NO330342B1 - Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser - Google Patents

Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO330342B1
NO330342B1 NO20052950A NO20052950A NO330342B1 NO 330342 B1 NO330342 B1 NO 330342B1 NO 20052950 A NO20052950 A NO 20052950A NO 20052950 A NO20052950 A NO 20052950A NO 330342 B1 NO330342 B1 NO 330342B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
butanol
methyl
Prior art date
Application number
NO20052950A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052950D0 (no
NO20052950L (no
Inventor
Paulus Franciscus Cornelis Van Der Meij
Jan-Maarten Verbeek
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of NO20052950D0 publication Critical patent/NO20052950D0/no
Publication of NO20052950L publication Critical patent/NO20052950L/no
Publication of NO330342B1 publication Critical patent/NO330342B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en imidazolylforbindelse med den generelle formel (I) (I) der Ra og Rb hver separate er (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoksyalkyl, eventuelt substitert aryl eller heteroaryl; eller der Ra og Rb sammen danner et ytterligere homocylisk eller heterocyklisk system omfattende en eller flere ringer; Ra` og Rb` hver er hydrogen eller sammen danner en karbon-karbon dobbeltbinding i det karbon-karbon dobbeltbindingen eventuelt er en del av et aromatisk system; Rc er hydrogen, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkoksyalkyl eller halogen; Rd er hydrogen eller (C1-C4)alkyl; Re er hydrogen eller (C1-C4)alkyl; m er 1 eller 2; og R1 er hydrogen eller (C1-C4)alkyl; så vel som syreaddisjonssalter derav. Fremgangsmåten kjennetegnes ved at en forbindelse med den generelle formel (II) omsettes med en forbindelse med formel

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av imidazolylforbindelser.
l,23,9-tetrahydro-9-metyl-3-[2-me1yl-l//-imidazol-l-yl)metyl]-4//-carbazol-4-on (ondansetron) er kjent fra EP191562 og US 4.695.578.1 disse patenter beskrives det en generell klasse av forbindelser som inkluderer ondansetron og homologe forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse som potente, selektive antagonister på "neuronale" 5-hydroksytryptaminreseptorer og deres anvendelse ved behandling av migrene og psykotiske lidelser.
(10R)-5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-metyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]-4//-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-1 l(8//)-on (cilansetron) (også kjent som (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-heksahydro-10-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l lH-pyrido-[3,2,l-jk]-carbazol-l 1-on) er kjent fra EP-B-0297651, EP-B-0601345 og EP-B-768309.1 det første patent beskrives en generell klasse forbindelser inkluderer cilansetron og homologe forbindelser, deres fremstilling og deres bruk som 5-HT antagonister. Den andre patentpublikasjonen beskriver bruken av et valg av denne type forbindelser for behandling av visse syk-dommer og det tredje dokumentet beskriver fremstilling av enantiomer-rene forbindelser og deres hydrokloridmonohydrat.
Det er et fellestrekk ved forbindelsene ovenfor at de inneholder en substituert imidazolylgruppe bundet i a-posisjon i forhold til ketogruppen i karbazolsystemet med en metylenbro. Flere muligheter for syntese av disse forbindelser er beskrevet i patent-publikasjonene. Det er videre et fellestrekk fra disse synteser at den substituerte imidazolylgruppen innføres ved hjelp av en Mannich reaksjon fulgt av en deaminering for å gi en intermediat exometylenforbindelse som omsettes med den substituerte imidazolylgruppe (se skjema 1 som eksempel).
En mangel ved denne vei er at utbyttet i denne sekvens av reaksjonstrinn er heller lavt. I US 4.695.578 er det første trinn, som vanligvis gir det laveste utbytte, ikke beskrevet og det andre trinn (eksempel 7 i US 4.695.578) gir et utbytte på 68 %. I EP-B-0297651 har det første trinn (eksempel lc i EP-B-0297651) et utbytte på 53 % og det andre trinn (eksempel ld av EP-B-0297651) et utbytte på 87 %. Ved en oppskalering synes det som om denne vei gir grunn til dannelse av en betydelig mengde tjærelignende biprodukter.
Skjema 1.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en alternative prosess for å fremstille imidazolylforbindelser der prosessen skal være økonomisk operativ og tilfredsstille et eller flere av de følgende krav: a) et relativt høyt utbytte, b) kort reaksjonstid sammenlignet med tidligere kjente prosesser, c) mindre bireaksjoner, d) høyere kvalitet for sluttproduktene, og e) bruk av ikke-fortynnede reaksjonsbetingelser og et miljømessig akseptabelt oppløsningsmiddel.
Det er overraskende funnet at denne type imidazolylforbindelser lett kan fremstilles ved bruk av en substituert oksazolidinforbindelse for innføring av metylenbroen.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en imidazolylforbindelse med den generelle formel:
der:
Ra og Rbhver for seg er (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce) alkoksyalkyl, eventuelt substituert aryl eller heteroaryl;
eller der Ra og Rbsammen danner et ytterligere homosyklisk eller heterosyklisk system omfattende en eller flere ringer;
Ra- og Rb'begge er hydrogen eller sammen danner en karbon-karbon binding, idet nevnte karbon-karbon dobbeltbinding eventuelt er en del av et aromatisk system;
Rcer hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksyalkyl eller halogen;
Rd er hydrogen eller (Q-C^alkyl;
Re er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl;
m er 1 eller 2; og
Ri er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl;
såvel som et syreaddisjonssalt derav;
kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med formel
der:
R er en hydrogen-, eller en (Ci-C4)alkylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe,
R', R", R'" og R"" hver individuelt er et hydrogen eller en (d-C4)alkylgruppe;
fulgt av omsetning med en forbindelse med formelen:
der Ri, Pv<i og Pve har den ovenfor angitte betydning;
eventuelt fulgt av en omsetning med en egnet syre.
Alkylgrupper ifølge oppfinnelsen inkluderer rette, forgrenede og sykliske alkylrester inneholdende opptil 6 karbonatomer. Egnede alkylgrupper kan være mettet eller umettet. Videre kan en alkylgruppe også være substituert en eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av aryl, halo, hydroksy, cyano eller mono-eller dialkylsubstituert amino.
Arylgrupper ifølge oppfinnelsen inkluderer arylrester som kan inneholde opptil 6 heteroatomer. En arylgruppe kan også eventuelt være substituert en eller flere ganger med en substituent valgt fra gruppen bestående av aryl, (C1-C6) alkyl, halo, hydroksy, cyano eller mono- eller di-alkyl substituert amino, og kan også være kondensert med en aryl gruppe eller sykloalkylringer. Egnede arylgrupper inkluderer f. eks fenyl, naftyl, tolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrroyl, tienyl, pyrimidyl, tiazolyl og furylgrupper.
Med et homocyklisk system menes et system inneholdende minst en mettet eller umettet, syklisk gruppe inneholdende kun karbonatomer og hydrogenatomer. Med et heterosyklisk system menes det et system inneholdende minst en mettet eller umettet, syklisk gruppe som også inneholder et eller flere heteroatomer som N, O eller S.
Både det homosykliske og det heterosykliske system kan eventuelt være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, cyano, halogen, hydroksy eller mono- eller di-alkyl substituert amino.
I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er Rchydrogen eller (Ci-C6)alkyl; Rj er hydrogen eller (d-C4)alkyl; Re er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; og Ri er hydrogen, metyl eller etyl.
Reaksjonen i henhold til opprinnelsen er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
der:
m er 1 eller 2;
Ri er hydrogen, metyl eller etyl; og
R5er a (C1-C4) alkyl;
R6er a hydrogen eller en (Ci-C4)alkyl, eller
R5og R<5 sammen med det mellomliggende atom danner en 5-, 6-, eller 7-leddet ring, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoksyalkyl og (Ci-C4)alkoksy.
I dette tilfelle er utgangsforbindelsen en forbindelse med den generelle formel
Denne forbindelse angis senere som en karbazolonforbindelse.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel Ia er forbindelsen der m=l og R5og R6sammen med de mellomliggende atomer danner en 6-leddet ring og forbindelsen der m=l, R5er metyl og R6er hydrogen. For den første forbindelse er utbyttet for prosessen som starter med 5,6,9,10-tetrahydro-4//-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8//)_on°g 3-oksazolidinetanol 77 % (se eksempel 2) sammenmlignet med det totale utbyttet på 46 % i prosessen i henhold til EP0297651 (eksemplene Ic og Id). Høyere utbytter kan oppnås ved produksjonsmålestokk.
I det substituerte oksazolidin er fortrinnsvis en av R' og R" og en av R'" og R"", hydrogen, da et oksazolidin som er disubstitutert på det samme karbonatom som 4,4-dimetyloksazolidin gir et lavere utbytte ved reaksjonen. Foretrukne oksazolidiner er 3-oksazolidinetanol og 3-etyl-oksazolidin. Det mest foretrukne oksazolidin er 3-oksazolidinetanol.
Reaksjonen gjennomføres i surt medium og surhetsgraden avhenger av aktiveringen av systemet som skal reagere. Når det gjelder karbazolonsystemer bør mediet være sterkt surt. Eksempler på egnede syrer i det sistnevnte tilfelle er metansulfon- trifluor-metaneulfon- eller p-toluensulfonsyre og HC1 gass i alkoholisk medium.
For å oppnå høyt utbytte bør reaksjonsoppløsningen inneholde kun en liten mengde vann. Mengden vann bør fortrinnsvis være under 0,6 vol-%, fortrinnsvis under 0,3 vol-% og aller helst under 0,1 vol-%.
Den optimale reaksjonstemperatur avhenger av utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet og er forskjellig for de to reaksjonstrinn. Det første trinn i reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer mellom 40 og 110°C. For karbazolonsystemene er de foretrukne reaksjonstemperaturer i det første trinn mellom 50 og 90°C og aller helst rundt 70°C. Det andre trinn kan generelt gjennomføres ved temperaturer mellom 100 og 140°C. For karbazolonsystemer er den foretrukne reaksjonstemperatur i det andre trinn mellom 110 og 130°C og aller helst ligger temperaturen rundt 120°C.
Reaksjonen kan gjennomføres i forskjellige oppløsningsmidler som dipolare, aprotiske oppløsningsmidler, f.eks DMF, eller i alkoholer. Foretrukne oppløsningsmidler er C4-C7alkoholer og valget kan avhenge av den ønskede reaksjonstemperatur. Eksempler på egnede alkoholer er 1-butanol, 1-heksanol og isoamylalkohol. En foretrukken alkohol er 1-butanol. Også egnet er blandinger av aromatiske hydrokarboner og alkoholer, f.eks blandinger av toluene og en alkohol og monoklorbenzen og en alkohol. En foretrukken blanding er en blanding av monoklorbenzylen og metanol. Når oppløsningsmiddel-blandinger benyttes kan det lavere kokende oppløsningsmiddel destilleres av før det andre trinn for å nå høyere tilbakeløpstemperaturer for oppløsningsmiddelsystemet i det andre trinn.
Forholdet mellom oppløsningsmiddelvolumet og mengden reaktanter i blandingen kan varieres innen relativt brede områder og avhenger av oppløseligheten av reaktantene. Generelt kan forholdet mellom mengden oppløsningsmiddel og mengden reaktanter karakteristisk ligge fra 1:1 til 15:1 der forholdet uttrykkes som volumet av oppløsnings-middel i forhold til vekten av reaktanter i oppløsningsmidlet (i ml/g). Fortrinnsvis er forholdet rundt 1:1 til rundt 1:10. Når det gjelder karbazolonsystemene er det foretrukne forhold for volumet av oppløsningsmiddel til vekten av reaktanter, rundt 4:1.
Produktene som oppnås kan krystalliseres fra forskjellige oppløsningsmidler. Eksempler på oppløsningsmidler for krystallisering av de frie baser er aromatiske hydrokarboner som toluen. Hydrokloridsaltene kan f.eks krystalliseres fra alkoholiske oppløsnings-midler som isopropanol og 1-butanol.
De følgende eksempler er kun ment for å illustrere oppfinnelsen i større detalj og de skal derfor ikke tolkes som begrensende for oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1: Materialer og metoder
5,6,9,10-tetrahydro-4//-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8#)-on ble fremstilt i henholdt til EP0375045. 3,4-dihydro-l(2//)-nafthalenon ble oppnådd fra en kommersiell kilde. l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on ble fremstilt i henhold til US 3.892.766 fra Warner-Lambert Company og Elz, S. og Heil, W., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1995, 5, 667-672. Metansulfonsyre ble oppnådd fra en kommersiell kilde.
NMR spektra ble oppnådd på en Varian VXR 200 og MS spektra på en Finnigan TSQ 7000 . HPLC analysene ble gjennomført på et HP 1050 system med en Separations 757 detektor (250 nm) og en Separations Marathon XT kolonneovn ved 35 °C. Den benyttede kolonne var en Zorbax XDB C8 kolonne 15 x 0,3 cm. Eluensen ble fremstilt som følger: 2 1 vann ble blandet med 2 ml trietylamin og 5 ml 25 % ammoniakk, det hele ble buffret ved pH=4 med maursyre og det ble tilsatt 0,5 1 acetonitril. Strømnings-hastigheten var 1 ml/min.
Eksempel la: Fremstilling av oksazolidiner.
3-oksazolidinetanol ble fremstilt som følger:
Ekvimolare mengder av dietanolamin og paraformaldehyd i 1-butanol ble oppvarmet til 70°C. Etter 1 times reaksjon ble det dannede vann fjernet ved azeotrop destillasjon med 1-butanol.
3-etyloksazolidin ble fremstilt i henhold til Heany, H. et al., Tetrahedron 1997, 53, 14381-96.
4,4-dimetyloksazolidin er kommersielt tilgjengelig og ble ervervet som 75 vekt-% oppløsning i vann. 4,4-dimetyloksazolidin ble ekstrahert fra vannsjikt ved vasking med diklormetan/mettet NaCl-oppløsning. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter fordampet.
Eksempel 2. Omsetning av 5,6,9,10-tetrahydro-4/f-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-ll(8//)-on med 3-oksazolidinetanol.
5,6,9,10-tetrahydro-4//-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8#)-on (25,00 g s 111,0 mmol) og metansulfonsyre (17,06 g = 177,5 mmol) i 1-butanol (100 ml) ble oppvarmet til 70°C. Iløpet av 3 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 3-oksazolidinetanol (19,49 g = 166,4 mmol) i 1-butanol (39 ml).
Etter 50 minutter ved 80°C ble det tilsatt 2-metylimidazol (45,55 g s 554,8 mmole) og 1-butanol (10 ml) Etter 1,5 time ved 120°C ble reaksjonsblandingen delvis fordampet til 30 ml 1-butanol var tilbake.
Ved 70<*C ble 75 ml toluen og 50 ml vann ble tilsatt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 75 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 100 ml vann. Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 125 ml 1-butanol tilsatt. Til resten ble det satt 12,5 ml 36 % m/m saltsyre. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det dannede faststoff filtrert av og vasket med 1-butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 30,40 g (77,0 %) 5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-metyl- l//-imidazol-1 -yi)metyl]-4H-pyrido[3,2,1 -jk]karbazol-11 (8//)-on hydroklorid (77,0 %).
HPLC: > 95%.<!>H NMR [200 MHz, DMSO-d<6>:CDCl34:1] 8 1.97(lH,m), 2.18 (3H,m), 2.68(3H,s), 2.95(2H,t), 3.00(lH,dd), 3.12(2H,m), 4.13(2H,m), 4.29(lH,dd), 4.66(lH,dd), 6.97(lH,d), 7.09(lH,t), 7.55(lH,d), 7.68(lH,d) and 7.71(lH,d). MS [ESI] MH<+>= 320.
Eksempel 3. Omsetning av 5,6,9,10-tetrahydro-4//-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-ll(8//)-on med 4,4-dimetyloksazolidin.
5,6,9,10-tetrahydro-4//-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-ll(8//)-on (20,00 g s 88,8 mmol) og metansulfonsyre (13,65 g = 142,0 mmol) i 1-butanol (60 ml) ble oppvarmet til 70°C. Iløpet av 2 minutter ble 4,4-dimetyloksazolidin (13,47 g = 133,2 mmol) i 1-butanol (10 ml) tilsatt.
Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (36,45 g s 444,0 mmol) og butanol (10 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120°C ble reaksjonsblandingen delvis fordampet inntil det var tilbake 20 ml 1-butanol.
Ved 70°C ble 60 ml toluen og 40 ml vann satt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 60 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 80 ml vann. Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 100 ml 1-butanol tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble det satt 10 ml 36 % m/m saltsyre. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det dannede faststoffet filtrert av og vasket med 1-butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 12,38 g 5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-metyl- 1/f-imidazol-l -yi)metyl]-4//-pyrido[3,2,1 -jk]karbazol-11 (8H)-on hydroklorid (39,2%).
HPLC: > 95%.
<J>H NMR og MS: se eksempel 2.
Moderluten inneholdt 3,45 g (10.9 %) produkt.
Eksempel 4. Omsetning av 5,6,9,10-tetrahydro-4/f-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-ll(8//)-on med 3-etyl-oksazolidin.
5,6,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-ll(8H)-on (20,00 g s 88,8 mmol) og metansulfonsyre (13,65 g= 142,0 mmol) i 1-butanol (60 ml) ble oppvarmet til 70^.
Iløpet av 2 minutter ble 3-etyloksazolidin (13,46 g = 133,2 mmole) i 1-butanol (10 ml) tilsatt.
Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (36,45 g = 444,0 mmol) og 1-butanol (10 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120°C ble reaksjonsblandningen delvis fordampet inntil 20 ml 1-butanol var tilbake.
Ved 70°C, ble 60 ml toluene og 40 ml vann satt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 60 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 80 ml vann.
Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 100 ml 1-butanol tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble det satt 10 ml 36 % m/m saltsyre. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det dannede faststoff filtrert av og vasket med 1-butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 22,10 g (70,0 %) 5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-metyl-l//- imidazol-l-yl)metyl]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8#)-on hydroklorid (70,0 %).
HPLC: > 95%.
<J>H NMR og MS: se eksempel 2.
Eksempel 5. Omsetning av 3,4-dihydro-l(2//)-naftalenon med 3-oksazolidinetanol.
3,4-dihydro-l(2//)-naftalenon (12,98 g = 88,8 mmol) og metanesulfonsyre (13,65 g = 142,0 mmole) i 1-butanol (60 ml) ble oppvarmet til 50*^. I løpet av 2 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 3-oksazolidinetanol (15,59gsl33,l mmol) i 1-butanol (14 ml). Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (36,45 g = 444,0 mmol) og 1-butanol (10 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120°C ble reaksjonsblandingen delvis fordampet inntil 20 ml 1-butanol var tilbake.
Ved 10aC ble 60 ml toluen og 40 ml vann satt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 60 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 80 ml vann.
Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 100 ml 1-butanol tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble det satt 10,0 ml 36 % m/m saltsyre. Den resulterende oppløsning ble fordampet til et sluttvolum på 60 ml. Etter omrøring i 2 timer ved romtemepratur ble det dannede faststoff filtrert av og vasket med 1-butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 15,28 g (62,2%) 3,4-dihydro-2-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-1 (2H)-naftalenonhydroklorid.
HPLC: > 95%.
<J>H NMR[200 MHz, DMSO-d<6>:CDCl34:1] 8 2.00 (2H,m), 2.73 (3H,s), 3.20 (3H,m), 4.27 (lH,dd), 4.68 (lH,dd), 7.35 (2H,t), 7.55 (2H,m), 7.70 (lH,d) and 7.90 (lH,d). MS [ESI]MH+ = 241.
Moderluten inneholdt 3,28 g (13,3%) produkt.
Eksempel 6. Omsetning av 3,4-dihydro-l(2//)-naftalenon med 4,4-dimetyloksazolidin.
3,4-dihydro-l(2//)-nafthalenon (12,98 g = 88,8 mmol) og metansulfonsyre (13,65 g 142,0 mmole) i 1-butanol (60 ml) ble oppvarmet til 70<,C. Iløpet av 2 minutter ble 4,4-dimetyloksazolidin (13,46 g = 133,1 mmol) i 1-butanol (10 ml) tilsatt. Etter 50 minutter ved 80<*>^ ble det tilsatt 2-metylimidazol (36,45 g s 444,0 mmol) og 1-butanol (10 ml). Etter 2 timer ved 120°C ble reaksjonsblandingen delvis fordampet inntil 20 ml 1-butanol var tilbake.
Ved 70<<*>C ble 60 ml toluen og 40 ml vann satt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 60 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 80 ml vann.
Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 100 ml 1-butanol tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble det satt 10,0 ml 36 % m/m saltsyre. Den resulterende oppløsning ble fordampet til et sluttvolum på 50 ml. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble det dannede faststoff filtrert av og vasket med 1-butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 14.13 g (57,5%) 3,4-dihydro-2-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-1 (2//)-napfalenonhydroklorid.
HPLC: > 95%.
<!>H NMR og MS: se eksempel 5.
Moderluten inneholdt 2,33 g (9,5%) produkt.
Eksempel 7. Omsetning av 3,4-dihydro-l(2//)-naftalenon med 3-etyloksazolidin.
3,4-dihydro-l(2//)-naftalenon (12,98 g = 88,8 mmol) og metansulfonsyre (13,65 g = 142,0 mmol) i 1-butanol (60 ml) ble oppvarmet til 50°C. Iløpet av 2 minutter ble 3-etyl-oksazolidin (13,46 g b 133,1 mmol) i 1-butanol (10 ml) tilsatt. Etter 50 min ved 80°C ble 2-metylimidazol (36,45 g = 444,0 mmol) og 1-butanol (10 ml), tilsatt. Etter 2 timer ved 120°C ble reaksjonsblandingen delvis fordampet inntil 20 ml 1-butanol var tilbake.
Ved 70°C ble 60 ml toluen og 40 ml vann satt til resten. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 60 ml toluen. De kombinerte toluensjikt ble vasket tre ganger med 80 ml vann.
Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand og deretter ble 100 ml 1-butanol tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble det satt 10,0 ml 36 % m/m saltsyre. Den resulterende oppløsning ble fordampet til et sluttvolum på 50 ml. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble det dannede faststoff filtrert av og vasket med 1 -butanol og MTBE. Utbytte etter tørking: 17,30 g 3,4-dihydro-2-[(2-metyl-l/f-imidazol-l-yl)metyl]-l(2//)-naphthalenon hydrochloride (70,4%).
HPLC: > 95%.
<!>H NMR og MS: se eksempel 5.
Eksempel 8. Omsetning av l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on med 3-oksazolidinetanol.
l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on (13,26 g = 66,5 mmol) og metansulfonsyre (10,23 g b 106,4 mmol) i 1-butanol (45 ml) ble oppvarmet til 9<0>^. Iløpet av 2 minutter ble 11,68 g (99,8 mmol) 3-oksazolidinetanol i 1-butanol (11 ml) tilsatt.
Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (27,32 g b 332.5 mmol) og 1-butanol (8 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120^ ble 180 ml toluen og 120 ml vann tilsatt ved 80°C. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 180 ml toluen og 60 ml 1-butanol. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket to ganger med 240 ml vann. Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand. 150 ml 1-butanol og 10 ml 36 % m/m saltsyre ble satt til resten. Ved 0°C inntrådte krystallisering. Etter 1 time ved 0°C ble dannede krystaller filtrert av, vasket med 1-butanol og MTBE og deretter tørket: 15,39 g (70,1%) 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3 - [(2 -metyl- l//-imidazol-1 -yl)mety 1] -4//-karbazol-4-on hydroklorid ble isolert.
HPLC: > 95%.
<J>H NMR [200 MHz, DMSO-d<6>:CDCl34:1] 8 2.00 (lH,m), 2.20 (lH,m), 3.69 (3H,s), 3.09 (3H,m), 3.75 (3H,s), 4.30 (lH,dd), 4.67 (lH,dd), 7.23 (2H,m), 7.53 (2H,m), 7.69 (lH,d), 8.01 (1H, d). MS [ESI] MH<+>= 294.
Moderluten inneholdt 3,19 g (14,5 %) produkt.
Eksempel 9. Omsetning av l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on med 4,4-dimetyloksazolidin.
l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on (13,26 g = 66,5 mmol) og metansulfonsyre (10,23 g b 106,4 mmol) i 1-butanol (45 ml) ble oppvarmet til 90^. Iløpet av 2 minutter ble 4,4-dimetyloksazolidin (10,09 g = 99,9 mmol) i 1-butanol (8 ml), tilsatt.
Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (27,32 g = 332,5 mmol) og 1-butanol (8 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120^ ble 180 ml toluen og 120 ml vann tilsatt ved 80^. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 180 ml toluen og 60 ml 1-butanol. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket to ganger med 240 ml vann. Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand. 150 ml 1-butanol og 10 ml 36 % m/m saltsyre ble satt til resten. Ved 0°C inntraff det krystallisering hurtig. Etter 1 time ved 0°C ble dannede krystaller filtrert av, vasket med 1-butanol og MTBE og så tørket: 10,02 g (45,7 %) l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-li/-imidazol-l-yl)metyl]-4i/- karbazol-4-on hydroklorid. Moderluten inneholdt 2,70 g (12,3 %) produkt.
HPLC: > 95%.
NMR og MS: se eksempel 8.
Eksempel 10. Omsetning av l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4ZT-karbazol-4-on med 3-etyloksazolidin.
l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4//-karbazol-4-on (13,26 g = 66,5 mmol) og metansulfonsyre (10,23 g b 106,4 mmol) i 1-butanol (45 ml) ble oppvarmet til 9<0>^. Iløpet av 2 minutter ble 3-etyloksazolidin (10,09 g = 99,9 mmol) i 1-butanol (8 ml) tilsatt.
Etter 50 minutter ved 80°C ble 2-metylimidazol (27,32 g s 332,5 mmol) og 1-butanol (8 ml) tilsatt. Etter 2 timer ved 120°C ble 180 ml toluen og 120 ml vann tilsatt ved 80°C. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 180 ml toluen og 60 ml 1-butanol. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket to ganger med 240 ml vann. Det organiske sjikt ble fordampet til tørr tilstand. 150 ml 1-butanol og 10 ml 36 % m/m saltsyre ble satt til resten. Ved 0°C inntrådte krystallisering hurtig. Etter 1 time ved 0°C ble de dannede krystaller filtrert av, vasket med 1-butanol og MTBE og deretter tørket: 15,67 g (71,4 %) 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]-4/f-karbazol-4-on hydroklorid ble isolert.
HPLC: > 95%.
NMR og MS: se eksempel 8.
Moderluten inneholdt 2,06 g (9,4%) produkt.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en imidazolylforbindelse med den generelle formel:
der: Ra og Rbhver for seg er (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce) alkoksyalkyl, eventuelt substituert aryl eller heteroaryl; eller der Ra og Rbsammen danner et ytterligere homosyklisk eller heterosyklisk system omfattende en eller flere ringer; Ra'og Rb'begge er hydrogen eller sammen danner en karbon-karbon binding, idet nevnte karbon-karbon dobbeltbinding eventuelt er en del av et aromatisk system; Rcer hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksyalkyl eller halogen; Rd er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; Re er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; m er 1 eller 2; og Ri er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; såvel som dens syreaddisjonssalt; karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med formel
der: R er hydrogen-, en (Ci-C4)alkylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe, R', R", R'" og R"" hver individuelt er et hydrogen eller en (Ci-C4)alkylgruppe; fulgt av omsetning med en forbindelse med formelen:
der Ri, Rj og Re har den ovenfor angitte betydning; og eventuelt fulgt av omsetning med en egnet syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat Ra, Rb, Ra'Rb'R, R', R", R'" og R"" har samme betydning som i kravl; Rcer hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; Rd er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; Re er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; m er 1 eller 2; og Ri er hydrogen, metyl eller etyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av en imidazolylforbindelse med den generelle formel:
der: m er 1 eller 2; Ri er hydrogen, metyl eller etyl; og R5er a (Ci-C4) alkyl; R6er a hydrogen eller en (Ci-C4)alkyl, eller R5og R6sammen med det mellomliggende atom danner en 5-, 6-, eller 7-leddet ring, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoksyalkyl og (Ci-C4)alkoksy; såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav;karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
der R5, R6og m har den ovenfor angitte betydning; omsettes med en forbindelse med formelen
der R, R', R", R'" og R"" har den samme betydning som angitt i krav 1; fulgt av omsetning med en forbindelse med formel
der Ri har den samme betydning som i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisertved at R, R', R", R'" og R"" i formel (III) henholdsvis er 2-hydroksyetyl, hydrogen, hydrogen, hydrogen og hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat m=l og R5og R6sammen med de mellomliggende atomer danner en 6-leddet ring.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat m=l, R5er metyl og R6er hydrogen.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat omsetningen gjennomføres i et alkoholisk oppløsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat det alkoholiske oppløsningsmiddel er 1-butanol.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres i en blanding av et alkoholisk oppløsningsmiddel og et aromatisk hydrokarbon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat blandingen er en blanding av metanol og klorbenzen.
NO20052950A 2002-11-18 2005-06-16 Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser NO330342B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02079838 2002-11-18
PCT/EP2003/050841 WO2004046116A1 (en) 2002-11-18 2003-11-17 Novel process for the preparation of imidazolyl compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052950D0 NO20052950D0 (no) 2005-06-16
NO20052950L NO20052950L (no) 2005-08-15
NO330342B1 true NO330342B1 (no) 2011-03-28

Family

ID=32319633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052950A NO330342B1 (no) 2002-11-18 2005-06-16 Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1565445B1 (no)
JP (1) JP4611026B2 (no)
KR (1) KR20050075026A (no)
CN (1) CN100349873C (no)
AR (1) AR041955A1 (no)
AT (1) ATE340783T1 (no)
AU (1) AU2003296762B2 (no)
BR (1) BR0316308A (no)
CA (1) CA2504614C (no)
DE (1) DE60308720T2 (no)
DK (1) DK1565445T3 (no)
ES (1) ES2273088T3 (no)
HK (1) HK1081188A1 (no)
HR (1) HRP20050376A2 (no)
IL (1) IL168258A (no)
MX (1) MXPA05005261A (no)
NO (1) NO330342B1 (no)
PL (1) PL376743A1 (no)
PT (1) PT1565445E (no)
RU (1) RU2314296C2 (no)
SA (1) SA03240414B1 (no)
SI (1) SI1565445T1 (no)
UA (1) UA79655C2 (no)
WO (1) WO2004046116A1 (no)
ZA (1) ZA200503425B (no)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3885357T2 (de) * 1987-06-29 1994-03-24 Duphar Int Res Anellierte Indolderivate.

Also Published As

Publication number Publication date
AR041955A1 (es) 2005-06-01
RU2005119155A (ru) 2006-01-20
CN1714082A (zh) 2005-12-28
HK1081188A1 (en) 2006-05-12
SA03240414B1 (ar) 2006-12-05
EP1565445B1 (en) 2006-09-27
UA79655C2 (en) 2007-07-10
KR20050075026A (ko) 2005-07-19
HRP20050376A2 (en) 2006-02-28
DE60308720D1 (de) 2006-11-09
DE60308720T2 (de) 2007-01-11
JP2006512322A (ja) 2006-04-13
PL376743A1 (pl) 2006-01-09
ZA200503425B (en) 2007-02-28
CA2504614C (en) 2010-09-28
NO20052950D0 (no) 2005-06-16
DK1565445T3 (da) 2007-01-29
NO20052950L (no) 2005-08-15
RU2314296C2 (ru) 2008-01-10
JP4611026B2 (ja) 2011-01-12
AU2003296762B2 (en) 2010-03-18
BR0316308A (pt) 2005-09-27
CA2504614A1 (en) 2004-06-03
AU2003296762A1 (en) 2004-06-15
PT1565445E (pt) 2007-01-31
WO2004046116A1 (en) 2004-06-03
IL168258A (en) 2010-05-31
MXPA05005261A (es) 2005-07-25
EP1565445A1 (en) 2005-08-24
ATE340783T1 (de) 2006-10-15
CN100349873C (zh) 2007-11-21
ES2273088T3 (es) 2007-05-01
SI1565445T1 (sl) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1546149B1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
CN110612291B (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备
WO1993020066A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
EA011748B1 (ru) Способ получения рисперидона
NO330342B1 (no) Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser
US7015333B2 (en) Process for preparation of imidazolyl compounds
Moskalenko et al. Synthesis of N-arylmethyl-3-azabicyclo [3.3. 1] nonan-9-ones.
EP4153599B1 (en) Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
EP1828141A1 (en) A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o
KR100368895B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
TWI324595B (en) Novel process for the preparation of imidazolyl compounds
EP2462144B1 (en) PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees