使用Living Image软件收集数据。受关注区域(ROI)沿着小鼠系统四周绘制,尽可能排除尾巴。在麻醉歧管上测量的背景通量由自各ROI减去。肿瘤测量值表示为总通量(以光子/sec(p/s)表示)。试验在肿瘤接种后第40天终止。结果总结于图2A,且表2显示BCMAxCD3双特异性及抗PD-1抗体的治疗相较于单独双特异性治疗或抗体治疗更为有效。
表2.处理后以总通量p/s表示的肿瘤测量
B.皮下小鼠模型
MM.1S多发性骨髓瘤细胞经工程改造以表达PD-L1且被称为MM.1S-PD-L1。在MM.1S-PDL1肿瘤细胞皮下(SC)接种后第19天,施用预先活化及扩增的T细胞(20x 106)。在第21天IV施用BCMAxCD3双特异性(0.3或1mg/kg)或阴性双特异性(1mg/kg)且以Q7Dx3给药。抗PD-1mAb以5mg/kg经腹膜内(IP)施用一周二次,始于第21天。使用数字卡尺记录肿瘤测量值一周2至3次。N(试验开始时)是每组5至12只动物。结果总结于图2B,且表3显示BCMAxCD3双特异性及抗PD-1抗体的治疗相较于单独双特异性治疗或抗体治疗更为有效。
表3.处理后肿瘤测量(肿瘤体积±SEM(mm3))。
实施例3:检测经γ分泌酶抑制剂(GSI)处理的多发性骨髓瘤细胞系的细胞表面BCMA表达的活体外研究
此实施例说明了在经GSI处理的多发性骨髓瘤细胞系中细胞表面BCMA表达的上调。
将多发性骨髓瘤细胞(MM.1S、OPM2、H929、Molp8、RPMI8226)以40,000个细胞/孔接种在96孔U底板中。细胞在经稀释于RPMI(0.1%DMSO)中的GSI存在下培育24小时。测试下列浓度的GSI:1000nM、500nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM、2.5nM、1nM、0.1nM、0.01nM。24小时之后收集细胞,且用PBS+2%FBS洗涤,随后用1比500稀释于PBS中的ZombieNIR活力染料(Biolegend)在室温下染色20分钟。接下来,将细胞用PBS+2%FBS洗涤,且用稀释于PBS+2%FBS中的抗BCMA PE标示抗体(Biolegend)在4℃下染色30分钟。在BD流式细胞仪上获取细胞,且使用FlowJo流式细胞术分析软件分析。通过在ZombieNIR阴性群体上圈选,将死亡细胞从分析中去除。将BCMA平均荧光强度(MFI)对GSI浓度作图以建立EC50。
结果总结于图3A至图3E,且表4显示GSI处理分别上调多发性骨髓瘤细胞系MM.1S、OPM2、H929、Molp8及RPMI8226的细胞表面上的BCMA表达。
表4.平均荧光强度±标准偏差
实施例4:检测经GSI处理的多发性骨髓瘤细胞呈时间依赖性方式的细胞表面BCMA表达的活体外研究
此实施例说明了以GSI处理多发性骨髓瘤细胞呈时间依赖性方式增加BCMA细胞表面表达,且在去除培养中的GSI之后,BCMA表面水平回到基线。
将多发性骨髓瘤细胞(MM.1S、OPM2、H929、Molp8、RPMI8226)以800,000个细胞/2毫升/孔接种在含GSI(以1μM稀释于RPMI培养基(含0.1%DMSO)中)的6孔板中。收集细胞以评估基线及接着在添加GSI之后3小时、6小时及24小时的细胞表面BCMA表达。在与GSI培育24小时之后,使细胞于PBS中洗涤二次且再接种在新鲜6孔板中。在洗涤去除GSI之后3小时、6小时及24小时,进一步收集细胞以进行染色。在所示时间点,将样本用以1比500稀释于PBS中的ZombieNIR活力染料(Biolegend)在室温下染色20分钟,用PBS+2%FBS洗涤,且用稀释于PBS+2%FBS中的抗BCMA PE标示抗体在4℃下进一步染色30分钟。在BD流式细胞仪上获取样本,且使用FlowJo软件分析。通过在ZombieNIR阴性群体上圈选,将死亡细胞从分析中去除。将BCMA MFI作图为直方图。
结果总结于图4A至图4E,且表5显示GSI呈时间依赖性方式分别上调MM.1S、OPM2、H929、Molp8及RPMI8226细胞的细胞表面BCMA表达,且在去除培养中的GSI之后,经上调的表面BCMA表达不持续存在。
表5.平均荧光强度±标准偏差
实施例5:检测经GSI处理的多发性骨髓瘤细胞系的可溶性BCMA
(sBCMA)水平的活体外研究
此实施例说明了用GSI处理的多发性骨髓瘤细胞系中sBCMA的脱落减少。
将多发性骨髓瘤细胞(MM.1S、OPM2、H929、Molp8、RPMI8226)以40,000个细胞/孔接种在96孔U底板中。细胞在经稀释于RPMI培养基(0.1%DMSO)中的GSI存在下培育24小时。测试下列浓度的GSI:1000nM、500nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM、2.5nM、1nM、0.1nM、0.01nM。在24小时后,收集细胞培养基,且根据制造商的用法说明,使用人类BCMA/TNFRSF17 DuoSetELISA试剂盒(R&D Systems)测量上清液中的sBCMA的浓度。
结果总结于图5A至图5E,且表6显示GSI处理分别阻断多发性骨髓瘤细胞系MM.1S、OPM2、H929、Molp8及RPMI8226中的sBCMA脱落。
表6.平均荧光强度±标准偏差
实施例6:多发性骨髓瘤中BCMAxCD3双特异性抗体与GSI组合
此实施例说明了相较于单独BCMAxCD3双特异性抗体,在与人类T细胞培养的多发性骨髓瘤细胞中BCMAxCD3双特异性抗体与GSI的组合处理显示了增强的细胞杀灭。
使用EasySep Human T细胞富集试剂盒(Stem Cell Technologies)从PBMC(StemCell Technologies)负向选择CD3+T细胞。表达萤光素酶的多发性骨髓瘤细胞(M.1S-luc、OPM2-luc、H929-luc、Molp8-luc、RPMI8226-luc)经1μM GSI 10,000处理。在24小时后,将细胞与50,000个CD3+泛T细胞接种在透明96孔V底板中。细胞进一步在有或无1μM GSI下经一系列的BCMAxCD3双特异性抗体浓度处理。在处理后60小时,经处理细胞中的萤光素酶活性使用NeoLite试剂试剂盒(Perkin Elmer)分析且在VictorX multimode板读取仪(PerkinElmer)上获取。将经处理细胞的萤光素酶活性除以未处理对照(未添加BCMAxCD3双特异性抗体)的萤光素酶活性来计算细胞活力。
结果总结于图6A至图6E,且表7至表8显示GSI处理增强了与人类T细胞培养时的多发性骨髓瘤细胞系(分别为MM.1S(21x)、OPM2(21x)、H929、Molp8、RPMI8226(24x))中BCMAxCD3双特异性抗体(表7及表8中的“BCMAxCD3”)介导的细胞杀灭。
表7.平均荧光强度±标准偏差
表8.平均荧光强度±标准偏差
实施例7:检测经GSI处理的淋巴瘤细胞系的细胞表面BCMA表达的活体外研究
此实施例说明了用GSI处理的淋巴瘤细胞中细胞表面BCMA表达的上调。
将淋巴瘤细胞(Raji细胞系)以40,000个细胞/孔接种在96孔U底板中。细胞在经稀释于RPMI培养基(0.1%DMSO)中的GSI存在下培育24小时。测试下列浓度的GSI:1000nM、500nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM、2.5nM、1nM、0.1nM、0.01nM。24小时之后收集细胞,且用PBS+2%FBS洗涤,随后用1比500稀释于PBS中的ZombieNIR活力染料(Biolegend)在室温下染色20分钟。接下来,将细胞用PBS+2%FBS洗涤,且用稀释于PBS+2%FBS中的抗BCMA PE标示抗体(Biolegend)在4℃下染色30分钟。在BD流式细胞仪上获取细胞,且使用FlowJo流式细胞术分析软件分析。通过在ZombieNIR阴性群体上圈选,将死亡细胞从分析中去除。将BCMA MFI对GSI浓度作图以建立EC50。
结果总结于图7,且表9显示GSI处理上调了Raji淋巴瘤细胞的细胞表面上的BCMA表达。
表9.平均荧光强度±标准偏差
GSI[nM] | BCMA MFI |
1000.00 | 534.5±67.2 |
500.00 | 568.5±50.3 |
100.00 | 498.5±20.6 |
50.00 | 535±65.1 |
25.00 | 532±42.5 |
10.00 | 515.5±47.4 |
5.00 | 484±43.9 |
2.50 | 469±31.2 |
1.00 | 398±34 |
0.10 | 147.5±20.6 |
0.01 | 142.5±0.8 |
0.0 | 141±4.3 |
实施例8:检测用GSI处理的淋巴瘤细胞中呈时间依赖性方式的细胞表面BCMA表达的活体外研究
此实施例说明了以GSI处理淋巴瘤细胞呈时间依赖性方式增加BCMA细胞表面表达,且在去除培养中的GSI之后,BCMA表面水平回到基线。
将淋巴瘤细胞(Raji)以800,000个细胞/2毫升/孔接种在含GSI(以1μM稀释于RPMI培养基(含0.1%DMSO)中)的6孔板中。收集细胞以评估基线及接着在添加GSI之后3小时、6小时及24小时的细胞表面BCMA表达。在与GSI培育24小时之后,使细胞于PBS中洗涤二次且再接种在新鲜6孔板中。在洗涤去除GSI之后3小时、6小时及24小时,进一步收集细胞以进行染色。在所示时间点,将样本用以1比500稀释于PBS中的ZombieNIR活力染料(Biolegend)在室温下染色20分钟,用PBS+2%FBS洗涤,且用稀释于PBS+2%FBS中的抗BCMA PE标示抗体在4℃下进一步染色30分钟。在BD流式细胞仪上获取样本,且使用FlowJo软件分析。通过在ZombieNIR阴性群体上圈选,将死亡细胞从分析中去除。将BCMA平均荧光强度(MFI)作图为直方图。
结果总结于图7B,且表10显示GSI呈时间依赖性方式上调Raji细胞的细胞表面BCAM表达,且在去除培养中的GSI之后,经上调之表面BCMA表达不持续存在。
表10.平均荧光强度±标准偏差
实施例9A:淋巴瘤细胞中BCMAxCD3双特异性抗体与GSI组合
此实施例说明了相较于单独BCMAxCD3双特异性抗体,BCMAxCD3双特异性抗体与GSI的组合处理显示了增强与人类T细胞培养的低BCMA表达型淋巴瘤细胞中的细胞杀灭。
使用EasySep Human T细胞富集试剂盒(Stem Cell Technologies)从PBMC(StemCell Technologies)负向选择CD3+T细胞。10,000个表达萤光素酶的靶标淋巴瘤细胞(Raji-luc)经1μM GSI处理。在24小时后,将细胞与50,000个CD3+泛T细胞接种在透明96孔V底板中。细胞进一步在有或无1μM GSI下经一系列的BCMAxCD3双特异性浓度处理。在处理后60小时,经处理细胞中的萤光素酶活性系使用NeoLite试剂试剂盒(Perkin Elmer)分析且在VictorX multimode板读取仪(Perkin Elmer)上获取。将经处理细胞的萤光素酶活性除以未处理对照(未添加BCMAxCD3双特异性抗体)的萤光素酶活性来计算细胞活力。
结果总结于图8,且表11A显示了GSI处理增强了与人类T细胞培养时的淋巴瘤细胞系(Raji)中BCMAxCD3双特异性抗体介导的细胞杀灭。
表11A.细胞活力±标准偏差
实施例9B:在共培养测定法中γ分泌酶抑制剂作用增加BCMAxCD3双特异性抗体PF-06863135(艾尔纳单抗)对多发性骨髓瘤细胞的活体外细胞毒性效应
此实施例说明了在细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活体外共培养测定法中,相较于单独BCMAxCD3抗体,以GSI及BCMAxCD3双特异性抗体PF-06863135(艾尔纳单抗)处理多发性骨髓瘤细胞的组合效益。
表达萤光素酶的多发性骨髓瘤细胞系(H929-Luc、Molp8-Luc、OPM2-Luc及RPMI8226-Luc)在37℃及5%CO2下与1mM GSI培养24hr或不进行处理。接着收集骨髓瘤细胞,且以10,000个细胞/孔连同使用负向选择泛T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec)从人类PBMC富集的50,000个CD3+T细胞/孔转移至96孔U底板上。将有或无1mM GSI且含有BCMAxCD3双特异性PF-06863135连续稀释的培养基进一步添加至孔中,然后将板在37℃及5%CO2下培育72hr。在培养期结束时,将Bright-Glo底物(Promega)添加至孔中,且在SpectraMax板读取仪上测量发光。通过将各测试孔的发光信号值除以无抗体处理对照孔的平均信号,接着乘以100计算细胞活力百分比。进一步通过使用GraphPad Prism产生细胞活力数据对比抗体剂量浓度的四参数剂量反应曲线拟合来计算EC50值。表11B显示了用GSI的处理改善了BCMAxCD3抗体介导的与人类T细胞共培养中处理的多发性骨髓瘤细胞(H929、Molp8、OPM2及RPMI8226)的杀灭。
表11B.BCMAxCD3双特异性抗体PF06863135介导的多发性骨髓瘤细胞的杀灭
实施例10:BCMAxCD3双特异性抗体艾尔纳单抗(PF-06863135)的人体首次第1期临床研究
此实施例说明了PF-06863135(BCMAxCD3双特异性)作为单一疗法及与萨善利单抗、来那度胺或泊玛度胺的组合在复发或对标准疗法呈现难治性的晚期多发性骨髓瘤成人患者中进行中的第1期开放-标签、多中心临床研究。本研究已在ClinicalTrials.gov上注册,登录号为NCT03269136,最早在2017年八月张贴。试验的第1部分的研究结果及研究的额外臂被描述于此实施例中。
研究臂及初始给药设计简述于表12。以各个研究臂而言,药物治疗将持续直到疾病进展、患者拒绝(撤回同意)或发生不可接受的毒性。
表12.PF-06863135人体首次临床研究治疗
后续RP2D剂量基于第1部分的临床结果确定,且被选择为维持给药76mg Q1W SC,伴随在第一维持剂量之前一周施用单个引发性剂量44mg SC。
在第1部分组合剂量寻找中,决定将施用被治疗者固定剂量的PF-06863135,其中维持剂量始于引发性剂量之后1周,且起始剂量低于单一药剂RP2D 1级,且被递增至RP2D剂量或减量至RP2D减2级。表12A描述了在PF-06863135与第二治疗剂的组合研究中的潜在固定剂量水平。以第1C部分而言,来那度胺的起始剂量经修改为在始于PF-06863135的引发性剂量之后7天的28天周期中的第1至21天口服15mg QD。
表12A.组合研究的潜在固定剂量水平
试验的第1部分是PF-06813135单一药剂的剂量递增臂,以0.1、0.3、1、3、10、30及50μg/kg Q1W的剂量水平静脉内(IV)施用,及以80、130、215、360、600及1000μg/kg Q1W的剂量水平皮下(SC)施用。在达到最大耐受剂量(MTD)/最大施用剂量(MAD)时,患者可以选自本段所述且低于MTD/MAD的前述IV及SC两种剂量水平用于Q2W施用的剂量水平治疗,以进一步支持所建议的第2期剂量(RP2D)决定。以本试验而言,剂量限制性毒性观察期设定为Q1W给药21天及Q2W给药28天。Q1W给药的治疗周期(又名周期)将为3周,且Q2W给药将为4周。
研究的第1部分的临床结局。截至2020年4月15日,试验的第1部分总共征募23名患者,且以0.1(N=2)、0.3(N=3)、1(N=2)、3(N=3)、10(N=2)、30(N=5)及50(N=6)μg/kg的PF-06863135静脉内(IV)施用治疗。截至2020年8月21日,试验的第1部分总共征募30名患者,且以80(N=6)、130(N=4)、215(N=4)、360(N=4)、600(N=6)及1000(N=6)μg/kg的PF-06863135皮下(SC)施用治疗。23名IV及30名SC治疗患者的安全性及疗效资料可按照IMWG(国际骨髓瘤工作小组)标准取得。
在IV群组的患者中,2名患者(30μg/kg群组中的1名患者及50中的1名患者)经历第3级发热性中性白细胞减少症及第1级心电图QT延长的剂量限制性毒性(DLT)。SC群组中无患者经历DLT。细胞因子释放综合征(CRS)是最常通报的不良事件。在IV群组中,在10、30及50μg/kg群组中的1(50.0%)、4(80.0%)及6名(100.0%)患者观察到CRS。在所有经IV治疗的患者中,6名(26.1%)经历最大第1级CRS,同时5名(21.7%)经历最大第2级CRS。11名出现CRS的患者中每一位的CRS始于给药的前2天内。在50μg/kg的3名患者中,1名患者的CRS亦发生在第二个剂量之后,1名患者在第二个剂量及第三个剂量之后,及1名患者在第三个剂量及第四个剂量之后。
在SC群组中,分别在80、130、215、360、600及1000μg/kg组中的3(50.0%)、2(50.0%)、3(75.0%)、3(75.0%)、6(100%)及6名(100%)患者观察到CRS。在所有经SC治疗的患者中,18名(60.0%)经历最大第1级CRS,同时5名(16.7%)经历最大第2级CRS。CRS主要始于给药的前2天内。表13进一步描述SC群组中的CRS细节。
表13.研究的第1部分及第1.1部分的SC群组中细胞因子释放综合征(CRS)
在IV群组中,2名3μg/kg及50μg/kg IV的患者达到了最小反应,及1名50μg/kg IV的患者达到了完全反应。在IV群组(0.3至50μg/kg)中的10名被治疗者达到了稳定疾病的最佳反应。
在SC群组中,功效结果总结于下表14中。
表14.研究的第1部分及第1.1部分的SC群组中患者反应
这些结果显示,在最高剂量水平600及1000μg/kg SC下,临床疗效见于大部分患者,且毒性是可耐受及可管理的,其中SC治疗患者发生较不严重的CRS,尽管SC治疗患者比IV治疗的整体剂量暴露较高。
研究的第1.1部分是单一药剂PF-06863135的替代维持剂量递增臂。如果在上述该研究的第1部分比所欲提早的剂量水平下发生过度毒性或达到最大耐受剂量(MTD)/最大施用剂量(MAD),则引发性剂量将以此剂量水平及第1.1部分可起始的剂量递增的所有后续剂量水平在第1周期第1天施用剂量(维持剂量)之前1周施用。引发性给药的剂量水平将低于维持剂量。
研究的第1.1部分的临床结局。截至2021年2月4日,试验的第1.1部分总共征募及治疗20名患者,其中7名患者的群组接受600μg/kg引发性剂量及随后1000μg/kg Q1W给药,13名患者的群组接受600μg/kg引发性剂量及随后1000μg/kg Q2W给药。这两个群组的CRS描述于表13。导入引发性剂量降低50%的CRS平均持续时间(从4天到2天)。研究的第1.1部分的给药频率(Q1W对比Q2W)对于CRS并无影响。研究的第1.1部分的患者反应描述于表14。
研究的第2A部分是单一药剂PF-06863135的剂量扩展臂。基于单一药剂剂量递增临床数据,IV或SC施用(包括引发性及维持剂量)及Q1W或Q2W给药将被选择用于试验的第2A部分。具体而言,以215、360、600或1000μg/kg Q1W或Q2W的剂量水平SC施用且无引发性剂量,或以215、360、600或1000μg/kg Q1W或Q2W的维持剂量水平SC施用且在第0周期第1天有小于维持剂量的剂量水平的引发性剂量,看来有希望作为第2A期研究的RP2D。
初步药物动力学(PK)分析显示,体重并非PF-06863135暴露的临床相关因素。因此,固定剂量适用于PF-06863135的给药。基于获自研究的第I部分的令人鼓舞的疗效数据及安全性数据,有希望的研究第2A部分RP2D可为等效于1000μg/kg(即76mg)的PF-06863135Q1W或Q2W的固定剂量。等效于600μg/kg(即44mg)的固定剂量将可能用来作为在第0周期第1天的引发性剂量。初始剂量44mg用作引发性剂量且被设计来减轻之后76mg剂量的CRS症状。基于研究第1部分的结果,CRS主要发生在初始剂量之后。后续,选择44mg(引发性)及76mg(维持)作为单一药剂RP2D剂量。患者将被施用PF-06863135单个引发性剂量44mgSC,随后维持给药76mg Q1W SC或76mg Q2W始于单个引发性剂量之后7天。
研究的第1B部分及第2B部分是PF-06863135与萨善利单抗(PD-1抗体)的组合疗法。治疗周期为28天。萨善利单抗将以300mg SC Q4W施用,始于第1周期第1天。PF-06863135将以选定剂量Q1W或Q2W SC或IV施用,始于第1周期第1天,无论第1周期第1天之前1周有或无引发性剂量。
在第1B部分,PF-06863135的剂量将基于研究第1部分及第1.1部分的结果决定,以上述该研究第2A部分的RP2D或以MTD/MAD减1级开始(以较低者为准)。如果组合方案耐受不良,则将进行减量PF-06863135至较低剂量水平以选择第2B部分的剂量水平。
在第2B部分,PF-06863135将以基于第1B部分的结果的剂量水平施用。
研究的第1C部分及第2C部分是PF-06863135与来那度胺的组合疗法。治疗周期为28天。来那度胺将在第1至21天每日以25mg口服(PO),未用地塞米松,始于第1周期第1天。PF-06863135将以选定剂量Q1W或Q2W SC或IV施用,始于第1周期第1天,无论第1周期第1天之前1周有或无引发性剂量。
在第1C部分,PF-06863135的剂量将基于试验第1部分及第1.1部分的结果决定,且初始计划以上述该研究第2A部分的RP2D或以MTD/MAD开始(以较低者为准)。如果组合方案耐受不良,则将进行减量PF-06863135至较低剂量水平以选择第2C部分的剂量水平。后续决定以低于表12A所述的单一药剂RP2D 1级的PF-06863135的剂量水平开始。来那度胺的起始剂量经修改为在始于PF-06863135的引发性剂量之后7天的28天周期中的第1至21天口服15mg QD。
在第2C部分,PF-06863135将以基于第1C部分的结果的剂量水平施用。
研究的第1D部分及第2D部分是PF-06863135与泊玛度胺的组合疗法。治疗周期为28天。泊玛度胺将在第1至21天每日以4mg PO,未用地塞米松,始于第1周期第1天。PF-06863135将以选定剂量Q1W或Q2W SC或IV施用,始于第1周期第1天,无论第1周期第1天之前1周有或无引发性剂量。
在第1D部分,PF-06863135的剂量将基于研究第1部分及第1.1部分的结果决定,以上述该研究第2A部分的RP2D或以MTD/MAD开始(以较低者为准)。如果组合方案耐受不良,则将进行减量PF-06863135至较低剂量水平以选择第2D部分的剂量水平。后续决定以低于表12A所述的单一药剂RP2D 1级的PF-06863135的剂量水平开始。
在第2D部分,PF-06863135将以基于第1D部分的结果的剂量水平施用。
患者入组标准。以本说明书中所述的研究的所有臂而言,患者入组标准包括患者必须在接受已知提供多发性骨髓瘤临床效益的已建立疗法时进展或对已知提供多发性骨髓瘤临床效益的已建立疗法不耐受,包括经核准且可取得的组合或作为单一药剂的蛋白酶体抑制剂、免疫调控性imid药物(ImiD)及抗CD38 mAb,且基于研究者的判断患者必须不是已知提供复发或难治性多发性骨髓瘤临床效益的方案的候选者。
试验的主要及次要目的包括(1)评估PF-06863135RP2D的初步临床疗效、(2)进一步表征安全性及耐受性、(3)评估PF-06863135RP2D的PK、(4)评估PF-06863135的免疫原性、(5)表征PF-06863135对于系统性可溶性免疫因子的影响,(1)至(5)中的每一个都有关作为单一疗法及与萨善利单抗、来那度胺或泊玛度胺组合的PF-06863135。
实施例11.BCMAxCD3双特异性抗体PF-06863135单一疗法在对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种IMiD及一种抗CD38单克隆抗体呈现难治性的多发性骨髓瘤参与者中的第2期临床研究。
此试验是开放标签、多中心、非随机分组、第2期试验,评估PF-06863135在对至少一种蛋白酶体抑制剂(PI)、一种IMiD及一种抗CD38 mAb呈现难治性的难治性/复发多发性骨髓瘤(RRMM)参与者中的疗效及安全性。为了判定先前BCMA靶向疗法对PF-06863135单一疗法的反应的效应,此试验将征募2个独立及平行群组,一个群组的参与者未接受过BCMA靶向疗法的治疗(群组A;大约90名参与者),另一个的参与接受经核准或研究性的先前BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR T细胞疗法(群组B;大约60名参与者)。各独立群组的主要目的为测定PF-06863135的疗效(即ORR),其由加盲独立中央评估委员会(BICR)评估且如国际骨髓瘤工作小组(IMWG)所定义。试验设计方案显示于下表15。
表15.BCMAxCD3双特异性抗体PF-06863135单一疗法的第2期临床研究的研究处理
给药:各群组的参与者将在第1周期第1天(C1D1)透过皮下注射(SC)被施用初始剂量44mg的PF-06863135。各治疗周期为28天。初始剂量44mg的作用为引发性剂量且预期可减轻主要预期在初始剂量之后的CRS症状。引发性剂量之后修改为在C1D1施用的12mg的PF-06863135及随后在C1D4施用的32mg的PF-06863135。PF-06863135的剂量应增加至始于第1周期第8天的76mg SC Q1W,只要参与者符合下述所有三项标准:
(1)ANC≥1.0×109/L;
(2)血小板数≥25×109/L;及
(3)治疗相关非血液学毒性恢复至基线或严重性等级≤1(或如果由研究者酌情判断不认为是参与者的安全性风险,则等级≤2)。
如果参与者在第1周期第8天不符合这些标准,则76mg给药的起始应推迟直到符合这些标准。如果参与者已接受Q1W给药达至少6个周期且已达到PR或更佳的IMWG反应且反应持续存在至少2个月,则剂量间隔应从Q1W变更成Q2W,因为鉴于这些参与者的疾病负荷减少,较低剂量强度可能足以维持反应。然而,基于研究者的医学判断及咨询试验委托者之后,参与者可维持Q1W方案。在变更成Q2W间隔之后,给药间隔可根据研究者的医学判断回复至Q1W。
以各个试验群组而言,PF-06863135治疗将持续直到疾病进展、患者拒绝(撤回同意)或发生不可接受的毒性。试验将在所有参与者中止试验介入且追踪整体存活期(OS)至少2年之后完成。
主要终点:由加盲独立中央评估委员会(BICR)按照国际骨髓瘤工作小组(IMWG)判定的整体反应率(ORR)
次要终点:(1)由BICR及研究者按照IMWG的反应持续时间(DOR);(2)由BICR及研究者按照IMWG的累积完全反应率(CCRR);(3)由研究者按照IMWG的ORR;(4)由BICR及研究者按照IMWG的累积完全反应持续时间(DOCCR);(5)由BICR及研究者按照IMWG的无进展存活期(PFS);(6)整体存活期(OS);(7)由BICR及研究者按照IMWG的发生反应所需时间(TTR);(8)按照IMWG的最小残余疾病(MRD)阴性率(中央实验室);(9)由NCI不良事件常见术语标准(CTCAE)v5.0分级的AE及实验室异常;(10)根据美国移植及细胞疗法协会(ASTCT)标准评估的CRS及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的严重性;(11)PF-06863135的给药前及后浓度;及(12)针对PF-06863135的ADA及NAb。
实施例12.评估艾尔纳单抗(PF-06863135)单一疗法的两个升高引发性剂量及较长给药间隔在复发/难治性多发性骨髓瘤参与者中的第1/2期、开放标签、多中心研究
本研究之目的是评估当以2个升高引发性剂量及前驱用药的给药方案施用艾尔纳单抗时第2级或更高之CRS的比率。此外,本试验将评估以高于76mg的剂量搭配不同给药间隔(QW、Q2W及Q4W)的艾尔纳单抗于复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)参与者的安全性、耐受性、PK及初步抗骨髓瘤活性。亦将评估艾尔纳单抗完整剂量76mg QW达6个周期及随后Q2W(第2部分)的方案。第1周期始于向参与者施用第一引发性剂量当天。
所有艾尔纳单抗剂量将皮下(SC)施用。
在艾尔纳单抗治疗的第一周期(C1)中,将在所有试验参与者评估下列方案:
C1D1:前驱用药+艾尔纳单抗12mg;C1D4:前驱用药+艾尔纳单抗32mg;C1D8:前驱用药+艾尔纳单抗76mg;C1D15及C1D22:艾尔纳单抗76mg。
在艾尔纳单抗的两个引发性剂量(C1D1及C1D4)及第一完整剂量(C1D8)之前大约60分钟需要前驱用药。所使用之前驱用药为乙酰氨基酚650mg(或对乙酰氨基酚500mg)、苯海拉明25mg口服或IV及地塞米松20mg(或等效)口服或IV。
以第2周期及以后而言,将评估下列:
第1A部分。在剂量水平1群组中,参与者将在C2至C6被施用116mg Q2W,任选地具有PR或更好的IMWG反应的参与者至少2个Q2W周期换成116mg Q4W。如果剂量水平1可耐受,则在剂量水平2群组中,参与者将在C2至C6被施用152mg Q2W,任选地具有PR或更好的IMWG反应的参与者至少2个Q2W周期换成152mg Q4W。以剂量水平1及剂量水平2两者而言,如果在换成Q4W间隔之后,参与者后续开始具有根据IMWG标准尚未符合PD的疾病负荷增加,则给药间隔应回复到Q2W相同剂量水平(例如自152mg Q4W回到152mg Q2W)。
第1B部分。一旦自第1A部分鉴别潜在MTD/RP2D,开始该部分,且其将是选定剂量水平的剂量扩展群组。
第1C部分。只有在如果第1A部分的剂量水平1及剂量水平2二者皆可耐受,才开始该部分。此处,以C2至C3而言,参与者将被施用116mg Q1W或152mg Q1W。以C4至C6而言,在C2及C3具有PR或更好的IMWG反应的参与者将被施用116mg或152mg Q2W。以C7及以后而言,至少2个Q2W周期具有PR或更好的IMWG反应的参与者将被施用116mg或152mg Q4W。
第2部分:自C2至C6将施用76mg Q1W。以至少2个Q1W周期具有PR或更好的IMWG反应的参与者而言,C7及以后将施用76mg Q2W。如果在换成Q2W间隔之后,参与者后续开始具有根据IMWG标准尚未符合PD的疾病负荷增加,则给药间隔应回复到Q1W76mg。
实施例13.评估艾尔纳单抗(PF-06863135)及达拉单抗在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)参与者中的疗效及安全性的开放标签多中心、
随机分组第3期研究
本研究的第1部分的目的是评估艾尔纳单抗加上达拉单抗的DLT、安全性及耐受性以选择用于此组合的RP3D。第2部分的目的是比较艾尔纳单抗(A臂)及艾尔纳单抗加上达拉单抗的组合(B臂)的疗效,各具有对照臂组合疗法达拉单抗加上泊玛度胺加上地塞米松(C臂)。本试验第1部分的目的亦包括评估当单独或组合的艾尔纳单抗以2个升高引发性剂量连同前驱用药施用时第2级及以上CRS的比率。试验治疗被描述于表16。周期为28天。
表16.艾尔纳单抗及达拉单抗组合研究治疗
艾尔纳单抗给药:在第1部分剂量水平减1中,在参与者已接受44QW直到第6周期结束后,对于具有PR或更好的IMWG反应的参与者之后应给药44mg Q2W持续达至少2个周期。类似地,在第1部分剂量水平1中,76mg QW被换成76mg Q2W第1部分,且类似地在第2部分A臂及B臂中QW将被换成Q2W。后续,如果观察到疾病负荷增加(根据IMWG标准不符合PD),则给药间隔应回复到QW。
达拉单抗给药:将使用皮下注射1800mg Q1W及随后Q2W及随后Q4W,与FDA核准的达拉单抗及玻璃酸酶-fihj产物的USPI给药方案一致。
在艾尔纳单抗的两个引发性剂量(C1D1及C4D1)及第一完整剂量(C1D8)之前大约60分钟需要前驱用药。在达拉单抗的各剂量之前1至3小时亦需要前驱用药,但第2部分C臂除外,其中治疗方案的地塞米松组分应在达拉单抗之前施用且作用为前驱用药。如果艾尔纳单抗及达拉单抗将在同一天施用,则前驱用药应在当天给药艾尔纳单抗及达拉单抗两者之前仅给予一次。所使用之前驱用药为乙酰氨基酚650至1000mg(或对乙酰氨基酚500mg)、苯海拉明25至50mg口服或IV或地塞米松20mg(或等效)口服或IV。
实施例14.艾尔纳单抗(PF-06863135)加上来那度胺对比来那度胺在经历自体干细胞移植(ASCT)之后最小残余疾病(MRD)阳性的新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者中的随机分组、2臂第3期研究
本研究的目的包括比较艾尔纳单抗加上来那度胺组合疗法(A臂)与来那度胺(B臂)的疗效及判定艾尔纳单抗加上来那度胺组合疗法的安全性及耐受性。试验参与者将为那些经历自体干细胞移植之后最小残余疾病(MRD)阳性的新诊断的多发性骨髓瘤患者。下表16描述了该研究各臂的计划给药方案。
表16.艾尔纳单抗加上来那度胺组合疗法对比来那度胺用于ASCT研究治疗之后MRD阳性的NDMM患者
在艾尔纳单抗的两个引发性剂量(C1D1及C1D4)及第一完整剂量(C1D8)之前大约60分钟需要前驱用药。所使用之前驱用药为乙酰氨基酚650(或对乙酰氨基酚500mg)、苯海拉明25mg口服或IV及地塞米松20mg(或等效)口服或IV。
实施例15.艾尔纳单抗(PF-06863135)及来那度胺对比对照在不符合干细胞移植资格的新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者中的随机分组、对照、2臂第3期研究
本研究的目的包括比较艾尔纳单抗加上来那度胺组合疗法(A臂)与来那度胺对照臂的疗效及判定艾尔纳单抗的安全性及耐受性。试验参与者将为那些不符合干细胞移植资格的新诊断的多发性骨髓瘤患者。下表17描述了该研究各臂的计划给药方案。
表17.艾尔纳单抗及来那度胺组合疗法用于不符合干细胞移植研究治疗资格的NDMM患者
实施例16.艾尔纳单抗(PF-06863135)与其他抗癌症治疗的组合在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)参与者中的第1b及2期、开放标签、伞型研究
本研究的目的包括评估艾尔纳单抗与其他抗癌疗法的组合在RRMM参与者中的安全性及耐受性以选择此组合的RP2D。表18描述了本研究的一些例示性组合疗法试验设计。
表18.用于复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)研究治疗的艾尔纳单抗与其他抗癌疗法的组合疗法
序列
表19列出了BCMA x CD3双特异性抗体PF-06863135及PD-1抗体萨善利单抗的序列,以及本说明书中所称的对应SEQ ID NO。SEQ ID NO 1至13是PF-06863135的CD3臂序列,SEQ ID NO 14至26是PF-06863135的BCMA臂序列。SEQ ID NO 27至34是PD-1抗体萨善利单抗的序列。
表19.PF-06863135及萨善利单抗的序列
序列表
<110> PFIZER INC.
<120> 治疗癌症的方法、疗法及用途
<130> PC072770A
<150> US 63/078,211
<151> 2020-09-14
<150> US 63/106,302
<151> 2020-10-27
<150> US 63/185,357
<151> 2021-05-06
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Asp Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr
1 5
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg
210 215 220
Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val
20 25 30
Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Lys Gln Ser Tyr Asp Leu Phe Thr
1 5
<210> 13
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val
20 25 30
Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 14
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Ser Tyr Pro Met Ser
1 5
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Ser
1 5 10
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Tyr Trp Pro Met Asp Ile
1 5
<210> 21
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 22
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 26
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 27
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Ser Tyr Trp Ile Asn
1 5
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr
1 5
<210> 31
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser
1 5
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr
1 5
Claims (49)
1.一种治疗被治疗者的癌症的方法,其包括根据下列给药方案向所述被治疗者施用PF-06863135:
(a)80、130、215、360、600或1000μg/kg Q1W皮下(SC);
(b)80、130、215、360、600或1000μg/kg Q2W SC;
(c)约16至80mg Q1W SC或Q2W SC;
(d)约16至20、40至44或76至80mg Q1W SC;
(e)约16至20、40至44或76至80mg Q2W SC;
(f)约40mg Q1W SC或Q2W SC;
(g)约44mg Q1W SC或Q2W SC;
(h)约76mg Q1W SC或Q2W SC;
(i)约80mg Q1W SC或Q2W SC;
(j)引发性给药约44mg Q1W SC达1至4周或引发性给药约32mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2WSC;
(k)引发性给药约40mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC或Q2W SC;
(l)引发性给药约44mg Q1W SC达1至4周或引发性给药约32mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(m)引发性给药约40mg Q1W SC达1至4周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC;
(n)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2W SC;
(o)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC或Q2W SC;
(p)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC或Q2W SC;
(q)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(r)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达23周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(s)引发性给药约44mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达24周,随后第二治疗给药约76mg Q2W;
(t)引发性给药约32mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约76mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约76mg Q2W SC;
(u)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W SC达2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC;或
(v)引发性给药约40mg Q1W SC达1周,随后第一治疗给药约80mg Q1W达23或24周,随后第二治疗给药约80mg Q2W SC。
2.权利要求1的方法,其中以所述约76mg Q1W SC的第一治疗给药向所述被治疗者施用PF-06863135,且在接受至少23周的所述第一治疗给药之后,所述被治疗者以所述76mg Q2W的第二治疗给药被施用PF-06863135或持续以所述第一治疗给药被施用PF-06863135。
3.一种治疗被治疗者的癌症的方法,其包括向所述被治疗者皮下施用PF-06863135第一治疗给药达23、24或25周,随后第二治疗给药,其中
(a)所述第一治疗给药为约4mg Q1W,且所述第二治疗给药为约4mg Q2W;
(b)所述第一治疗给药为约12mg Q1W,且所述第二治疗给药为约12mg Q2W;
(c)所述第一治疗给药为约24mg Q1W,且所述第二治疗给药为约24mg Q2W;
(d)所述第一治疗给药为约32mg Q1W,且所述第二治疗给药为约32mg Q2W;
(e)所述第一治疗给药为约44mg Q1W,且所述第二治疗给药为约44mg Q2W;或
(f)所述第一治疗给药为约76mg Q1W,且所述第二治疗给药为约76mg Q2W。
4.权利要求3的方法,其中如果所述第一治疗给药的剂量为32mg或高于32mg,则该方法进一步包括以引发性给药向所述被治疗者施用PF-06863135,且所述引发性给药施用达1周,所述第一治疗给药的第一个剂量量在施用所述引发性给药当周后紧接的下一周施用,且其中
(1)所述引发性给药为单个引发性剂量,且该单个引发性剂量为约24mg;
(2)所述引发性给药包含约4mg的第一引发性剂量及约20mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且所述第一引发性剂量在所述第二引发性剂量施用之前施用;
(3)所述引发性给药包含约8mg的第一引发性剂量及约16mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且所述第一引发性剂量在所述第二引发性剂量施用之前施用;
(4)所述引发性给药包含约12mg的第一引发性剂量及约12mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且所述第一引发性剂量在所述第二引发性剂量施用之前施用;
(5)所述引发性给药包含约8mg的第一引发性剂量及约24mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且所述第一引发性剂量在所述第二引发性剂量施用之前施用;或
(6)所述引发性给药包含约4mg的第一引发性剂量及约28mg的第二引发性剂量,且这两个引发性剂量在不同的二天施用且所述第一引发性剂量在所述第二引发性剂量施用之前施用。
5.一种治疗被治疗者的癌症的方法,其包括向所述被治疗者施用PF-06863135
(a)始于第1周的约32mg至约76mg Q1W SC的第一治疗给药;或
(b)在第1周期间的引发性给药及始于第2周的第一治疗给药,其中所述引发性给药为(i)约4mg SC至约32mg SC的第一引发性剂量及约12mg SC至约44mg SC的第二引发性剂量,其中所述第一引发性剂量及所述第二引发性剂量在第1周依序施用,或(ii)约24mg至约44mg SC的单个引发性剂量,其中所述第一治疗给药为始于第2周的约32mg至约76mg Q1WSC或约32mg至约152mg Q2W SC,且其中所述第一治疗给药的剂量高于相应单个引发性剂量、第一引发性剂量及第二引发性剂量各自的剂量;
其中第1周、第2周及任何后续周分别是指当所述被治疗者被施用PF-06863135时的第一周、第二周及任何后续周,且以包含PF-06863135的药物产品向所述被治疗者施用PF-06863135。
6.权利要求5的方法,其中所述被治疗者被施用引发性给药,其中所述引发性给药为在第1周约24mg SC、约32mg SC或约44mg SC的单个引发性剂量,或所述引发性给药为(i)约12mg SC的第一引发性剂量及约32mg SC的第二引发性剂量;(ii)约4mg SC的第一引发性剂量及约20mg的第二引发性剂量;(iii)约8mg的第一引发性剂量及约16mg的第二引发性剂量;(iv)约12mg的第一引发性剂量及约12mg的第二引发性剂量;或(v)约8mg的第一引发性剂量及约24mg的第二引发性剂量。
7.权利要求5或6的方法,其中所述第一治疗给药为约32mg Q1W SC或约32mg Q2W SC、约44mg Q1W SC或约44mg Q2WSC。
8.权利要求7的方法,其中所述被治疗者被施用所述第一治疗给药直到至少第1周期结束或直到至少第6周期结束,其中周期为21天或28天,第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当所述被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。
9.权利要求8的方法,其进一步包括在所述被治疗者不再接受所述第一治疗给药之后,以约32mg至约152mg Q2W SC、约32mg至约152mg Q3W SC或约32mg至约152mg Q4W SC的第二治疗给药向所述被治疗者施用PF-06863135,其中所述第二治疗给药的给药频率比相应第一治疗给药较不频繁,或所述第二治疗给药比所述第一治疗给药具有较低的剂量。
10.权利要求8的方法,其中在向所述被治疗者施用所述第一治疗给药直到至少第6周期结束之后,向所述被治疗者施用PF-06863135的所述第二治疗给药而非所述第一治疗给药,或所述被治疗者可持续被施用所述第一治疗给药,且其中所述第二治疗给药为约32mg至约152mg Q2W SC、约32mg至约152mg Q3W SC或约32mg至约152mg Q4W SC,其中所述第二治疗给药的给药频率比所述第一治疗给药较不频繁,或所述第二治疗给药比所述第一治疗给药具有较低的剂量。
11.权利要求5或6的方法,其中所述第一治疗给药为(i)约76mg Q1W SC、(ii)约76mgQ2W SC或(iii)约76mg Q1W SC达三周随后约116mg Q1W SC或(iv)约76mg Q1W SC达三周随后约152mg Q1WSC。
12.权利要求11的方法,其中所述被治疗者被施用所述第一治疗给药直到至少第1周期结束、至少第3周期结束或至少第6周期结束,其中周期为21天或28天,且第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当所述被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。
13.权利要求12的方法,其进一步包括在所述被治疗者不再接受所述第一治疗给药之后,以约44mg至约152mg Q2W SC、约44mg至约152mg Q3W SC或约44mg至约152mg Q4W SC的第二治疗给药向所述被治疗者施用PF-06863135,其中所述第二治疗给药的给药频率比所述第一治疗给药较不频繁,或所述第二治疗给药比所述第一治疗给药具有较低的剂量。
14.权利要求12的方法,其中在向所述被治疗者施用所述第一治疗给药直到至少第6周期结束之后,向所述被治疗者施用约44mg至约152mg Q2W SC、约44mg至约152mg Q3W SC或约44mg至约152mg Q4W SC的第二治疗给药而非所述第一治疗给药,或所述被治疗者可持续被施用所述第一治疗给药,其中所述第二治疗给药的给药频率比相应第一治疗给药较不频繁,或所述第二治疗给药比所述第一治疗给药具有较低的剂量。
15.权利要求13或14的方法,其中所述第一治疗给药为约76mg Q1W SC,且所述第二治疗给药为约44mg Q2W SC、约76mg Q2WSC、约116mg Q2W SC、约152mg Q2W SC、约44mg Q3WSC、约76mg Q3W SC、约116mg Q3W SC、约152mg Q3W SC、约44mg Q4W SC、约76mg Q4W SC、约116mg Q4W SC或约152mg Q4WSC。
16.权利要求13或14任一项的方法,其中所述第一治疗给药为约76mg Q2W SC,且所述第二治疗给药为约44mg Q2W SC、约44mg Q3W SC、约76mg Q3W SC、约116mg Q3W SC、约152mg Q3WSC、约44mg Q4W SC、约76mg Q4W SC、约116mg Q4W SC或约152mg Q4W SC。
17.权利要求5至16中任一项的方法,其中所述被治疗者以所述第一治疗给药被施用PF-06863135直到第1周期结束,随后被施用所述第二治疗给药,其中周期为21天或28天,第1周期始于第1周第1天或第2周第1天或第3周第1天,且第1周期、第2周期及后续周期分别是指当所述被治疗者被施用PF-06863135时的第一周期、第二周期及后续周期。
18.权利要求17的方法,其中施用所述第二治疗给药直到至少第6周期结束,且之后向所述被治疗者施用约76mg至约152mg Q3WSC或约76mg至约152mg Q4W SC的第三治疗给药而非所述第二治疗给药,或所述被治疗者持续被施用所述第二治疗给药。
19.权利要求18的方法,其中施用所述第二治疗给药直到第6周期结束,所述第三治疗给药中的第一个剂量始于第7周期且所述第三治疗给药为116mg Q4W SC或152mg Q4W SC。
20.权利要求18或19的方法,其中所述第一治疗给药为约76mg Q1W SC,所述第二治疗给药为约116mg Q2W SC,且所述第三治疗给药为约116mg Q4W SC。
21.权利要求18或19的方法,其中所述第一治疗给药为约76mg Q1W SC,所述第二治疗给药为约152mg Q2W SC,且所述第三治疗给药为约152mg Q4W SC。
23.权利要求22的方法,其中所述被治疗者根据如下所示的给药方案被施用艾尔纳单抗(PF-06863135),
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
24.权利要求23的方法,其中所述被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在该给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后所述的给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周或(iii)每周或每二周。
25.权利要求22的方法,其中所述被治疗者根据如下所示的给药方案被施用艾尔纳单抗(PF-06863135),
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
或(f)
26.权利要求25的方法,其中所述被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在该给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后所述给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周或(iii)每周或每二周。
28.权利要求27的方法,其中所述被治疗者根据该给药方案(a)、(b)或(c)被施用PF-06863135,且在该给药方案(a)、(b)及(c)中的第25周以后、第26周以后及第27周以后所述给药频率分别为(i)每周、(ii)每二周或(iii)每周或每二周。
29.权利要求22至28中任一项的方法,其中在第1周期间的所述给药量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果所述被治疗者在所述引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单次引发性给药,如果所述被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则这两个剂量分别被称为第一引发性剂量及第二引发性剂量;在所述相应给药方案(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)的第2至24周、第2至25周及第2至26周期间的所述给药量及给药频率分别在各自给药方案中一起被称为第一治疗给药,在所述相应给药方案(a)及(d)、(b)及(e)、及(c)及(f)的第25周及以后、第26周以后及第27周以后期间的所述给药量及给药频率在各自给药方案中一起被称为第二治疗给药。
30.权利要求29的方法,其中所述被治疗者被施用所述第二治疗给药的PF-06863135达6至18个周期,之后,所述被治疗者经皮下施用第三治疗给药的PF-06863135,其中所述第三治疗给药为32mg Q2W、32mg Q4W、44mg Q2W、44mg Q4W、76mg Q2W、76mg Q4W、116mg Q2W、116mg Q4W、152mg Q2W或152mg Q4W,其中周期为21天或28天,且第1周期始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天。
31.权利要求30的方法,其中(i)所述第一治疗给药为32mg Q1W,所述第二治疗给药为32mg Q1W或32mg Q2W且所述第三治疗给药为32mg Q2W或32mg Q4W;(ii)所述第一治疗给药为32mg Q1W,所述第二治疗给药为32mg Q2W且所述第三治疗给药为32mg Q4W;(iii)所述第一治疗给药为44mg Q1W,所述第二治疗给药为44mg Q1W或44mg Q2W且所述第三治疗给药为44mg Q2W或44mg Q4W;(iv)所述第一治疗给药为44mg Q1W,所述第二治疗给药为44mg Q2W且所述第三治疗给药为44mg Q4W;(v)所述第一治疗给药为76mg Q1W,所述第二治疗给药为76mg Q1W或76mg Q2W且所述第三治疗给药为76mg Q2W或76mg Q4W;(vi)所述第一治疗给药为76mg Q1W,所述第二治疗给药为76mg Q2W且所述第三治疗给药为76mg Q4W;(vii)所述第一治疗给药为116mg Q1W,所述第二治疗给药为116mg Q1W或116mg Q2W且所述第三治疗给药为116mg Q2W或116mg Q4W;(viii)所述第一治疗给药为116mg Q1W,所述第二治疗给药为116mg Q2W且所述第三治疗给药为116mg Q4W;(ix)所述第一治疗给药为152mg Q1W,所述第二治疗给药为152mg Q1W或152mg Q2W且所述第三治疗给药为152mg Q2W或152mg Q4W;或(x)所述第一治疗给药为152mg Q1W,所述第二治疗给药为152Q2W且所述第三治疗给药为152mg Q4W。
33.权利要求32的方法,其中根据下列给药方案所述被治疗者被施用艾尔纳单抗
35.权利要求32至34中任一项的方法,其中在第1周期间的所述给药量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果所述被治疗者在所述引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单次引发性给药,如果所述被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则这两个剂量分别被称为第一引发性剂量及第二引发性剂量,在第2至4周期间的所述给药量及给药频率一起被称为第一治疗给药,在第5至24周期间的所述给药量及给药频率一起被称为第二治疗给药,且在第25周及以后期间的所述给药量及给药频率一起被称为第三治疗给药。
37.权利要求36的方法,其中根据下列给药方案所述被治疗者被施用艾尔纳单抗
38.权利要求37的方法,其中根据下列给药方案所述被治疗者被施用艾尔纳单抗
39.权利要求36的方法,其中根据下列给药方案所述被治疗者被施用艾尔纳单抗
40.权利要求36的方法,其中根据下列给药方案所述被治疗者被施用艾尔纳单抗
41.权利要求36至40中任一项的方法,其中在第1周期间的所述给药量及给药频率一起被称为引发性给药,且如果所述被治疗者在所述引发性给药中仅被施用一个剂量的艾尔纳单抗,则该一个剂量被称为单个引发性剂量,如果所述被治疗者在第1周期间依序被施用两个剂量的艾尔纳单抗,则该两个剂量分别被称为第一引发性剂量及第二引发性剂量,在第2至4周期间的所述给药量及给药频率及在第5至12周期间的所述给药量及给药频率一起被称为第一治疗给药,在第13至24周期间的所述给药量及给药频率一起被称为第二治疗给药,且在第25周以后期间的所述给药量及给药频率一起被称为第三治疗给药。
42.权利要求1至41中任一项的方法,其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
43.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用萨善利单抗。
44.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用来那度胺。
45.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用达拉单抗。
46.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用伊萨土西单抗。
47.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括在向所述被治疗者施用所述单个引发性剂量、所述第一引发性剂量、所述第二引发性剂量或所述第一治疗剂量的所述第一个剂量的PF-06863135时当天,向所述被治疗者施用至少一个剂量的前驱用药,其中所述前驱用药为乙酰氨基酚、苯海拉明或地塞米松。
48.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用第二治疗剂。
49.权利要求1至42中任一项的方法,其进一步包括向所述被治疗者施用放射疗法。
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