ES2632570T3 - Nueva sal de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, su preparación y formulaciones que la contienen - Google Patents

Nueva sal de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, su preparación y formulaciones que la contienen Download PDF

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ES2632570T3 ES14758600.2T ES14758600T ES2632570T3 ES 2632570 T3 ES2632570 T3 ES 2632570T3 ES 14758600 T ES14758600 T ES 14758600T ES 2632570 T3 ES2632570 T3 ES 2632570T3
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Alexandre Le Flohic
Jérôme GUIDOTTI
Philippe Letellier
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Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (II):**Fórmula** donde la notación significa que el enlace doble tiene configuración Z o E.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Nueva sal de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, su preparación y formulaciones que la contienen
La presente invención se refiere a una nueva sal de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1Hpirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona de fórmula (I):
imagen2
10 a su procedimiento de preparación y a las formulaciones que la contienen.
La 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona tiene propiedades farmacológicas muy interesantes en el campo de la cancerología. En efecto, se ha demostrado que la 3-[(3-{[4-(4morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3
15 tiazolidin-2,4-diona tiene la capacidad de inhibir la migración de las células cancerosas, lo que hace que sea particularmente útil para el tratamiento del cáncer y en particular de tumores sólidos metastásicos. Entre los tratamientos de cáncer considerados se pueden mencionar, de forma no limitativa, cáncer de colon, de mama, hepático, renal, cerebral, de esófago, melanomas, mielomas, cáncer de
20 ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata y de páncreas, sarcomas.
La preparación y el uso en terapéutica de la 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente
25 su clorhidrato, han sido descritas por ejemplo en la patente europea EP 2281822.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, es importante poder disponer del principio activo con excelentes rendimientos, alta pureza y excelente reproducibilidad. Rápidamente se ha comprobado que el clorhidrato utilizado planteaba problemas de purificación y recristalización, así como un rendimiento
imagen3
imagen4
muy difícil de optimizar. Además, se han observado problemas de reproducibilidad y de constancia del principio activo obtenido. Después de numerosos trabajos de investigación, se ha podido evidenciar una nueva sal que tiene diversas ventajas, en concreto en cuanto a la purificación, la reproducibilidad de su procedimiento de 5 obtención y el rendimiento, pero que además presenta inesperadamente la ventaja de aumentar la solubilidad del principio activo muy significativamente. Por tanto, esta nueva sal presenta todas las cualidades indispensables para su uso como medicamento, tanto en el ámbito fisicoquímico como en el ámbito farmacocinético.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una nueva sal de 3-[(3-{[4-(4
10 morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3tiazolidin-2,4-diona, y más particularmente al metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (II):
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15 donde la notación significa que el enlace doble tiene configuración Z o
imagen6
E.
Preferentemente, la invención se refiere al isómero Z del metanosulfonato de 3-[(3{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]1,3-tiazolidin-2,4-diona.
20 Esta nueva sal tiene las siguientes ventajas:
 un procedimiento de obtención simple, reproducible y con un excelente rendimiento;  una solubilidad aumentada tanto en agua como en disolventes orgánicos, lo que permite considerar etapas de purificación, tales como clarificaciones, con el fin 25 de aumentar la pureza.
La invención se refiere también al procedimiento de obtención del metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, y más particularmente de su isómero Z, caracterizado porque, como producto de partida, se utiliza 3-[(3-{[4-(4morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3tiazolidin-2,4-diona, obtenida por ejemplo según el procedimiento descrito en la patente EP 2281822. La diona se disuelve en un sistema binario disolvente/agua,
imagen7
imagen8
5 después se añaden de 1 a 2 equivalentes molares de ácido metanosulfónico y el medio se agita hasta que precipita el metanosulfonato.
El disolvente ventajosamente es un disolvente polar, por ejemplo acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, un alcohol como metanol, etanol,
10 isopropanol, agua y mezclas hidroorgánicas de estos disolventes. Preferentemente, la relación disolvente/agua es de 0/100 a 100/0.
Una variante del procedimiento según la invención es utilizar como producto de partida clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, cuya obtención ha sido descrita 15 por ejemplo en la patente EP 2281822. El clorhidrato se disuelve en un sistema binario disolvente/agua y el pH del medio se lleva a 8 por adición de una base. La sal formada se elimina por filtración. El filtrado se calienta y después se añade ácido metanosulfónico. A continuación, la temperatura se lleva lentamente hasta temperatura ambiente y el metanosulfonato obtenido se filtra. Más particularmente,
20 el disolvente utilizado es un disolvente polar, como acetonitrilo, acetona, 1,4dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, un alcohol como metanol, etanol, isopropanol. Preferentemente, la relación disolvente/agua será de 70/30 y más particularmente 90/10. El ácido metanosulfónico se utiliza en exceso, preferentemente de 1 a 2 equivalentes.
25 El compuesto de fórmula (II) según la invención tiene una excelente estabilidad en el tiempo, incluso en condiciones desnaturalizantes: a 25ºC/60% de humedad relativa, a 25ºC/90% de humedad relativa, a 30ºC/65% de humedad relativa, a 40ºC/75% de humedad relativa o a 50ºC, el compuesto de fórmula (II) se mantiene inalterado durante 6 meses.
30 La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo el compuesto de fórmula (II) según la invención y más particularmente su isómero Z, junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar más particularmente aquellas adecuadas para la administración vía oral,
35 parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o grageas, gránulos, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparados inyectables, suspensiones bebibles y pastas masticables.
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Las formas farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula (II) según la invención y más particularmente su isómero Z se utilizan para el tratamiento del cáncer y en particular de tumores sólidos metastásicos. Entre los tratamientos de cáncer considerados se pueden mencionar, de forma no limitativa, cáncer de colon, de mama, hepático, renal, cerebral, de esófago, melanomas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata y de páncreas, sarcomas.
La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 mg a 1 g al día en equivalente base, en una o varias tomas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: Metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, isómero Z
En un matraz de 100 ml se introducen 1,26 g de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1Hpirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona. Después de añadir 20 ml de una solución acetonitrilo/agua (90/10), la mezcla se calienta a 70ºC. Se prepara una solución que contiene 2 ml de ácido metanosulfónico y 50 ml de una mezcla acetonitrilo/agua (90/10). Cinco ml de esta solución se añaden al medio de reacción, que se vuelve transparente. La solución se enfría a 20ºC (0,5ºC/min, agitación 200 rpm). Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el producto indicado en el título se aísla por filtración y se seca a 40ºC bajo vacío (10 mbar).
Punto de fusión: 270-274ºC (fusión/degradación).
El producto indicado en el título se caracteriza por su diagrama de polvo, realizado con 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 entre 2 películas Kapton® o sobre un soporte y cargados en un difractómetro Panalytical Xpert-Pro MPD (anticátodo de cobre) en modo de transmisión con un dominio angular 3-55º como 2, un paso de 0,017º y 35,5 s por paso, lo que permite identificar los siguientes parámetros cristalinos:
 parámetros de red: a = 15,0958(5) Å, b = 18,4586(6) Å, c = 8,8269(2) Å,  = 94,074(1)º,  = 90º;  grupo espacial: C1 c1 (9);
imagen11
imagen12
 volumen de la red: Vred = 2453,37600 Å3.
El producto indicado en el título también se caracterizó por difracción X sobre un monocristal del compuesto del Ejemplo 1, con un aparato Rigaku XtaLAB utilizando 5 radiación Mo-Ka monocromática de grafito. Se observaron los siguientes parámetros cristalinos:
 parámetros de red: a = 14,995(a) Å, b = 18,302(4) Å, c = 8,850(2) Å,  = 93,528(7)º,  = 90º;  grupo espacial: C1 c1 (9); 10  volumen de la red: Vred = 2424,0 Å3.
Las ligeras diferencias observadas con los parámetros obtenidos sobre polvo se deben a la temperatura utilizada para recoger los parámetros con el monocristal (100ºC), que induce una concentración a lo largo de los ejes a y b.
El producto indicado en el título también se caracteriza por su diagrama de
15 difracción X sobre polvo, mostrado en la Figura 1, y medido en un difractómetro Panalytical Xpert Pro MPD (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta (expresado en º0,2) e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2-theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
12,8678
6,87420 60,31
15,1323
5,85020 38,36
15,5005
5,71203 100,00
17,7050
5,00549 48,23
18,2579
4,85513 23,89
18,7110
4,73856 25,22
20,1109
4,41177 30,15
21,4617
4,13704 16,97
21,6776
4,09632 15,77
21,8970
4,05576 15,98
22,2971
3,98390 41,52
22,5852
3,93372 38,20
24,5702
3,62023 17,23
25,8231
3,44735 24,17
26,3301
3,38211 83,15
imagen13
imagen14
Ángulos de Bragg 2 theta (expresados en º+0,2) característicos del diagrama de difracción X sobre polvo: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
5 El compuesto del Ejemplo 1 también se caracteriza por su diagrama DSC, sobre una muestra de 5-10 mg cargada en un aparato TA instruments DSC Q1000 y enfriada a 0ºC. La muestra se calienta a continuación hasta 300ºC a una velocidad de 10ºC/min. El diagrama obtenido se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 2: Pureza y estabilidad en condiciones desnaturalizantes del
10 metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, isómero Z
HPLC (% Ej. 1)
RX DSC
t = 0
99,8% Figura 2 Figura 1
Después de 6 meses
25ºC/60% humedad relativa
99,8% Difractograma sin cambios Termograma cambios sin
25ºC/90% humedad relativa
99,8% Difractograma sin cambios Termograma cambios sin
30ºC/65% humedad relativa
99,8% Difractograma sin cambios Termograma cambios sin
40ºC/75% humedad relativa
99,8% Difractograma sin cambios Termograma cambios sin
50ºC
99,8% Difractograma sin cambios Termograma cambios sin
Ejemplo 3: Solubilidad del metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1Hpirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4
15 diona, isómero Z
Una solución que contiene 140 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en 7 ml de agua se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de filtrarla a través de un acrodisco de 0,45 µm GHP, la solución se analiza por HPLC. La solubilidad del compuesto del Ejemplo 1 es de 14,7 mg/ml (o 12,1 mg/ml en
20 equivalente base).
imagen15
imagen16
En las mismas condiciones, la solubilidad del clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3tiazolidin-2,4-diona, isómero Z, es de 4,3 mg/ml (o 4 mg/ml en equivalente base).
Ejemplo 4: Cinética de disolución a pH 2 (pH gástrico) del metanosulfonato 5 de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, isómero Z
La cinética de disolución con superficie constante (o cinética de disolución intrínseca) del producto del Ejemplo 1 se determina a temperatura ambiente a pH 2 (10 ml de HCl 0,01N) con ayuda de un aparato de disolución µDiss en pastillas
10 de 0,075 cm2 preparadas por compresión a 90 bar durante 2 minutos con una velocidad de agitación de 100 rpm.
El producto del Ejemplo 1 se disuelve con una cinética de 23 µg·s-1·cm-2±11%. En comparación, la cinética de disolución del clorhidrato correspondiente es de 1,6 µg· s-1·cm-2. Por tanto, el metanosulfonato se disuelve aproximadamente 14 veces más
15 rápido que el clorhidrato correspondiente.
Ejemplo 5: Composiciones farmacéuticas
1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Metanosulfonato, isómero Z (Ejemplo 1) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g
20
imagen17

Claims (13)

  1. imagen1
    Reivindicaciones
    1. Metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (II):
    imagen2
    5 donde la notación imagen3significa que el enlace doble tiene configuración Z o E.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que es el isómero Z del metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
    10 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por un diagrama de difracción X sobre polvo con ángulos de Bragg 2 theta (expresados en º0,2): 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por los siguientes
    15 parámetros, obtenidos a partir del diagrama de polvo realizado en un difractómetro Panalytical Xpert-Pro MPD (anticátodo de cobre) en modo de transmisión con un dominio angular 3-55º como 2, un paso de 0,017º y 35,5 s por paso, lo que permite identificar los siguientes parámetros cristalinos:
     parámetros de red: a = 15,0958(5) Å, b = 18,4586(6) Å, c = 8,8269(2) Å,  20 = 94,074(1)º,  = 90º;
     grupo espacial: C1 c1 (9);
     volumen de la red: Vred = 2453,37600 Å3.
  4. 5. Procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza 3
    25 [(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, que se disuelve en un sistema binario disolvente/agua, a esta solución se añaden de 1 a 2 equivalentes molares de ácido metanosulfónico, agitando hasta que precipita el metanosulfonato, que se filtra.
    imagen4
    imagen5
  5. 6. Procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza 5 clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, que se disuelve en un sistema binario disolvente/agua, el pH de esta solución se lleva a 8 por adición de una base, la sal formada se elimina por filtración, después el filtrado se calienta y se añade ácido metanosulfónico, el medio se agita y se
    10 enfría hasta que precipita el metanosulfonato, que se filtra.
  6. 7.
    Composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (II) según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  7. 8.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el
    15 compuesto de fórmula (II) es el isómero Z del metanosulfonato de 3-[(3-{[4(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
  8. 9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 7 u 8 útiles para la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cáncer de
    20 colon, de mama, hepático, renal, cerebral, de esófago, melanomas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata y de páncreas, sarcomas.
  9. 10. Asociación de un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 4 con un agente anticanceroso seleccionado de entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma o inhibidores de quinasas.
  10. 11. Asociación según la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula (II) es el isómero Z del metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4
    30 morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]1,3-tiazolidin-2,4-diona.
  11. 12. Utilización de una asociación según la reivindicación 10 u 11 para la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento del cáncer.
  12. 13. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en 35 asociación con una radioterapia, para su uso en el tratamiento del cáncer.
    imagen6
  13. 14. Compuesto de fórmula (II) para su uso según la reivindicación 13, que es el isómero Z del metanosulfonato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
    imagen7
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