CS250654B2

CS250654B2 - Způsob výroby substituovaných derivátů indolin-2-onu

Info

Publication number: CS250654B2
Application number: CS807662A
Authority: CS
Inventors: David R Brittain; Robin Wood
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1979-11-13
Filing date: 1980-11-12
Publication date: 1987-05-14
Also published as: ZA806623B; MW4680A1; SU1066462A3; HU182231B; ZM9880A1; JPS5683491A

Description

Mimoto mohou mít zvýšené hladiny alditolů za následek vznik abnormálních hladin jejich metabolitů, které samy mohou zhoršovat nebo úplně inhibovat funkci buněk. Enzym aldoso-reduktasa však má poměrně nízkou afinitu k substrátu, tzn. že je účinný pouze v přítomnosti poměrě vysokých koncentrací aldosy. Takovéto vysoké koncentrace aldosy se vyskytují při klinických stavech cukrovky (nadměrná hladina glukosy) a galaktosemie (nadměrná hladina galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktasy užitečné při redukci nebo prevenci vzniku a vývoje těch komplikací spojených s protrahovanou cukrovkou nebo galaktosemii, které mohou být zčásti způsobeny nahromaděním sorbitolu nebo galaktitolu. Takovýmito komplikacemi jsou například makulární edém, katarakta, retinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.

Je známo, že určité spiro-navázané hydantoiny (spiro-navázané imidazolidin-2,5-dionyj odvozené od různých bicyklických ketonů, jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktasy, jako například sloučeniny obecného vzorce

H O ve kterém

Z znamená kyslík, síru, sulfinylovou sku250654 plnu, sulfonylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo přímou vazbu a

Y představuje různé případné substituenty, které popsal Sarges v americkém patentovém spisu č. 4 117 230.

V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité nové hydantoiny se spiro-napojením, níže uvedeného obecného vzorce I, odvozené od 1-subst. indolin-2,3-dionů, jsou účinnými inhibitory aldoso-reduktasy. Toto zjištění je překvapující vzhledem k různým odlišnostem v chemické struktuře těchto látek, například vzhledem k přítomnosti amidické karbonylové funkce v a-poloze vůči spiranovému uhlíku, kterážto poloha je u spiro-hydantoinových derivátů známých z dosavadního stavu techniky, působících inhibičně na aldoso-reduktasu, vždy obsazena methylenovou skupinou.

Jsou známé určité příbuzné spiro-hydantoiny odvozené od l-subst.indolin-2,3-dionů. Tak konkrétně l‘-methyl-, l‘-allyl- a 1‘-benzylspiro [ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion popsali Otomasu a spol. v Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 1 431—1 435, těmto látkám však nepřisoudili žádné farmakologické vlastnosti.

Vynález popisuje způsob výroby l‘-substituovaných spiro [ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trionů obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu nebo cinnamylovou skupinu, jejichž aromatické kruhy popřípadě nesou jeden nebo dva atomy halogenů, nebo znamená benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trlfluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu a hydroxylovou skupinu, a benzenový kruh A je popřípadě substituován jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a hydroxylovou skupinu, nebo je popřípadě substituován dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, s výjimkou těch sloučenin, v nichž R¹ znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a benzenový kruh A není substituován.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty spiro [imidazolidin-4,3‘-indolinu], v němž jsou jednotlivé polohy číslovány způsobem uvedeným v následujícím vzorci II

Tento systém číslování se používá v celém textu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, a to konkrétně spiro-navázaný atom uhlíku. Zmíněné látky mohou tedy existovat, a lze je izolovat v racemické formě a ve formách opticky aktivních. Vynález zahrnuje jak racemickou formu sloučenin obecného vzorce I, tak libovolnou opticky aktivní formu, které působí inhibičně na aldoso-reduktasu, přičemž je obecně známo, jak je možno připravit opticky aktivní formy rozštěpením formy racemické nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek, a jak lze stanovit inhibiční účinnost na aldoso-reduktasu za použití níže popsaných standardních testů.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku ve významu symbolu R¹ je například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, nonylová nebo decylová.

Jako vhodné substituenty, které mohou být přítomny na benzenovém kruhu A nebo na arylové části zbytků ve významu symbolu R¹, je možno, pouze ovšem jako příklady, uvést pro atomy halogenů, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jódu, pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu methylovou nebo ethylovou, pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

Jako vhodné kruhy A je možno uvést nesubstituovaný nebo 4‘-chlor-, 5‘-fluor-, 5‘-chlor-, 5‘-brom-, 5‘-methyl-, 5‘-methoxy-, 5‘-hydroxy-, 5‘-nitro-, 6‘-chlor-, 7‘-fluor-, 7‘-chlor-, 7‘-methyl-, 7‘-ethyl-, 5‘,6‘,-difluor-, 5‘,6‘-dichlor-, 4‘,5‘-dichlor-, 5‘,6‘-dimethyl-, 5‘-brom-7‘-nitro- nebo 5‘-chlor-7‘-methyl-substituovaný kruh.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu

R¹ je methylová skupina, n-propylová skupina, n-hexylová skupina, n-nonylová skupina, n-decylová skupina, fenylová skupina, cinnamylová skupina, 3,4-dichlorcinnamylo250654 vá skupina, 1-naftylmethylová skupina, 2-naftylmethylová skupina, benzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina, 2-fluor-4-brombenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 2-fluor-4-jódbenzylová skupina, 3-chlor-4-brombenzylová skupina, 4-chlorbenzyiová skupina, 4-brombenzylová skupina,

3.4- dimethoxybenzylová skupina, 3-(trifluormethylj benzylová skupina, 2-kya.nbenzylová skupina, 4-kyanbenzylová skupina, 2-fluor-4-brom-5-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 3,5-dichlor-4-brombenzylová skupina, 2,4-dichlorbenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina nebo 3,5-dichlorbenzylová skupina.

Výhodným kruhem A je nesubstituovaný kruh nebo kruh nesoucí jako substituent halogen, například chlor, zejména pak v poloze 5‘, 6‘ nebo 7‘.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R¹ je benzylová skupina nesoucí jeden nebo dva atomy halogenů, například 4-halogen-, 2,4-d.ihalogen-, 3,4-dihalogen- nebo

3.5- dihalogenbenzylová skupina, jako skupina 4-brom-, 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4-jód-, 3,4-dichlor-, 3-chlor-4-brom- nebo 3,5-dichlorbenzylová.

Vhodné skupiny sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří následující látky shora uvedeného obecného vzorce I, v němž (aj R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a benzenový kruh A nese alespoň jeden halogen jako substituent;

(b) R¹ znamená fenylovou skupinu, cinnamylovou skupinu nebo naftylmethylovou skupinu, jejichž aromatické kruhy popřípadě nesou jeden nebo dva atomy halogenů, a benzenový kruh A není substituován nebo nese alespoň jeden halogen jako substituent a (cj R¹ znamená benzylovou skupinu nesoucí jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a benzenový kruh A není substituován nebo nese jeden či dva substituenty definované výše a farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin ze všech těchto skupin.

Jednu z výhodných skupin sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R¹a benzenový kruh A mají libovolný z výše definovaných výhodných významů, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další skupinu výhodných sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R¹znamená 3,4-dichlorbenzylovou skupinu, 2-fluor-4-brombenzylovou skupinu, 3-chlor-4-brombenzylovou skupinu nebo 2-fluor-4-jódbenzylovou skupinu a benzenový kruh A není substituován nebo je 5‘-fluor-, 5‘-chlor-, 5‘-brom, 5‘,6‘-difluor-, či 5‘,6‘-dichlor-substituován a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Konkrétní sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou uvedeny dále v příkladech provedení, z těchto látek jsou však zajímavé následující sloučeniny:

1‘- (3,4-dichlorbenzyljspiro[imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trion,

1‘- (2-f luor-4-brombenzyl j spir o[ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion,

1‘- (3,4-dichlorbenzyl j -5‘-f luorspiro[imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trion,

Γ- (3-chlor-4-brombenzyl)spiro[imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trion,

1‘- (3,4-dichlorbenzyl} -5‘-chlorspiro[imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trion,

1‘- (2-f luor-4-brombenzyl) -5‘-chlorspiro[ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion,

Γ- (3,4-dichlorbenzyl J -5‘-bromspiro(imidazolidin-4,3‘-indolinj-2,2‘,5-trion,

Γ- (2-f luor-4-brombenzyl ) -5‘-f luorspiro[imidazolidin-4,3‘-indoiin]-2,2‘,5-trion,

1‘- (3,4-dichlorbenzyl) -5‘,6‘-dichlorspiro[ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion, l‘-{ 3,4-dichlorbenzyl )-5‘, 6‘-difluorspiro[ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion a

1‘- (2-f luor-4-jódbenzyl) spiro[ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trion a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například soli s alkalickými kovy, nebo s kovy alkalických zemin, jako sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté soli, soli hlinité nebo amonné, nebo soli s organickými bázemi, jako s triethanolaminem, tvořícími farmaceuticky upotřebitelné kationty.

Sloučeniny obecného vzorce I se v souladu s vynálezem vyrábějí tak, že se indolin-2,3-dion obecného vzorce III

nechá reagovat s kyanidem alkalického ko250654 vu a uhličitanem nebo karbamátem amonným.

Vhodným kyanidem alkalického kovu je například kyanid sodný nebo draselný.

Je zřejmé, že způsob podle vynálezu je příkladem Bucherer-Bergsovy syntézy imidazolidin-2,4-dionů (hydantoinů), která je v daném oboru dobře známá (viz E. Ware, Chemical Reviews, 1950, 46, 422—425), a že tato reakce může tedy probíhat přes hydroxynitril odpovídající obecnému vzorci IV

OH (IV) nebo/a přes aminonitril obecného vzorce V

L^{CN V}

V souhlase s tím vynález zahrnuje i provedení spočívající v tom, že se meziprodukt obecného vzorce IV připraví separátně nebo in sítu (například reakcí sloučeniny obecného vzorce III s kyanovodíkem) a pak se podrobí reakci s uhličitanem nebo karbamátem amonným. Podobně vynález zahrnuje i takové provedení, při němž se meziprodukt obecného vzorce V připraví separátně nebo in sítu (například reakcí sloučeniny obecného vzorce III s amoniakem a kyanovodíkem) a pak se podrobí reakci s kysličníkem uhličitým, kterým je možno k reakci účelně nasazovat ve formě uhličitanu nebo karbamátu amonného.

Způsob podle vynálezu je možno účelně provádět v rozpouštědle nebo ředidle, napříkad v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v methanolu nebo ethanolu, nebo v ethylenglykolu či diethylglykolu, obsahujícím s výhodou vodu, při teplotě pohybující se v rozmezí například od 20 do 100 °C.

Uhličitan nebo karbamát amonný je v případě potřeby možno vyrobit obvyklým způsobem in sítu.

Výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit postupy obvyklými v chemii indolů. Tak například ty sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R¹ znamená jiný než fenylový zbytek, je možno získat reakcí indolin-2,3-dionu obecného vzorce III, ve kterém je zbytek ve významu symbolu

R¹ nahrazen vodíkem, s příslušným alkylnebo aralkylhalogenidem, například -chloridem, -bromidem či -jodidem, v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného či draselného, v dimethylsulfoxidu při teplotě 20 až 40 °C.

Ty výchozí látky obecného vzorce III, ve kterém R¹ znamená fenylovou skupinu, je možno připravit například kondenzací příslušného difenylaminu s oxalylchloridem a chloridem hlinitým, jak je popsáno v americkém patentovém spisu č. 3 509 149.

Pokud se má připravit farmaceuticky upotřebitelná sůl, nechá se sloučenina obecného vzorce I reagovat s příslušnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, a to za použití obvyklého postupu.

Pokud, se má připravit opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, je možno racemickou formu této sloučeniny podrobit reakci s opticky aktivní formou vhodné orgadické báze, například brucinu, koniinu nebo 2-pipekolinu a takto získanou směs diastereomerních solí pak obvyklým způsobem rozdělit, například frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku. Žádanou opticky aktivní formu shora uvedené sloučeniny je možno uvolnit působením kyseliny obvyklým postupem, například za použití vodné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové.

Inhibiční účinnost na enzym aldoso-re duktasu je možno doložit následujícím standardním laboratorním testem.

U krys se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes (jak je zřejmé ze silné glukosurie). Zvířatům se pak po 5 dnů denně podává testovaná sloučenina. Pokusná zvířata se usmrtí a vyjmou se jejich oční čočky a sedací nervy. Po standardním zpracování se v každé z těchto tkání zjistí pomocí plynové chromatografie reziduální hladina sorbitolu (po konverzi na poly-trimethylsilylderivéty).

Porovnáním reziduálních hladin sorbitolu v tkáních ošetřené skupiny diabetických krys se stavem u neošetřené skupiny diabetických krys a u neošetřené skupiny normálních krys se zjistí inhibice aldoso-reduktasy in vivo.

Alternativně je možno použít i modifikovaného testu, při němž se skupině krys, u nichž byl vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, po dobu dvou dnů denně aplikuje testovaná sloučenina. Za 2 až 4 hodiny po aplikaci poslední dávky se zvířata usmrtí, jejich sedací nervy se vyjmou a shora popsaným způsobem se zjistí reziduální hladina sorbitolu.

Výhodné sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v obou z těchto testů redukují reziduální hladinu sorbitolu na hodnoty podobné hodnotám zjištěným u normálních krys, jimž nebyla podávána testovaná sloučenina. Obecně vykazují sloučeni250654 ny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktasy při orálním podání v dávce. 100 mg/kg nebo v dávce ještě mnohem nižší. , .

Pro ilustraci je mpžno , uvést například 1‘- (3,4-dichlorbenzyl jspiro [ imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trion a l‘-(2-fluor-4-brombenzylj.spiro.[ imidazolidin-4,3‘-.indolin]-2,2‘,5?trion, kteréžto .sloučeniny, po pětidenním orálním podávání v dávce 10 mg/kg vyvolávají reziduální hladinu sorbitolu v sedacím nervu odpovídající zhruba 20 % hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny diabetických krys, jimž nebyla podána testovaná sloučenina. Při .shora popsaných teste,ch nebyly při podávání sloučenin obecného vzoppe I v dávkíjch 100 mg/kg pozorovány žádné zřetelné toxické nebo jiné nežádoucí účinky.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, obecně redukují reziduálnjj.filadinu. .sorbitolu, v,.,spé^cím ,nervu na hodnotu zjištěnou n. normálních .neošetřovaných krys při orální aplikaci dávek v rozmezí od 5 do 20 mg/kg.

Inhibiční účinky na enzym aldoso-reduktasu je možno doložit rovněž in vitro. V tomto případě se z očních čoček hovězího dobytka známým způ,sobem izoluje,, vyčištěná aldoso-reduktasa a za použití standardních spektrofotometr],ckých metod se pak zjišťuje procentická hodnota inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukoval al dosy na vícemocné alkoholy, zejména redukovat glukosu na sorbitol, způsobené testovanou sloučeninou. Při tomto testu, sloučeniny obecného vzorce. I obecně vykazují výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktasy v koncentraci cca 10 ° M nebo v koncentraci ještě mnohem nižší.

Používá-li se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu k vyvolání účinku na epzym aldoso-re^iktasu u_:teplokre_tvnýc₍h živočichů, lze, ji podávat v prvé řadě orálně v denní, dávce . .od, 0,5... do , 20 .ipg/Žg, což, u člověka odpovídá celkové denpí dávpe^v ,rpzmezí od 10 do 750 mg na každého pacienta, kteroužto celkovou dávku je v případě potřeby možno podávat v několika dílčích dávkách.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků a vynález tedy popisuje rovněž farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, společně s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.

Zvlášť výhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze či roztoky, které je možno připravovat obvyklými metodami, a které mohou popřípadě obsahovat běžná ředidla, nosiče nebo jiné pomocné látky. Dalšími výhodnými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k parenterálnímu podání, například . ; '. - . f .i lit r : , sterilní injekční vodné nebo nevodipé roztoky či suspenze, a k rektálnímu podání, například čípky. Dávkovači formy obecně obsahují cd 'JO mg do 250 mg .sloučeniny obecnéhc vzorce I, nebo ekvivalentní.množství její farmaceuticky upotřebitelné soli, v jednotkové dávce.

Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik činidel, jež mohou mít příznivý účinek při léčbě diabetes nebo galaktosemie, jako například hypoglykemických činní el, jako je tolbutamid, chlorpropamid nebo glyhenclamid.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto případech, pokud není uvedeno jinak, (ij se všechna odpařování provádějí na rotační odparce ve vakuu;

(lij se všechny operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí cd 18 do 28 'C;

(iii) byly všechny sloučeniny, úplpě; charakterizovány pomocí mikroanalýzy a NMR a ,IČ spektroskopie a (iv) všechny výtěžky, pokud-jsou uvedeny, slouží pouze k ilustraci a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.

? V í e 1 d i

Směs 12,0 g l-(3,4-dichlorbenzyljln.dolin-2,3-dionu, 36,0 g uhličitanu amonného a 5,2 g kyanidu draselného ve 300 ml methanolu a 300 ml vody se 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem na 95 až 100 °C. Vzniklý tmavě zbarvený roztok se poněkud ochladí a přidá se k němu 3,0 g aktivního uhlí. Směs se zahřeje na 95 až 100 °C a všechen methanol se z ní nechá oddestilovat. Horká směs se zfiltruje, zbytek^na filtru se promyje horkou .yo.épu, filtrát .se. spojí s promývacími kapalinami, ochladí se a okyselí se koncentrovanou kyselinou, chlorovodíkovou na. pH 2. Vyloučený žlutooranžoyý pevný materiál ae .oddělí, .proipyje se vodou, vysuší se na vzduchu a dvakrát se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °Cj v poměru 4 : 1 (objem/objemj. Získá se 3,3 g 1‘-(3,4-dichlorbenzyl )spiro[ imidazolidin-4,3‘-indolin]-2,2‘,5-trionu o teplotě tání 269 až 271 C.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 14,7 g indolin-2,3-dionu (isatin) ve 200 ml dimethylsulfoxidu se za míchání přidá 100 ml 1M ethanolíckého roztoku hydroxidu draselného a po 10 minutách se přidá roztok 21,5 g 3,4-dichlorbenzylchloridu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Směs se 72 hodiny míchá, načež se vylije do 600 mililitrů vody. Vyloučený pevný produkt se oddělí, promyje se vodou, vysuší se na vzdu250654 chu a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia) v poměru 3 : 2 (objem/objem). Získá se 13,8 g l-( 3,4-dichlorbenzyl)indolin-2,3-dionu o teplotě tání 183 až 184 stupňů Celsia.

Příklady 2 až 5

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného indolin-2',3-dlonu obecného vzorce III ]ako výchozího materiálu získají následující sloučeniny odpovídajíc! obecnému vzorci I:

příklad číslo

R¹

substituent na benzeno- vém kruhu A

teplota tání (°Cj

krystalizační rozpouštědla (objem/objem j

výtěžek (%)

2	2-fluor-4-brombenzyl	—	298-
3	1-naftylmethyl	·—	268-
4	n-propyl	6‘-chlor	261-
5	3,4-dichlorbenzyl	5‘-fluor	240

300	methanol/ethylacetát (1 : 3)	19
270	isopropanol/PET*’ (1 = 3)	25
263	isopropanol/PET*¹(1 : 3)	46
242	ethylacetát/PET*’ (1 : 3)	13

Legenda:

*'petrolether (teplota varu 60 až 80 °C)

Potřebné výchozí materiály obecného vzorce III se získají analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu výchozí látky v příkladu 1, za použití vždy příslušného isatinu a halogenidů obecného vzorce R'.X.

V následujících výtěžcích se získají sloučeniny s následujícími vlastnostmi:

sloučeni- X na číslo

R¹ substi- teplota krystalizační tuent na tání (°CJ rozpouštědla benze- (objem/objem) novém kruhu A výtěžek (%)

1	Br	2-fluor-4-brombenzyl	—	151-	-153	isopropanol/PET*’	73
						(1 : 3]
2	Cl	1-naftylmethyl	—	172-	-174	ethylacetát/PET*’	54
						(1 : 3)
3 '	Br	n-propyl	6-chlor	118-	-120	petrolether (t. v. 80—100 °C)	57
4	Cl	3,4-dichlorbenzyl	5-fluor	190-	-192	ethylacetát/PET*’	40

(1 : 3}

Legenda:

*> petrolether (teplota varu 60 až 80 °Cj Příklady 6 až 33

Analogickým postupem jako v příkladu se za použití vždy příslušného índolin-2,3-dionu obecného vzorce III jako výchozího materiálu získají následující sloučeniny obecného vzorce I:

příklad R¹ substituent na benzenovém teplota tání krystalizačni rozpouštědla výtěžek číslo kruhu A (°C) (O/o) coo o cw o CMCM^^LDCDrdCM

CM

CM O τ-H CM 00 CO CO CM ’Φ rd

CM CO ID 00 |> rd Η H LO cd cd η ό rd 00 IS O CO LD rd CO CO Φ N Μ Η ’Φ H

H	cd ft	H	Η Η H Eh		ft	ft		H Ei -co	Η Η H	Η H
W	o	W	ω w w ω	W	ω	W	W W tí	W W Tfi >	ω W H	w w
ft	> r-M	ft	fifi fij 0h Dh —	Ph	ft	ft	ft ft ft	fintíc -g £	5 P4 £P P4 _	ft ft
ft	ft 2	ft	+Lr +3 +3 +j O	S-tí	ft	ft	ftft ε	4-H 4-» § CJ	tfi +H 7? +3 2	ft MM
o	o tí	O	-co -co -co 'ce c	a -co	'cd	'cd	'cd 'cd ctí	'cd 'tí ctí o	2 -co 2 fi	'tí 'tí
tí	tí ctí	tí	+J +J +J H —'03	ca +-*	•M	4M	+M +M tí	M MM tí	2 ft cd	MM -+M
ctí	Fm 22 rr< ft	ctí	CD CD CD CD cd rn	fifi ^ω	φ	Φ	φ φ ρ	Φ Φ tí cd	Ctí Qi ζζ$ Φ 0	Φ Φ
p.	5 -M	ft	o o o o v-h+3	£ o	o	o	O CJ fa	o a tí tí	fto □ £	o ω
O	n ⁰³ O fM	o	ca ca co co a)	cd ca	cd	cd	tí tí °	tí «ο-	& tí o G ω	cd tí
Fm	Fm S	Fm	ί*. p>» a	tí κ*'	ι*' >- >, a	ρ. > >, S	!>m
ft	ft	ft f—\	fifi fifi tí fifi	Λ fifi	ft ft ft _(-H	tí fi _tí 5	® fifi fifi	ft ft
O	O	CJ	+J +J +J 4-1	+M	•m	M	M M Tj	Μ +-¹ Íj Γ7	-^2 4^	4M MM
CZ3 •M	W t—M	co •pM	ω cd ω cd	ω	ω	Φ	φ φ 0	cd ω q fifi	tí .2 tí	φ Φ

a a •M ·ρΜ

I>S

CD

CM

CD

O

CM

05

CO

CM

O

Tfl

O

rd

Tfi

oo

CD

O

CM

co

CO

CD

CO

CD

ID

CO

ID

í>

oo

ř->

Cx

’φ

CD

T*d

IS

CD

co

ts

CD

LD

co

CO

ID

CM 1

r*H 1

CM 1

CM I

rH I

(

rd I

CM J

CM I

CM |

CM 1

CM I

CM 1

CM I

CM 1

CO

CM 1

CM I

CM

CM J

CM [

CM I

CM 1

i LD

1

i O

1 o

1 rH

l

1 CD

1 LD

1 o

1 co

1 CM

I o

1 05

1 CM

1 00

1 co

1 O

1 CM

l IS

1 o

ts CM

l

l CO

1 o

l CM

1 CM

1 s

IS

co

ID

00

CD

ID

TT

oo

IS

CO

CD

o

ts

CD

co

ts

CD

LD

oo

CO

ID

CM

rH

CM

rd

CM

£>> r-H

N >.

ífi S _

CD _< ífi tí fifi >. ω tí b β 5 ° ° ° g tí ΰ tí g tí tí CD ‘[fi tí ífi ^U

MJ, cn

Tfl >.

X

O fifi

4-»

CD a

	Fs F-t Fd	tí	Fm	Fm ÍX	Fm
ft	O O O	tí	O	O ft	O
Φ I	i—d ι—( f—4 f ft ft ft	o F-i	tí	1 tí ** 1 ft φ	1
B ¹	1 0 o φ	ft	q-M	1 CM fi t	I cj
	_M ^{1 1 1}	*	M ¹	, * F-l	¹
LD	in ts id	ID	ts	ID

p-M >> N >- >> N ífi __ _ Oj b >· >”8

N N tí tí a

o ph fia tí * tí £ ft⁴? tí tí tí tí CD U •r—1 ·<—I

Ό tí

I I τμ X}1

CD tí a

o

Ch tí

I i

Jd O ι—M ft

CJ ί>.

>, fi

N N α β ω φ pQ ft fd O

Ξ o

•pM

Ό

I

CO CO ft co co

Λ ft -. CJ O “* Fm O tí alf

O CH * Ch O 2 tí 73 tí 4 o ω s

o I tí tí v/?

co xýl M CO pM

SX

N .

a >>

N . ft fi r* ft φ y 5 .a λ a ° Š°tíS ság £

Fm O

O ri C ίΰ fií tí tí ífi <-h Λ CM i 'fi CM

Fm CO M I

CO ^r£ r?_c tX N 7^ tí IX O ΰ & tí tí fS a

cd tí tí ~ o Fm o

5? cd — rQ >ft cj ft >>

£ φ

Cfrml

CDt^00 05OrdCMC0^řiLDCDS000)OrdCMC0'!í1lDCDES00 05OrdCMC0 rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCDCDCOCD tí

T3

O

Fm ft

O ft 'Φ tí cd >

o fZ) ix

Fm ft ft .. φ cd >N >φ ft fi « φ K bO ^KΦ — ft + *’ PET = petrolether (teplota varu 60 až 80 °C] (a) — produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu (1 : 3 objem/objem) jako elučního činidla

5 06 5 4

Potřebné výchozí materiály obecného vzorce III se obecně připraví analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu výchozí látky v příkladu 1, a to za použití vždy příslušně substituovaného indolin-2,3-dionu a halogenidu obecného vzorce R'.X jako výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

230854 +

4tí φ

>N >Φ '>>

>

Ctí f—I

Ό >05 4—j >w &

o

CU

N

O

5U

Sr—I tí >o

Ctí

N

W >>

P-i g

>cd cd o +ť o

O C_ a

ω

CM CO LO >>

CD LO LO LO CM CM

CO CM t—l 00 CQ CQ CO CM CD CM CO CM

CO CO LD \fi CM |> CO CM CM CO O ID CD CO CO

CO CM 05 CM CD ID CD ID ÍN LD 00 LO 'cd ω

Ph 'Cd tí cd

G a

cd a

í-<

cd tí +-» j-j tí rtí tí

P-i tí

4_j •r*4

4->

C/5 tí

C/5 a

'g o

tí

N tí

Ή

Ctí § ω >o>_uo cd gt H_UCtí 05 G W o <0 ω tí +-» ω

O

rM +->

G

O

o

4-> 'Ctí

O

O 2tí

Ό O

+-» 'CQ

G

S tí o

r—1

Φ

G

4—'

G

G >> í>

cd

K cd c!

O

š

G

ctí

oj

05

ctí

G

ctí

ř=TrG

G

Φ

CU

H

Eh

H

S a cd

G

Ph

f—4 Q

CU

1 £

CU

O 4-í

O

Φ

O

W

w

W

tí O tí

ctí

O

+->

o

O

1 ,2

O

o

C/5 (D • p-H _<

G

Φ

Ctí

Pm

PM

5 tí -tí

43

r—1

P-i

P-4

P-í

Pm

P-i

Uu S

řT4

o

r—1

CU o

tí o- a >° β

4-j Φ

43 O

H

cu o

43 4—>

CU o

CU O

Λ o

CU o

CL. O

§G

CU tí 4-J

ctí

tí 4»j

C/5 •pH

o .a

ctí P-i

a

C/5 •f—1

ω r-4

Φ

σ5 •i—H

w •pH

ω

C/5 •p-i

C/5

Φ

^ň a ω §

S£

CD a

O

co

05

O)

O

05

CM

CD

ID

CD

CO

CD

CM

tN

CD

rH

CO

CD

05

ID

CO

05

CM

CD

m

O

CO

CQ

t>

I>-

CD

CO

CD

CO

CM

CD

CM

CD

b*.

LO

CM

O)

tH |

I

rH 1

rH |

1

j

ID I

i—l i

CM 1

rH |

rH I

iH 1

rU 1

Ά 1

_r1 tri 1

rH I

rM 1

tH I

rH |

CM i

vH 1

rH I

rU 1

CM 1

rH 1

1 05

1 co

1 A

1 r-

1

1 Ή

1 xf

1 co

1 05

i oo

1 iH

1 LD

1

<tí [ - 'xfl

i

1

í ID

1 o

1 rH

1 LD

1

! o

1 CM

1

CO

co

LD

05

LD

co

CD

00

CD

co

CM

CD

CM

CD

b

ID

CM

O)

rH

Ή

rU

tH

rH

Ή

rU

r-H

rH

tH

rH

CM

rH

iH

CM

r~i

* fG +-J +-» Φ °6

a.

ld

ID o o o W I £ ir> t'¹- ιό ιή >· ^Ln Q

I !>.

P-!

PQ

LD

Řtí £h

O

Φ t3 'φ cm rsi «5 a ?sl = _rs p-M £, £, S

N N £ _ωtí qj tí ® £i S O a C £7 'p tí ό d x § a a·^ tí ^s ;o S 4?

I TJI

TJ1

T3 Ttí co co í-4 o

s o

£ as S a

Pd O O Ph Tm 42 A Um

O xT . o 'φ DJ CO <4-1 φ Φ 40 40 Ph ' í>> N tí

r. ^ω .a S

3j 40

CM

Td Ίφ ’ψ co co s ais a d ω tí >, ω tí g? S tí o tí * £ tí tí o 2 φ o tí G a tí . tí -J-; B tí ’τ o Φ μι έ?.§°


N ítí	>> N
tí ČU F—i	G
0) stí >·	Φ
tí w N tí >, tí	40 G
cd -w CD	ctí
-°	>»
* tí	43 1

>ϊ a

Ctí

G .a o

P4 o

i—1 o

»r—4

Ό

I co

O

OD >N

Ctí °

₄tí CD

TJ % O § Pm > Ph _ s° 'cd a

Jm P-< ?O P-i

ÍU Pm Ph p-1 ,

O PQ O'PQ WřQfflOOfflCQUOUUOfflffl O O O O pp pq pq pq O rH CM CO 'Φ ID CO tx

CM CO ID CD t>

05 O τ-H ČM rH rH CM CM CM

CO 'Φ ID CM CM CM

Ctí

Ό

G

Φ

A ca >

° tí cd ω -tí tí r/j 4-.

>. a) tí tí tí g cd H >tí φ »a £ H >>W > Pri (a) = produkt izolován jako voskovitý materiál, který je podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu jako rozpouštědlového systému čistý

Postupem podle amerického patentového spisu č. 3 509 149 se ve výtěžku 56 % získá l-fenylindolin-2,3-dion (pro příklad 33) ve formě pevné látky tající po překrystalování z 2-propanolu při 138 až 139 °C.

Příklady 34 až 40

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného 1-substituovaného indolin-2,3-dionu obecného vzorce III jako výchozího materiálu získají následující sloučeniny obecného vzorce I:

příklad číslo	R¹	suhstituent na benzenovém kruhu A	teplota tání (°Cj	krystalizační rozpouštědla	výtěžek (°/o)
34	4-methylbenzyl	5‘-Cl	257— 259	ethylacetát/PET*’	12
35	methyl	5‘-Cl	306—308	aceton/PET*’	25
36	n-hexyl	5‘-Cl	158—160	ethylacetát/PET*¹	26
37	3,4-dichlorbenzyl	4‘,5‘-Cl₂	155—156 (rozklad)	ethylacetát/PET*’	10
38	3,4-dimethoxybenzyl	5‘-Cl	285—287	ethylacetát/PET*’	14
39	3,4-dichlorbenzyl	5‘-chlor-7‘-methyl	273—275	ethylacetát/2-me- thoxyethanol	29
40	2-fluor-4-brombenzyl	5‘-chlor-7‘-methyl	247—249	ethylacetát/PET*’	25

Legenda:

^{+ )} výtěžek překrystalovaného produktu *’ PET = petrolether (teplota varu 60 až 80 °C)

Potřebné výchozí látky obecného vzorce III se získají analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1, tj. reakcí vždy příslušného indolin-2,3-dionu s halogenidem obecné ho vzorce R¹.X. Tyto sloučeniny jsou shr nuty do následujícího přehledu:

sloučenina č.	X	R¹	substituent na benzeno- vém kruhu A	teplota tání (°C)	krystalizační rozpouštědla	výtěžek (%)
1	Br	4-methylbenzyl	5-C1	156—158	isopropanol	52
2	I	methyl	5-C1	170—172	isopropanol	60
3	Br	n-hexyl	5-C1	86—88	isopropanol	49
4	Cl	3,4-dichlorbenzyl	4,5-Cl₂	185-187	ethylacetát/PET*'	71
5	Cl	3,4-dimethoxybenzyl	5-C1	162—164	isopropanol/ /dimethylformamid	33
6	Cl	3,4-dichlorbenzyl	5-chlor- -7-methyl	191—194	acetonitril/dlme- thoxyethanol	41
7	Cl	2-fluor-4-brombenzyl	5-chlor- -7-methyl	179—182	acetonitril/dime- thoxyethanol	43

Legenda:

⁺ ’ výtěžek překrystalovaného produktu ¹ PET = petrolether (teplota, varu 6(1 až80°C)

P ř í k 1 a d 4 1 P ř í k 1 a d 4 2

Zfiltrovaný roztok 3,76 g l‘-(3,4-dichlorbenzyl) spiro [ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trionu ve 20 ml vody obsahující 0,40 gramu hydroxidu sodného se odpaří a zbývající stopy vody se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. V kvantitativním výtěžku se získá odpovídající monosodná sůl ve formě amorfní hygroskopické pevné látky s uspokojivou mikroanalýzou.

Do 61,5 ml 0,19M roztoku (l)-N,N,N-trimethyl-l-fenylethylamoniumhydroxidu se vnese 4,4 g (dl)-l‘-(3,4-dichlorbenzyljspiro (imidazolidln-4,3‘-indolin ] -2,2‘,5-trionu.

K usnadnění rozpuštění se směs zahřeje a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v 11 mililitrech teplého 2-propanolu a vzniklý roztok se 48 hodin chladí na 0 °C. Vyloučený krystalický materiál se odfiltruje, pro17 myje se nejprve 5 ml studeného 2-propanolu a pak 20 ml petroletheru (teplota varu 40 až 60 °CJ, načež se dvakrát překrystaluje z 2-propanolu. Získá se (dj-diastereomer soli (l)-N,N,N-trimethyl-l-fenylethylamoniumhydroxidu a (d)-l‘-(3,4-dichlorbenzylJ spiro [ imidazolidin-4,3‘-indolin ] -2,2‘-5triouu. Výtěžek produktu činí 1,6 g, teplota tání 148 až 150 °C a optická rotace [re|n^?3 --- +32,8° (c — 1,4 v methanolu 1.

Získaná sůl o hmotnosti 1,6 g se rozpustí v 10 ml vody a 3 ml methanolu a roztok se okyselí 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený pevný produkt se oddělí, promyje se vodou a překrystaluje se z ethanolu, čímž se získá (d)-1‘-(3,4-dichlorbe iizyl J spiro [ imid azolidin-4,3‘-indoIin ] -2,2‘,5-trion o teplotě tání 199 až 200 ^CC a optické rotaci [,aj_D-³ — +41° (c 1,6 v methanolu).

Výchozí roztok kvartérního amoniumhydroxidu se získá tak, že se vodný roztok 27,8 gramu (1 )-N,N,N-trimethyl-l-fenylethylamoniumjodidu (I. Angres a Η. E. Zieger, J. Org. Chem. 1975, 40, 1 457—1 460) prolije sloupcem anexu „Amberlite“ JRA 401 (200 gramů), čerstvě převedeného na hydroxidovou formu.

Je pochopitelné, že k rozštěpení racemických forem sloučenin obecného vzorce I je možno použít i jiné individuální cnantiomery opticky aktivních kvartérních amonluinhydroxidů, například Ν,Ν,Ν-trimethyl-(1-me·· thyl-2-hydroxy-2-fenylethyl)amoni.umhydroxidu.

P ř í k I a d y 43 až 5 5

Analogickým postupem jako v příkladu 1 jo možno za použití vždy příslušného indolin-2.3-dionu obecného vzorce III jako výchozího materiálu získat následující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžcích 15 až 70 θ/ο:

příklad

č.

R¹ substituent na benzenovém kruhu A teplota krystalizační tání (°CJ rozpouštědla (ohjem/objem

43	3,5-dichlor-4-brombenzyl	—	290 — 292	vodný dimethyl- formamid
44	3,4-dichlorbcuzyl	6*-chlor	266—267	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 °CJ
45	3,4-dlchlorbcnzyl	5‘,6‘-dimethyl	262-263	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 ^CC)
46	3,4-dichlorbenzyl	7‘-ethyl	232—233	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 °CJ
47	3,4-dichlorbenzyl	5‘-nitro	249—251	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 °C)
48	2-fluor-4-brom-5-nitrobenzyl	5‘-nitro	180-181	isopropanol/petrolether (t. v. 60—80 °C)
49	4-nitrobenzyl	5‘-brom-7‘-nitro	245—246	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 °C)
50	3,4 dichlorcinnamyl	5‘-chlor	295—297	vodný dimethylformamid
51	4-hydroxybenzyl	—	285—286	methanol
52	3,4-dichlorbenzyl	5‘,6‘-difluor	244—245	ethylacetát/petrolether (t. v. 80-100 °C)
53	3,4-dichlorbenzyl	5‘,6‘-dichlor	255—256	ethylacetát/petrolether (t. v. 60—80 °C)
54	3,5-dichlorbenzyl	—	237—238	toluen
55	3,4-dichlorbenzyl	5‘-hydroxy	296—298	ethylacetát/petrolether

(t. v. 60—80 °C)

Výchozí indolin-2,3-diony obecného vzorce III je možno získat obecně analogickým způsobem jako výchozí látku v příkladu 1, ale za použití vždy příslušného N(l)-nesubstituovaného indolin-2,3-dionu a halogenidu obecného vzorce R^L.X jako výchozích látek. Jako reprezentativní výchozí látky obecného vzorce III se uvádějí:

Í9

5 06 5 4

X	R¹	substltuenty	teplota	krystalizační
		na benzenovém	tání (°Cj	rozpouštědla
		kruhu A	241—243
Cl	3,5-dichlor-4-brombenzyl	—	241—243	methanol
Cl	3,4-dichlorbenzyl	6-chlor	180—182	isopropanol
Cl	3,4-dichlorbenzyl	5,6-dimethyl	218—220	ethylacetát
Cl	3,4-dichlorbenzyl	7-ethyl	124—126	petrolether
				(t. v. 60—80 °C)
Cl	3,4-dichlorcinnamyl	5-chlor	194—196	ethylacetát
Cl	3,4-dichlorbenzyl	5,6-difluor	170—171	toluen
Cl	3,4-dichlorbenzyl	5,6-dichlov	197—200	ethylacetát/petrolether
				(t. v. 60—80 °C)
CI	3,5-dichlorbenzyl	—	192—193	ethanol
(4-hydroxybenzyl) indolin-2,3-dion, po-	Tento	pevný produkt se spolu s dalšír

třebný jako výchozí materiál při práci postupem podle příkladu 51, lze připravit následovně.

K roztoku 43,6 g indolin-2,3-dionu (isatinj ve 400 ml dimethylsulfoxidu se za míchání přidá roztok 16,6 g hydroxidu draselného ve 400 ml ethanolu. Po 10 minutách se přidá roztok 76,3 g 4-acetoxybenzylbromidu ve 40 ml dimethylsulfoxidu, směs se 72 hodiny míchá a pak se vylije zhruba do 1 000 ml vody s ledem. Zpočátku se vyloučí pryskyřičnatá látka, která pozvolna krystaluje. Vzniklý pevný produkt se pak překrystalnje z 500 ml methanolu, čímž se získá 1- (4-acetoxybenzyl j indolin-2,3-dionu ve formě pevné látky tající při 159 až 161 stupních Celsia.

produktem získaným z matečných louhů chromatografuje na 500 g silikagelu za použití toluenu obsahujícího zvyšující se množství ethylacetátu (až do 25 % objemově) jako elučního činidla. Frakce vymyté toluenem obsahujícím 20 až 25 % objemových ethylacetátu se spojí a odpaří se, čímž se získá 1-(4-hydroxybenzyl jindolin-2,3-dion jako nízkotající pevný materiál mající po překrystalování ze směsi toluenu a ethylacetátu teplotu tání 28 až 35 °‘C.

Je třeba připomenout, že v průběhu shora popsané chromatografie na silikagelu se acetoxyskupina hydrolyzuje na žádanou hydroxyskupinu.

Claims

PREDMÍT

VYNALEZU

1. Způsob výroby substituovaných derivátů indolih-2-onu obecného vzorce I

Τ>ϊΓ~

O

R· (i) atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a hydroxylovou skupinu, nebo nese dva substltuenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, s výjimkou těch sloučenin, v nichž R¹ znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a benzenový kruh A není substituován, vyznačující se tím, že se indolin-2,3-dion obecného vzorce III ve kterém

R^l znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylovou, riaftylmetbylovou nebo cinnamylovou skupinu, jejíchž aromatické kruhy popřípadě nesou jeden nebo dva atomy halogenů, nebo znamená' benzylovou skupinu, popřípadě nesoucí jeden, dva nebo tři substltuenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alko· xyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu a hydroxylovou skupinu, a benzenový kruh A popřípadě nese jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující ( '' A

R¹ (III) ve kterém

R¹ a benzenový kruh A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem nebo karbamátem amonným, načež se popřípadě, k výrobě opticky aktivní formy sloučeniny

23 OS 5 4 obecného vzorce I, racemická forma této sloučeniny nechá reagovat s opticky aktivní formou vhodné organické báze, takto vzniklá směs diastereomerních solí se rozdělí a působením kyseliny se uvolní opticky aktivní forma výše zmíněné sloučeniny, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě nechá reagovat s příslušnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, za vzniku farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylovou, naftylmethylovou nebo cinnamylovou skupinu, jejichž aromatické kruhy popřípadě nesou jeden nebo dva atomy halogenů, nebo znamená benzylovou skupinu, popřípadě nesoucí jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle na sobě vy-/ brané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, triíluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu, a benzenový kruh A popřípadě nese jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu nebo nese dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupiny a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, s výjimkou těch sloučenin, v nichž R¹ znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo nesubstitucvanou benzylovou skupinu a benzenový kruh A není substituován, vyznačující se tím, že se indolin-2,3-dion shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R^J a benzenový kruh A mají v tomto bodu uvedený význam, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem nebo karbamátem amonným, načež se popřípadě, k výrobě opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce I, racemická forma této sloučeniny nechá reagovat s opticky aktivní formou vhodné organické báze, takto vzniklá směs diastereomerních solí se běžným způsobem rozdělí a obvyklým působením kyseliny se uvolní cpljcky aktivní forma výše zmíněné sloučeniny, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě běžným způsobem nechá reagovat s příslušnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, za vzniku farmaceuticky upotřebitelné soli.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako kyanidu alkalického kovu použije kyanidu sodného nebo draselného.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle nebo ředidle, jako v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylenglykolu nebo diethylenglykolu.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až

4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C.
6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až

5, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém benzenový kruh A není substituován nebo je 5‘-fluor-, 5‘-chlor-, 5’-brom-, 5‘,6‘-difluor- či 5‘,6‘-dichlor- substituován a

R^l představuje 3,4-dichlorbenzylovou skupinu, 2-fluor-4-brombenzylovou skupinu, 3-chlor-4-brombenzylovou skupinu nebo 2-fluor-4-jódbenzylovou skupinu.