RU2680826C9 - Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции - Google Patents
Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680826C9 RU2680826C9 RU2016104642A RU2016104642A RU2680826C9 RU 2680826 C9 RU2680826 C9 RU 2680826C9 RU 2016104642 A RU2016104642 A RU 2016104642A RU 2016104642 A RU2016104642 A RU 2016104642A RU 2680826 C9 RU2680826 C9 RU 2680826C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrol
- dione
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- AREYWCZYVPSHGS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylidene]-2-oxo-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=C(NC(=O)C2=CC=3NC=C(CN4CCOCC4)C=3)C2=C1 AREYWCZYVPSHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- HLEPAHCDDMLYAE-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 3-[[3-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-2-oxo-1H-indol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CSC(=O)N1Cc1ccc2NC(=O)C(=Cc3cc(CN4CCOCC4)c[nH]3)c2c1 HLEPAHCDDMLYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 4-morpholinylmethyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VOFUEQONKUELLP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1(CCOCC1)CC=1C=C(NC=1)C=C1C(NC2=CC=C(C=C12)Cl)=O VOFUEQONKUELLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к метансульфонату 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), где обозначениеозначает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е. Соединение по изобретению, являющееся Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. Соединения формулы (II) получают путем применения в качестве исходного материала 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II) предназначен для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака и обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (I)
способа ее получения, а также содержащих ее фармацевтических композиций.
3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион обладает очень ценными фармакологическими свойствами в области онкологии. Было фактически продемонстрировано, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион способен ингибировать миграцию раковых клеток, что делает его особенно подходящим для лечения рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Получение и терапевтическое применение 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, более конкретно - ее гидрохлоридом, было описано, например, в описании Европейского патента EP 2281822.
С учетом фармацевтической ценности этого соединения важной представляется возможность получения активного соединения в отличном выходном количестве, с высокой чистотой и отличной воспроизводимостью. Часто обнаруживается, что применяемый гидрохлорид создает проблемы очистки и рекристаллизации, а также значительные трудности в оптимизации выхода. Кроме того, наблюдались проблемы воспроизводимости и устойчивости полученного активного соединения. После многочисленных исследований была получена возможность распознавания новой соли, сочетающей различные преимущества, в частности, касающиеся очистки, воспроизводимости процесса получения и выхода, а также неожиданно обладающей преимуществом очень значительного улучшения растворимости активного соединения. Эта новая соль, соответственно, обладает всеми качествами, необходимыми для ее применения в качестве медикамента, как с физико-химической, так и с фармакокинетической точки зрения.
Настоящее изобретение соответственно касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II):
Изобретение предпочтительно касается Z-изомера метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
Эта новая соль обладает следующими преимуществами:
- простой и воспроизводимый процесс ее получения с отличным выходом;
- повышенная растворимость в воде и органических растворителях, что позволяет предусматривать стадии очистки, такие, как осветление, с целью повышения чистоты.
Изобретение также касается способа получения метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - его Z-изомера, характеризующегося тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, получаемый, например, в соответствии со способом, представленным в описании патента EP 2281822. Дион растворяют в бинарной системе растворителя/воды, затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната.
Растворитель предпочтительно является полярным растворителем, таким, как, например, ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол, вода, а также водные/органические смеси этих растворителей. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет от 0/100 до 100/0.
Вариант способа согласно изобретению состоит из использования в качестве исходного материала гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона; способ получения этого соединения представлен, например, в описании патента EP 2281822. Гидрохлорид растворяют в бинарной системе растворителя/воды, и уровень pH смеси доводят до 8 путем добавления основания. Образовавшуюся соль удаляют путем фильтрации. Фильтрат нагревают, а затем добавляют метансульфоновую кислоту. Затем температура медленно возвращается к окружающей температуре, и полученный метансульфонат отфильтровывают. Более конкретно, применяемым растворителем является полярным растворителем, таким, как ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, или спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет 70/30, более предпочтительно - 90/10. Метансульфоновую кислоту используют в избытке, более конкретно - от 1 до 2 эквивалентов.
Соединение формулы (II) согласно изобретению обладает отличной стойкостью во времени даже в условиях денатурирования: при 25°C/60% относительной влажности, при 25°C/90% относительной влажности, при 30°C/65% относительной влажности, при 40°C/75% относительной влажности или при 50°C соединение формулы (II) остается неизменным после 6 месяцев хранения.
Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, вместе с одним или несколькими соответствующими инертными, нетоксичными вспомогательными веществами. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, пригодные для питья суспензии и жевательные резинки.
Фармацевтические формы, включающие соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, предназначаются для применения в лечении рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Эффективная доза может колебаться в зависимости от характера и тяжести нарушения, пути введения и возраста и массы пациента. Доза колеблется от 1 мг до 1 г в день как эквивалент в чистом основании, за один или несколько приемов.
Представленные ниже примеры поясняют изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1: 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион метансульфонат, Z-изомер
1,26 г 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона помещают в 100 мл колбу. После добавления 20 мл раствора ацетонитрила/воды (90/10) смесь нагревают при 70°C. Приготавливают раствор, содержащий 2 мл метансульфоновой кислоты и 50 мл смеси ацетонитрила/воды (90/10). 5 мл полученного в результате раствора добавляют в реакционную смесь, которая становится прозрачной. Раствор охлаждают до 20°C (0,5°C/мин, перемешивание при 200 об/мин). После перемешивания в течение суток при окружающей температуре указанный продукт отделяют путем фильтрации и высушивают при 40°C in vacuo (10 мбар).
Точка плавления: 270-274°C (плавление/распад)
Указанный продукт характеризуется путем порошковой дифрактографии, которую осуществляют на 50 мг соединения согласно Примеру 1, помещенного между пленками 2 Kapton® или на подложку и загружают в дифрактометр Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:
- параметры элементарной ячейки: a=15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, c=8,8269(2) Å, β=94,074(1)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем элементарной ячейки: Vunit cell = 2453,37600 Å3
Указанный продукт также характеризовался путем рентгеновской дифракции отдельного кристалла соединения по Примеру 1, которую осуществляли при помощи устройства Rigaku XtaLAB с применением графитового монохроматического излучения Mo-Ka. Наблюдали следующие кристаллические параметры:
- параметры кристаллической ячейки: a=14,995(4) Å, b=18,302(4) Å, c=8,850(2) Å, β=93,528(7)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем одиночной ячейки: Vunit cell = 2424,0 Å3
Небольшие различия, наблюдаемые в параметрах, получаемых с применением порошка, обусловлены температурой, применяемой для получения параметров с монокристаллом (-100°C), что вызывает сокращение вдоль осей a и b.
Указанный продукт также характеризовался рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на Фигуре 1 и измеряемой при помощи дифрактометра Panalytical XPert Pro MPD (медный антикатод) и выражаемой как межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выражаемый в °±0,2) и относительная интенсивность (выражаемая как процент относительно наиболее интенсивной линии):
Углы Брэгга 2-тета (выражаемые в °±0,2), характерные для рентгеновской порошковой дифрактограммы: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
Соединение по Примеру 1 также характеризовалось его DSC-диаграммой для образца 5-10 мг, загруженного в устройство ТА Instruments DSC Q1000 и охлажденного до 0°C. Затем образец нагревают до 300°C при скорости 10°C/мин. Полученный график показан на Фигуре 2.
Пример 2: Чистота и стойкость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, в условиях денатурирования
Пример 3: Растворимость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, Z-изомера
Раствор, содержащий 140 мг соединения, полученного в Примере 1, в 7 мл воды перемешивают в течение 24 часов при окружающей температуре. После фильтрации с применением фильтра Acrodisc GHP 0,45° мкм раствор анализируют путем HPLC. Растворимость соединения согласно Примеру 1 составляет 14,7 мг/мл (или 12,1 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
В тех же условиях растворимость гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, составляет 4,3 мг/мл (или 4 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
Пример 4: Кинетика растворения при pH 2 (желудочный уровень pH) метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера
Кинетику растворения при неизменной площади поверхности (или собственную кинетику растворения) продукта согласно Примеру 1 определяли при окружающей температуре при pH 2 (10 мл 0,01N HCl) с применением устройства для определения скорости растворения μDiss и шариков 0,075 см2, изготовленных путем сжатия при 90 бар, в течение 2 минут при скорости перемешивания 100 об/мин.
Продукт согласно Примеру 1 растворяется с кинетикой 23 мкг⋅с-1⋅см-2 +/-11%. Для сравнения, кинетика растворения соответствующего гидрохлорида составляет 1,6 мкг⋅с-1⋅см-2. Таким образом, метансульфонат растворяется приблизительно в 14 раз быстрее, чем соответствующий гидрохлорид.
Пример 5: Фармацевтические композиции
1000 таблеток, каждая из которых содержала дозу 5 мг метансульфоната 3-[3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера
(Пример 1) | 5 г |
Пшеничный крахмал | 20 г |
Кукурузный крахмал | 20 г |
Лактоза | 30 г |
Стеарат магния | 2 г |
Кремнезем | 1 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (13)
1. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II)
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется следующими параметрами, полученными согласно порошковой дифрактограмме, осуществляемой на дифрактометре Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:
- параметры элементарной ячейки: a=15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, c=8,8269(2) Å, β=94,074(1)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем элементарной ячейки: Vunit cell = 2453,37600 Å3
5. Способ получения соединения формулы (II) по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая эффективное количество соединения формулы (II) по одному из пп. 1-4 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
8. Фармацевтические композиции по п. 6 или 7 для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланом, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и поджелудочной железы или сарком.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1356870A FR3008411B1 (fr) | 2013-07-12 | 2013-07-12 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
FR13/56870 | 2013-07-12 | ||
PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016104642A RU2016104642A (ru) | 2017-08-17 |
RU2680826C2 RU2680826C2 (ru) | 2019-02-28 |
RU2680826C9 true RU2680826C9 (ru) | 2019-03-01 |
Family
ID=50424327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016104642A RU2680826C9 (ru) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции |
Country Status (47)
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10245270B2 (en) * | 2013-07-12 | 2019-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it |
FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066463A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2005040116A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
RU2316554C2 (ru) * | 2001-12-27 | 2008-02-10 | Тереванс, Инк. | Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы |
EP2281822A1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-02-09 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228979B1 (en) * | 2000-02-15 | 2013-07-29 | Sugen | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
ATE303998T1 (de) * | 2000-10-17 | 2005-09-15 | Merck & Co Inc | Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität |
AU2006322051B2 (en) | 2005-12-05 | 2011-09-29 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof |
-
2013
- 2013-07-12 FR FR1356870A patent/FR3008411B1/fr active Active
-
2014
- 2014-06-26 UY UY0001035629A patent/UY35629A/es unknown
- 2014-06-29 JO JOP/2014/0205A patent/JO3292B1/ar active
- 2014-07-11 US US14/904,260 patent/US9925195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 TW TW103124019A patent/TWI554510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 MD MDA20160003A patent/MD4507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 HU HUE14758600A patent/HUE032568T2/hu unknown
- 2014-07-11 PT PT147586002T patent/PT3019497T/pt unknown
- 2014-07-11 RS RS20170461A patent/RS55945B1/sr unknown
- 2014-07-11 EA EA201600101A patent/EA031526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 ME MEP-2017-149A patent/ME02735B/me unknown
- 2014-07-11 MY MYPI2016700018A patent/MY183197A/en unknown
- 2014-07-11 MX MX2016000332A patent/MX360291B/es active IP Right Grant
- 2014-07-11 TN TN2015000566A patent/TN2015000566A1/fr unknown
- 2014-07-11 CA CA2916380A patent/CA2916380C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 SI SI201430246A patent/SI3019497T1/sl unknown
- 2014-07-11 CN CN201480038854.7A patent/CN105377843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 SG SG11201510570YA patent/SG11201510570YA/en unknown
- 2014-07-11 AU AU2014289059A patent/AU2014289059B2/en not_active Ceased
- 2014-07-11 ES ES14758600.2T patent/ES2632570T3/es active Active
- 2014-07-11 UA UAA201600944A patent/UA114041C2/uk unknown
- 2014-07-11 TW TW105105577A patent/TW201630906A/zh unknown
- 2014-07-11 DK DK14758600.2T patent/DK3019497T3/en active
- 2014-07-11 KR KR1020187006643A patent/KR20180028554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-11 AR ARP140102566A patent/AR096882A1/es unknown
- 2014-07-11 NZ NZ715841A patent/NZ715841A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 PE PE2015002679A patent/PE20160079A1/es unknown
- 2014-07-11 WO PCT/FR2014/051783 patent/WO2015004395A1/fr active Application Filing
- 2014-07-11 EP EP14758600.2A patent/EP3019497B1/fr active Active
- 2014-07-11 GE GEAP201414051A patent/GEP201706712B/en unknown
- 2014-07-11 RU RU2016104642A patent/RU2680826C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 LT LTEP14758600.2T patent/LT3019497T/lt unknown
- 2014-07-11 AP AP2016008976A patent/AP2016008976A0/xx unknown
- 2014-07-11 MA MA38759A patent/MA38759B1/fr unknown
- 2014-07-11 PL PL14758600T patent/PL3019497T3/pl unknown
- 2014-07-11 KR KR1020167003298A patent/KR20160030399A/ko active Application Filing
- 2014-07-11 JP JP2016524879A patent/JP6532459B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-04 PH PH12016500017A patent/PH12016500017A1/en unknown
- 2016-01-06 CL CL2016000013A patent/CL2016000013A1/es unknown
- 2016-01-07 DO DO2016000005A patent/DOP2016000005A/es unknown
- 2016-01-07 CR CR20160012A patent/CR20160012A/es unknown
- 2016-01-10 IL IL243526A patent/IL243526B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-01-11 NI NI201600009A patent/NI201600009A/es unknown
- 2016-01-11 GT GT201600004A patent/GT201600004A/es unknown
- 2016-01-12 CU CUP2016000005A patent/CU20160005A7/es unknown
- 2016-01-12 SA SA516370388A patent/SA516370388B1/ar unknown
- 2016-08-30 HK HK16110306.0A patent/HK1222172A1/zh unknown
- 2016-09-13 HK HK16110825.2A patent/HK1222655A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-04 CY CY20171100714T patent/CY1119259T1/el unknown
- 2017-07-11 HR HRP20171060TT patent/HRP20171060T1/hr unknown
-
2018
- 2018-02-14 US US15/896,273 patent/US20180207171A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066463A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
RU2316554C2 (ru) * | 2001-12-27 | 2008-02-10 | Тереванс, Инк. | Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы |
WO2005040116A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
EP2281822A1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-02-09 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
TWI426072B (zh) | 4-胺基-5-氟-3-〔5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基〕喹啉-2(1h)-酮乳酸鹽之結晶型及兩種溶合物型 | |
JP5916752B2 (ja) | 5−クロロ−n2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−n4[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形 | |
US10017513B2 (en) | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido [5,4-D][2]benzazepin-2-YL]amino}-2-methoxybenzoate | |
WO2003103656A1 (ja) | O−置換ヒドロキシアリール誘導体 | |
WO2018117267A1 (ja) | 置換ピペリジン化合物の塩 | |
WO2008049645A2 (en) | Hydrates of erlotinib hydrochloride | |
JP2019518776A (ja) | Egfr阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶 | |
RU2680826C9 (ru) | Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции | |
CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
US10245270B2 (en) | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it | |
US11434225B2 (en) | Salts and solid state forms of plinabulin | |
TW201008935A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
KR20180138058A (ko) | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 | |
TW201008936A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
KR20230062917A (ko) | 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법 | |
KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
KR20230062916A (ko) | 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법 | |
CN116940581A (zh) | 一类新型蛋白降解剂及其应用 | |
OA17666A (fr) | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4Morpholinylméthyl)-1H-Pyrrol-2-YL]Methylène}-2Oxo-2,3-Dihydro-1H-Indol-5-YL)Méthyl]-1,3-Thiazolidine-2,4-Dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent. | |
KR20060120644A (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물의 결정 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200712 |