BR102014017997B1 - compostos do tipo fosfato, processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, seus usos e associações - Google Patents

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Le Tiran Arnaud
De Nanteuil Guillaume
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Edward Paul Davidson James
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Starck Jérôme-Benoît
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Le Diguarher Thierry
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Abstract

resumo patente de invenção: "compostos do tipo fosfato, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos". compostos de fórmula (i): em que x, y, a1, a2, ra, rb, rc, rd, r3, r4, t e r5 têm as definições dadas na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DO TIPO FOSFATO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS, SEUS USOS E ASSOCIAÇÕES.
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos do tipo fosfato, a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.
[002] Os compostos da presente invenção são novos e possuem características farmacológicas e farmacocinéticas muito valiosas para uso no campo de apoptose e cancerologia.
[003] Apoptose, ou morte celular programada, é um processo fisiológico que é crucial para o desenvolvimento embrionário e a manutenção da homeostasia tecidual.
[004] A morte celular do tipo apoptótico envolve alterações morfológicas tais como condensação do núcleo, fragmentação de DNA também fenômenos bioquímicos tais como a ativação de caspases que causam danos em componentes estruturais essenciais da célula, induzindo assim sem desmantelamento e morte. A regulação do processo de apoptose é complexa e envolve a ativação ou repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
[005] A desregulação da apoptose está envolvida em certas patologias. A apoptose aumentada está associada a doenças neurodegenerativas tais como mal de Parkinson, mal de Alzheimer e isquemia. Ao contrário, deficiências na implementação da apoptose desenvolvem um papel significativo no desenvolvimento de cânceres e sua quimiorresistência, em doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Por conseguinte, a ausência de apoptose é uma das assinaturas fenotípicas de câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
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2/88
[006] As proteínas antiapoptóticas da família da Bcl-2 estão associadas a numerosas patologias. O envolvimento de proteínas da família da Bcl-2 já foi descrito em numerosos tipos de câncer, tais como câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia linfoide crônica, limfoma folicular, mieloma etc. A superexpressão das proteínas antiapoptóticas da família da Bcl-2 está envolvida na tumorigênese, na resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico dos pacientes afetados por câncer. Existe, portanto, uma necessidade terapêutica de compostos que inibam a atividade antiapoptótica das proteínas da família da Bcl-2.
[007] Além de serem novos, os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas e farmacocinéticas que permitem que eles sejam usados em patologias envolvendo um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento de câncer, doenças autoimunes e doenças do sistema imunológico.
[008] A presente invenção refere-se mais especificamente a um composto do tipo fosfato de fórmula (I):
Figure BR102014017997B1_D0001
[009] onde:
(D
[0010] - X e Y representam um átomo de carbono ou um átomo de
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3/88 nitrogênio, ficando entendido que eles não podem representar simultaneamente dois átomos de carbono ou dois átomos de nitrogênio, [0011] - Ai e A2, junto com os átomos que os carregam, formam um heterociclo Het aromático ou não aromático opcionalmente substituído, composto de 5, 6 ou 7 membros no anel que contêm, além do nitrogênio representado por X ou por Y, de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, ficando entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído com um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk no qual Alk é um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado,
[0012] ou A1 e A2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado ou uma cicloalquila,
[0013] - T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído um a três átomos de halogênio, um grupo (C1 - C4)alquil-NR1R2, ou um grupo (C1 - C6)alquil-OR6,
[0014] - R1 e R2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, [0015] ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega uma heterocicloalquila,
[0016] - R3 representa um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3 - C10)cicloalquil-(C1 - C6)alquila onde a porção alquila é linear ou ramificada, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, ficando entendido que um ou mais dos átomos de carbono dos grupos precedentes, ou de seus possíveis substituintes, podem ser
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4/88 deuterados,
[0017] - R4 representa um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo cicloalquila ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, ficando entendido que um ou mais dos átomos de carbono dos grupos precedentes, ou de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, [0018] - R5 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado,
[0019] - R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado,
[0020] - Ra, Rb, Rc e Rd, cada um independentemente dos outros, representam R7, um átomo de halogênio, um grupo (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo trifluormetóxi, NR7R7’, nitro, R7-CO-(C0C6)alquil-, R7-CO-NH-(C0-C6)alquil-, NR7R7’-CO-(C0-C6)alquil-, NR7R7’CO-(C0-C6)alquil-, R7-SO2-NH-(C0-C6)alquil-, R7-NH-CO-NH-(C0C6)alquil-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)alquil-, um grupo heterocicloalquila, ou os substituintes de um dos pares (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) formam junto com os átomos de carbono que os carregam um anel composto de 5 a 7 membros no anel, que podem conter de um a 2 heteroátomos selecionados dentre oxigênio e enxofre, ficando entendido que um ou mais átomos de carbono do anel definido acima podem ser deuterados ou substituídos com de um a 3 grupos selecionados dentre halogênio e (C1 - C6)alquila linear ou ramificada,
[0021] - R7 e R7’ independentemente um do outro representam um hidrogênio, uma (C1 - C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquenila linear ou ramificada, uma (C2- C6)alquinila linear ou ramificada, uma arila ou uma heteroarila, ou R7 e R7’ junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um heterociclo composto de 5 a 7 membros no anel,
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5/88
[0022] o composto de fórmula (I) sendo tal que pelo menos um dos átomos de carbono nele contidos é substituído com um dos seguintes grupos fosfato: OPO(OM)(OM’), OPO(OM)(O-Mi+), OPO(O-Mi+)(OW), OPO(O-)(O-)M32+, OPO(OM)(O[CH2CH2O)nCH3), ou OPO(OM1+)(O[CH2CH2O]nCH3), onde M e M' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, uma (Ci - C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2- C6)alquenila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquinila linear ou ramificada, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila ambos compostos de 5 ou 6 membros no anel, ao passo que Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, e M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um inteiro de 1 a 5, [0023] ficando entendido que:
[0024] - “arila” significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila,
[0025] - “heteroarila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicílico composto de 5 a 10 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários), [0026] - “cicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico monocíclico ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 membros no anel,
[0027] - “heterocicloalquila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicíclico, não aromático, condensado ou em espiral composto de 3 a 10 membros no anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio,
[0028] sendo possível que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila e alcóxi sejam substituídos com de 1 a 3 grupos selecionados dentre (C1 - C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C3 - C6)espiro, (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente
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6/88 substituído, (Ci - C6)alquil-S-, hidróxi, oxo (ou N-óxido onde apropriado), nitro, ciano, -COOR'-, -OCOR', NR'R”, (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, trifluormetóxi, (Ci - C6)alquilsulfonila, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila, arilóxi, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, ou grupos alquila, ficando entendido que R' e R” independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído,
[0029] sendo possível que o grupo Het definido na fórmula (I) seja substituído com de um a três grupos selecionados dentre (C1 - C6)alquila linear ou ramificada, hidróxi, (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado, NR1'R1” e halogênio, ficando entendido que R1' e R1” têm as definições dadas para os grupos R' e R' mencionados acima,
[0030] seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. [0031] Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podemos mencionar, sem implicar qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido romídrido, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido canfórico etc.
[0032] Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis podemos mencionar, sem implicar qualquer limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina etc.
[0033] Os compostos preferidos da invenção incluem compostos de fórmula (I) onde R4 representa fenila substituída na posição para com um grupo de fórmula OPO(OM)(OM'), OPO(OM)(O-M1+), OPO(O M1+)(O-M2+), OPO(O-)(O-)M32+, OPO(OM)(O[CH2CH2O)nCH3), ou
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7/88
OPO(O-Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), onde M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, uma (Ci - Ce)alquila linear ou ramificada, uma (C2- Ce)alquenila linear ou ramificada, uma (C2- Ce)alquinila linear ou ramificada, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila ambos compostos de 5 ou 6 membros no anel, ao passo que Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, e Ms2+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um inteiro de 1 a 5, ficando entendido que 0 grupo fenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0034] Damos preferência aos compostos de fórmula (I) onde R4 representa um grupo fenila ou pirimidin-5-ila, ambos substituídos na posição para com um grupo de fórmula OPO(O Mi+)(O M2+), e ainda mais especialmente com um grupo de fórmula OPO(O Na+)(O Na+). [0035] Vantajosamente, X representa um átomo de carbono e Y representa um átomo de nitrogênio. Ainda mais vantajosamente, 0 grupo
Figure BR102014017997B1_D0002
[0036] representa uma 5,6,78-tetra-hidroindolizina, uma indolizina ou um pirrol dimetilado.
[0037] T de preferência representa um grupo metila, (morfolin-4il)metila ou 3-(morfolin-4-il)propila.
[0038] Em compostos preferidos da invenção, Ra e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio e (Rb,Rc), junto com os átomos de carbono que os carrega, formam um grupo 1,3-dioxolano ou um grupo 1,4-dioxano; ou Ra, Rc e Rd representam, cada um, um átomo de
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8/88 hidrogênio e Rb representa um hidrogênio ou um halogênio.
[0039] Em outra modalidade da invenção, Ra e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio, Rb representa um átomo de halogênio e Rc representa um grupo metóxi.
[0040] Alternativamente, Ra, Rb e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio e Rc representa um grupo NR7R7'-CO-(C0C6)alquil-O-, e ainda mais preferivelmente Rc representa um grupo 2oxo-2-(piperidin-1-il)etóxi.
[0041] Além disso, R3 vantajosamente representa um grupo selecionado dentre fenila, 1H-indol, 1H-pirrol[2,3-b]-piridina, piridina, 1H-pirazol, 1H-pirrol e 2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridina, esses grupos tendo opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre (C1 - C6)alquila linear ou ramificada, ciano e trideuteriometila.
[0042] Entre os compostos preferidos da invenção podemos mencionar:
- fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil(fenil)amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}[1-trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenila,
- fosfato dissódico 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)aminofenila,
- fosfato dissódico 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenila,
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9/88
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-d i-h idroisoqu inolin-2( 1 H)-il]carbon iljfen il)-1,2-d imetil-1Hpirrol-3-il]carbon il}( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenila,
-fosfato dissódico de 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin2(1 H)-il]carbon iljfen il)-1,2-d imetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-d i-h idroisoqu inolin-2( 1 H)-il]carbon iljfen il)-1,2-d imetil-1Hpirrol-3-il]carbonil} (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenila, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. [0043] O estudo farmacocinético dos compostos do tipo fosfato de fórmula (I) mostrou que eles foram convertidos in vivo em compostos de fórmula (Γ) caracterizados pelo fato de que a função fosfato foi metabolizada em uma função hidróxi. Os compostos de fórmula (I), por conseguinte, comportam-se como pró-drogas dos compostos de fórmula (Γ) tendo a seguinte fórmula:
r3
Figure BR102014017997B1_D0003
[0044] onde:
[0045] - X e Y representam um átomo de carbono ou um átomo de
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10/88 nitrogênio, ficando entendido que eles não podem representar simultaneamente dois átomos de carbono ou dois átomos de nitrogênio, [0046] - Ai e A2, junto com os átomos que os carregam, formam um heterociclo Het aromático ou não aromático opcionalmente substituído composto de 5, 6 ou 7 membros no anel que contêm, além do nitrogênio representado por X ou por Y, de um a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, ficando entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído com um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk no qual Alk é um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado,
[0047] ou A1 e A2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado ou uma cicloalquila,
[0048] - T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído um a três átomos de halogênio, um grupo (C1 - C4)alquil-NR1R2, ou um grupo (C1 - C6)alquil-OR6,
[0049] - Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, [0050] ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega um heterocicloalquila,
[0051] - R3 representa um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3 - C10)cicloalquil-(C1 - C6)alquila onde a porção alquila é linear ou ramificada, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, ficando entendido que um ou mais dos átomos de carbono dos grupos precedentes, ou de seus possíveis substituintes, podem ser
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11/88 deuterados,
[0052] - R4 representa um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo cicloalquila ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado, ficando entendido que um ou mais dos átomos de carbono dos grupos precedentes, ou de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, [0053] - R5 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado,
[0054] - R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 C6)alquila linear ou ramificado,
[0055] - Ra, Rb, Rc e Rd, cada um independentemente dos outros, representam R7, um átomo de halogênio, um grupo (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo trifluormetóxi, NR7R7’, nitro, R7-CO-(C0C6)alquil-, R7-CO-NH-(C0-C6)alquil-, NR7R7’-CO-(C0-C6)alquil-, NR7R7’CO-(C0-C6)alquil-, R7-SO2-NH-(C0-C6)alquil-, R7-NH-CO-NH-(C0C6)alquil-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)alquil-, um grupo heterocicloalquila, ou os substituintes de um dos pares (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) formam junto com os átomos de carbono que os carregam um anel composto de 5 a 7 membros no anel, que podem conter de um a 2 heteroátomos selecionados dentre oxigênio e enxofre, ficando entendido que um ou mais átomos de carbono do anel definido acima podem ser deuterados ou substituídos com de um a 3 grupos selecionados dentre halogênio e (C1 - C6)alquila linear ou ramificada,
[0056] - R7 e R7’ independentemente um do outro representam um hidrogênio, uma (C1 - C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquenila linear ou ramificada, um (C2- C6)alquinil linear ou ramificado, um arila ou um heteroarila, ou R7 e R7’ junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um heterociclo composto de 5 a 7 membros no anel,
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[0057] ficando entendido que:
[0058] - “arila” significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila,
[0059] - “heteroarila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicílico composto de 5 a 10 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários), [0060] - “cicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico monocíclico ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 membros no anel,
[0061] - “heterocicloalquila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicíclico, não aromático, condensado ou em espiral composto de 3 a 10 membros no anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio,
[0062] sendo possível que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila e alcóxi sejam substituídos com de 1 a 3 grupos selecionados dentre (C1 - C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C3 - C6)espiro, (C1 - C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, (Ci - C6)alquil-S-, hidróxi, oxo (ou N-óxido onde apropriado), nitro, ciano, -COOR'-, -OCOR', NR'R”, (C1 - C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, trifluormetóxi, (Ci - C6)alquilsulfonila, halogênio, arila opcionalmente substituído, heteroarila, arilóxi, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou grupos alquila, ficando entendido que R' e R” independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído,
[0063] sendo possível que o grupo Het definido na fórmula (I') seja substituído com de um a três grupos selecionados dentre (C1 - C6)alquila linear ou ramificada, hidróxi, (Ci - C6)alcóxi linear ou ramificado, NRi'Ri”
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13/88 e halogênio, ficando entendido que RT e Ri” têm as definições dadas para os grupos R’ e R’ mencionados acima,
[0064] seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[0065] Os compostos de fórmula (Γ) possuem propriedades próapoptóticas e como resultado constituem um valor terapêutico importante no tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imunológico. Na presente invenção foi mostrado que, ao se administrar os compostos do tipo fosfato de fórmula (I), a exposição in vivo aos compostos de fórmula (Γ) foi otimizada. A solubilidade dos compostos de fórmula (I) é de fato muito maior que aquela dos compostos de fórmula (Γ). Consequentemente, o uso dos compostos de fórmula (I) na produção de composições farmacêuticas é especialmente vantajoso do ponto de vista galênico.
[0066] A invenção também se refere a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), processo este que se caracteriza pelo fato de que se usa como material de partida o composto de fórmula (II):
Figure BR102014017997B1_D0004
[0067] em que Ra, Rb, Rc e Rd têm as definições dadas para a fórmula (Γ),
[0068] composto de fórmula (II) este que é submetido a uma reação de Heck, em um meio aquoso ou orgânico, na presença de um catalisador à base de paládio, de uma base, de uma fosfina e do composto de fórmula (III):
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Figure BR102014017997B1_D0005
Figure BR102014017997B1_D0006
(HO
[0069] em que os grupos Ai, A2, X e Y têm as definições dadas na para a fórmula (Γ) e Alk representa um grupo (C1 - C6)alquila linear ou ramificado,
[0070] para 0 obter 0 composto de fórmula (IV):
Figure BR102014017997B1_D0007
Alk
Figure BR102014017997B1_D0008
[0071] em que A1, A2, X , Y, Ra, Rb, Rce Rd têm as definições dadas para a fórmula (Γ) e Alk tem a definição dada acima,
[0072] a função aldeído do composto de fórmula (IV) sendo oxidada para dar um ácido carboxílico para formar 0 composto de fórmula (V):
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Figure BR102014017997B1_D0009
Figure BR102014017997B1_D0010
(V)
[0073] em que Ai, A2, X , Y, Ra, Rb, Rc e Rd têm as definições dadas para a fórmula (Γ) e Alk tem a definição dada acima,
[0074] composto de fórmula (V) este que é então submetido a acoplamento peptídico com um composto de fórmula (VI):
Figure BR102014017997B1_D0011
(VI)
[0075] em que Te Rs têm as definições dadas para a fórmula (Γ),
[0076] para dar 0 composto de fórmula (VII):
Figure BR102014017997B1_D0012
[0077] em que A1, A2, X , Y, Ra, Rb, Rc, Rd, T e Rs têm as definições dadas para a fórmula (Γ) e Alk tem a definição dada acima,
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[0078] a função éster do referido composto de fórmula (VII) sendo hidrolisada para dar o ácido carboxílico ou carboxilato correspondente, que pode ser convertido em um derivado do tipo ácido tal como o cloreto ou anidro de acila correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 onde R3 e R4 têm os mesmos significados dados para a fórmula (I'), antes de ser submetido à ação de um pirofosfato, fosfonato ou composto fosforílico em condições básicas, sendo possível que o composto assim obtido seja opcionalmente hidrolisado ou hidrogenolizado para dar o composto de fórmula (I),
[0079] composto de fórmula (I) este que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, [0080] ficando entendido que, em qualquer ocasião considerada apropriada no decorrer do processo descrito acima, certos grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegidos de acordo com as necessidades da síntese.
[0081] Os compostos de fórmulas (II), (III), (VI) e a amina NHR3R4 ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelo especialista na técnica usando reações químicas convencionais descritas na literatura.
[0082] Mais especificamente, os compostos do tipo fosfato de fórmula (I) de acordo com a invenção serão úteis no tratamento de cânceres quimiorresistentes ou radiorresistentes e também em hemopatias malignas e câncer de pulmão de células pequenas.
[0083] Entre os tratamentos de câncer considerados podemos mencionar, sem implicar qualquer limitação, câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, câncer de
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17/88 esôfago e de fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas. Entre os linfomas não Hodgkin, podemos mencionar mais preferivelmente linfomas foliculares, linfomas de células do manto, linfomas de células B grandes e difusas, linfomas linfocíticos pequenos e linfomas de células B da zona marginal.
[0084] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [0085] Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemos mencionar mais especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral, nasal, percutânea ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, “paquets”, cápsulas, “glossettes”, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos, ou ampolas bebíveis ou injetáveis.
[0086] A dosagem varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou de qualquer tratamento associado, e varia de 0,01 mg a 1 g por 24 horas em uma ou mais administrações.
[0087] Além disso, a presente invenção também se refere à associação de um composto de fórmula (I) com um agente anticâncer selecionado dentre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de quinase e anticorpos, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de associação e seu uso na produção de medicamentos para uso no tratamento de câncer.
[0088] Os compostos da invenção também podem ser usados em associação com radioterapia no tratamento de câncer.
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[0089] As Preparações e Exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitá-la de forma alguma.
[0090] Preparação 1: Ácido 6-[1-metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
[0091] Etapa A: Ácido 1-formil-2-piperidina-carboxílico
[0092] A uma solução de 40 g de uma mistura racêmica de ácido 2piperidina-carboxílico (0,310 mmoles) em 300 ml de ácido fórmico colocado a 0°C foram adicionados, em gotas, 200 ml (2,15 ml) de anidro acético. O lote foi então agitado à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida, a mistura reacional é resfriada para 0°C, hidrolisada pela adição de 250 ml de água, e agitada por meia hora a 0°C antes de ser concentrada até a secura. O óleo assim obtido foi recuperado em 200 ml de metanol e em seguida concentrado até a secura. O produto título foi obtido na forma de um óleo com um rendimento de 98%. Ele foi usado diretamente, sem purificação posterior, na etapa seguinte.
[0093] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13,0 (m, 1H OH);
8,0-8,05 (2s, 1H aldeído); 4,9-4,5 (2d, 1H α para o N e COOH) ; 4,1-2,6 (m, 2H α para o N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidina)
[0094] IR: v: -OH: 2000-3000 cm-1 ácido; v: >C=O 1703 cm-1 banda larga
[0095] Etapa B: 5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina-carboxilato de metila
[0096] A uma solução de 10 g do ácido carboxílico obtido na etapa
A (63,6 mmoles) em 65 ml de dicloroetano foram sucessivamente adicionados 13,4 g de cloreto de tosila (70,4 mmoles), 11,5 ml de 2cloroacrilato de metila (113,5 mmoles) e em seguida, em gotas, 17,8 ml de N,N,N-trietilamina (127,2 mmoles). A mistura reacional foi então refluxada por 1 hora e 30 minutos. Ela foi então colocada à temperatura ambiente, e foram então adicionados 5 ml de 2-cloroacrilato de metila (48,9 mmoles) e, em gotas, 9 ml de N,N,N-trietilamina (64 mmoles). O lote foi refluxado por uma noite.
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[0097] A mistura reacional foi então diluída com cloreto de metileno, lavada sucessivamente com uma solução 1 M de HCl, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e em seguida com salmoura até ser obtido um pH neutro. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de heptano/AcOEt). O produto título foi obtido na forma de um óleo.
[0098] 1H RMN: δ (400 MHz; CDCh; 300°K): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizina); 3,91 (t, 3H éster metílico); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3,08 (t, 2H, tetra-hidroindolizina); 1,95-1,85 (m, 4H, tetra-hidroindolizina)
[0099] IR: v:>C=O 1692 cm-1 éster
[00100] Etapa C: 3-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,78-tetra-hidro1-indolizina-carboxilato de metila
[00101] A uma solução de 6,4 g do éster obtido na etapa B (35,7 mmoles) em 12 ml de N,N-dimetilacetamida, foram sucessivamente adicionados 12,3 g de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaleído (53,6 mmoles) e 7 g de acetato de potássio (71,4 mmoles), e em seguida o lote foi agitado em uma atmosfera de argônio por 20 minutos. Foram então adicionados 1,3 g do catalisador à base de paládio (diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (PdCh(PPhs)2) (1,8 mmoles). A mistura reacional foi então aquecida a 130°C por uma hora antes da adição de 139 gl de H2O à mesma. O aquecimento foi mantido àquela temperatura por uma noite. A mistura foi deixada voltar para a temperatura ambiente e foi então diluída com AcOEt. Carvão animal (25 g por g de produto) foi então adicionado e o lote foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida filtrado. A fase orgânica foi então lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada até a secura. O produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de heptano/AcOEt). O
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20/88 produto título foi obtido na forma de um óleo.
[00102] 1H RMN: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9,65 (s, 1H, H aldeído); 7,3-7,15 (2s, 2H, Hs aromático); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizina); 6,20 (s, 2H metilenodióxi); 3,70 (s, 3H éster metílico); 3,5-4,0 (m, 2H tetra-hidroindolizina); 3,05 (m, 2H tetra-hidroindolizina); 1,85 (m, 4H tetra-hidroindolizina)
[00103] IR: v: >C=O 1695 cm-1 éster; v: >C=O 1674 cm-1
[00104] Etapa D: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
[00105] Uma solução contendo 3,37 g do composto obtido na etapa C (10,3 mmoles) em 9,3 ml de acetona e 8,8 ml (80,24 mmoles) de 2metil-2-buteno foi preparada e colocada a 0°C. Foram adicionados, em gotas, 9,3 ml de uma solução aquosa contendo uma mistura de 3,3 g de clorito de sódio (NaClO2) (36,05 mmoles) e 3,6 g de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado (NaH2PO4) (25,75 mmoles). O lote foi então agitado à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura reacional foi então concentrada para remover a acetona. O sólido então obtido foi removido por filtração, lavado com água e em seguida secado a 40°C a vácuo por uma noite. O produto título foi obtido na forma de um sólido, que foi subsequentemente usado sem purificação posterior.
[00106] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12,10 (m, 1H, H ácido carboxílico); 7,40-6,88 (2s, 2H, Hs aromático); 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,18 (s, 2H, H metilenodióxi); 3,70 (s, 3H, éster metílico); 3,55 (t, 2H tetra-hidroindolizina); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizina); 1,80 (m, 4H, H tetra-hidroindolizina)
[00107] IR: v: -OH: 3000-2000 cm-1 ácido; v: >C=O 1686-1676 cm1 éster+ácido; v: >C=C< 1608 cm-1
[00108] Preparação 2: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
[00109] O procedimento foi realizado de acordo com o protocolo
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21/88 descrito na Preparação 1, substituindo o 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldeído usado na etapa C por 2-bromo-benzaldeído.
[00110] Preparação 3: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3benzodioxol-5-carboxílico
[00111] Etapa A: Brometo de 1-(carboximetil)-1,2-di-hidropiridínio [00112] A uma solução de 16,2 ml de piridina (200 mmoles) em 120 ml de acetato etílico foram adicionados, aos poucos, 27,8 g (200 mmoles) de ácido bromoacético. O lote foi então agitado à temperatura ambiente por uma noite. O precipitado assim obtido foi removido por filtração e em seguida lavado acetato etílico frio. Depois de secar, o produto título foi obtido na forma de um pó que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00113] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9,15 (d, 2H, Hs aromático piridina); 8,7 (t, 1H, H aromático); 8,25 (t, 2H, H aromático); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH)
[00114] IR: v: C=O: 1732 cm-1; ácido -OH: 2800 cm-1
[00115] Etapa B: 1-indolizinacarboxilato de metila
[00116] A uma suspensão de 6,55 g do sal de piridínio obtido na etapa A (30 mmoles) em 240 ml de tolueno foram sucessivamente adicionados 16,7 ml de acrilato metílico (150 mmoles), 4,2 ml de trietilamina (30 mmoles) e em seguida, aos poucos, 20,9 g de MnO2 (240 mmoles). O lote foi então aquecido a 90°C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura reacional foi filtrada sobre uma torta de celite e concentrada até a secura. O produto título foi então isolado por purificação sobre sílica gel (gradiente de heptano/AcOEt: 0-10%) na forma de um óleo que cristalizou no estado frio.
[00117] 1H RMN: δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8,5 (d, 1H, H indolizina); 8,05 (d, 1H, H indolizina); 7,6 (s, 1H, H indolizina); 7,15 (m, 2H, H indolizina); 6,85 (m, 1H, H indolizina); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CHs); 1,35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
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[00118] IR: v: C=O éster: 1675 cm-1; porções aromáticas C=C: 1634 cm-1
[00119] Etapa C: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3benzodioxol-5-carboxílico
[00120] O procedimento foi aquele de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da Preparação 1.
[00121] Preparação 4: Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil1H-pirrol-2-il]-benzoico
[00122] Etapa A: 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila
[00123] A uma solução de 10 g de 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (65,3 mmoles) e 8,95 ml (130,6 mmoles) de iodeto de metila em 70 ml de dimetilformamida colocada a 0°C foram adicionados, em três porções, 2,61 (65,3 mmoles) de hidreto de sódio a 60%. O lote foi então agitado a 0°C por 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi hidrolisada pela adição de 420 ml de água gelada. A mistura reacional foi então diluída com acetato etílico, lavada sucessivamente com uma solução de HCl 0,1 M, uma solução aquosa saturada de LiCl e em seguida salmoura. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de éter de petróleo/AcOEt).
[00124] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,65 (d, 1H pirrol);
6,3 (1d, 1H pirrol); 4,1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3,5 (s, 3H N-pirrol); 2,4 (s, 3H pirrol); 1,5 (1t, 3H OCH2CH3)
[00125] IR: v: >C=O: 1688 cm-1; v: C-O-C: 1172 cm-1
[00126] Etapa B: 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3carboxilato de etila
[00127] A uma solução de 10,5 g do composto obtido na etapa A (62,8 mmoles) em 65 ml de N,N-dimetilacetamida foram sucessivamente adicionados 15,2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (69 mmoles), 12,3 g de acetato de potássio (125,6 mmoles) e em seguida o
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23/88 lote foi agitado em uma atmosfera de argônio por 20 minutos. Foram então adicionados 2,2 g do catalisador à base de paládio PdCl2(PPh3)2 (3,14 mmoles). A mistura reacional foi então aquecida a 130°C por uma noite. A mistura foi deixada voltar para a temperatura ambiente e ela foi então diluída com diclorometano. Carvão animal foi adicionado (30 g) e o lote foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida filtrado. A fase orgânica foi então lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada até a secura. O produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de éter de petróleo/AcOEt). O produto título foi obtido na forma de um sólido.
[00128] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,8 (s, 1H, formil);
7,91-7,69-7,61 (d, 3H, Hs aromático); 6,5 (s, 1H pirrol); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 2,55 (s, 3H pirrol); 1,28 (t, 3H, OCH2CH3)
[00129] Etapa C: Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1Hpirrol-2-il]benzoico
[00130] Foi preparada uma solução contendo 12,85 g do composto obtido na etapa B (42 mmoles) e 35,7 ml (336 mmoles) de 2-metil-2buteno em uma mistura contendo 20 ml de acetona e 20 ml de tetrahidrofurano. Foram adicionados, em gotas, 200 ml de uma solução aquosa contendo uma mistura de 13,3 g de clorito de sódio (NaClO2) (147 mmoles) e 14,5 g de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado (NaH2PO4.H2O) (105 mmoles). O lote foi então vigorosamente agitado à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura reacional foi então concentrada para remover a acetona. Acetato etílico foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com água e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi então recuperado em um mínimo de éter etílico. O sólido então obtido foi removido por filtração, lavado com éter e em seguida secado a vácuo a 40°C por uma noite. O produto título foi obtido na forma de um sólido, que foi subsequentemente usado sem
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24/88 purificação posterior.
[00131] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH);
7,85-7,6-7,41(d,dd, wd, 3H, Hs aromático); 6,3 (s, 1H, H pirrol); 4,15 (q, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CHs-N-pirrol); 2,5 (s, 3H, CHs-pirrol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3)
[00132] IR: v: -OH: 3100-2500 cm-1 ácido; v: >C=O: 1681 cm-1 éster + ácido
[00133] Preparação 5: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1Hpirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico.
[00134] O procedimento foi aquele de acordo com o processo da Preparação 4, substituindo o 2-bromo-4-clorobenzaldeído usado na etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído.
[00135] Preparação 6: Ácido 4-fluor-3-metoxi-2-[4-(etoxicarbonil)1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
[00136] O procedimento foi aquele de acordo com o processo da Preparação 4, substituindo o 2-bromo-4-clorobenzaldeído usado na etapa B por 2-bromo-4-fluor-3-metoxibenzaldeído.
[00137] Preparação 7: Ácido 4-fluor-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil1H-pirrol-2-il]benzoico
[00138] O procedimento foi aquele de acordo com o processo da Preparação 4, substituindo o 2-bromo-4-clorobenzaldeído usado na etapa B por 2-bromo-4-fluorbenzaldeído.
[00139] Preparação 8: Ácido 7-[4-metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1Hpirrol-2-il]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
[00140] O procedimento foi aquele de acordo com o processo da Preparação 4, substituindo o 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila na etapa A por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato e o 2-bromo-4clorobenzaldeído usado na etapa B por 7-bromo-2,3-di-hidro-1,4benzodioxin-6-carbaldeído.
[00141] Preparação 9: Ácido 5-benziloxi-2-(1-metoxicarbonil-5,6,7,8
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25/88 tetra-hidroindolizin-3-il)benzoico
[00142] Etapa A: 3-(4-benziloxi-2-formil-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxilato de metila
[00143] 5-benziloxi-2-bromo-benzaldeído (12,3 g, 42,2 mmoles) foram introduzidos em um balão na presença de acetato de potássio (8,3 g, 84,2 mmoles) e 120 ml de dimetilacetamida. Depois de desgaseificar em uma atmosfera de argônio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,04 g, 1,5 mmoles) foi adicionado e a mistura foi então desgaseificada em uma atmosfera de argônio antes de ser aquecida a 100°C por 16 horas. Depois de voltar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi despejada em 200 ml de acetato etílico, filtrada sobre celite, e lavada com água e em seguida com salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato etílico. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para obter o produto título.
[00144] Etapa B: Ácido 5-benziloxi-2-(1-metoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)benzoico
[00145] A uma solução do composto obtido na etapa B (4,63 g, 11,89 mmoles) em 300 ml de acetona foi adicionado 2-metil-2-buteno (6,31 ml, 59 mmoles). Uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio monohidratado (6,56 g, 47,6 mmoles) e clorito de sódio (2,69 g, 23,8 mmoles) em 40 ml de água foi então despejada em gotas enquanto a temperatura era mantida abaixo de 20°C. Depois de agitar por 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com uma solução de HCl 2 M e em seguida as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto esperado.
[00146] Preparação 1': (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra
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26/88 hidroisolquinolina
[00147] Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-di-hidro-2-(1H)isoquinolina-carboxilato de benzila
[00148] A uma solução de 5 g de ácido (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmoles) em 160 ml de diclorometano foram adicionados 1,5 ml de morfolina (17,6 mmoles), e em seguida 9 ml de N,N,N-trietilamina (64 mmoles), 3,3 g de 1-etil-3-(3'dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDC) (19,2 mmoles) e 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBt) (19,2 mmoles). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite; ela foi então despejada em uma solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol). O produto foi obtido na forma de uma espuma.
[00149] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benzil);
7,15 (m, 4H, Hs aromático); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H di-hidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,15-2,9 (2dd, 2H di-hidroisoquinolina)
[00150] IR: v: >C=O: 1694; 1650 cm-1
[00151] Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinacarboxilato de benzila
[00152] A uma solução de 5,3 g do produto obtido na etapa A (13,9 mmoles) em 278 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 14 ml do complexo borano-dimetilsulfeto (BHsMe2S) (27,8 mmoles) à temperatura ambiente. O lote foi aquecido por 4 horas a 80°C. Ele foi deixado voltar para a temperatura ambiente e foram então adicionados 7 ml (14 mmoles) de BHsMe2S. A mistura reacional foi novamente aquecida a 80°C por 2 horas. O tetra-hidrofurano foi então removido por
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27/88 evaporação e em seguida foi lentamente adicionado metanol e em seguida 5,6 ml de ácido clorídrico 5 M (27,8 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, e em seguida a 80°C por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi então adicionada à mistura reacional colocada a 0°C até ser obtido um pH de 8, e extração com acetato etílico foi então realizada. A fase orgânica é então secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto título foi obtido na forma de um óleo.
[00153] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,43-7,30 (pico não resolvido, 5H benzil); 7,19 (m, 4H, Hs aromático); 5,16 (m, 2H, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 2H di-hidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H dihidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroisoquinolina); 2,42-2,28 (pico não resolvido, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H morfolina)
[00154] IR: v: >CH: 2810 cm-1; v: >C=O: 1694 cm-1; v: >C-O-C<: 1114 cm-1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
[00155] Etapa C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00156] A uma solução de 4,9 g do composto da etapa B (13,4 mmoles) em 67 ml de etanol foi adicionado 0,980 g de di-hidróxido de paládio (20% em peso) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi colocada a 120 KPa (1,2 bar) de hidrogênio à temperatura ambiente por 4 horas. Ela foi então passada por um filtro Whatman e o paládio foi então enxaguado várias vezes com etanol. O filtrado foi evaporado até a secura. O produto título foi obtido na forma de um óleo.
[00157] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,12-7,0 (pico não resolvido, 4H, Hs aromático); 3,92 (s, 2H tetra-hidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, 1H tetra-hidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,5-2,3 (pico não resolvido, 8H, 1H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH)
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[00158] IR: v: >NH: 3322 cm 1 v: >C-O-C<: 1115 cm 1 v: >CH-Ar: 742 cm-1
[00159] Preparação 2': Cloridrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[00160] Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil-4-metilbenzenossulfonato
[00161] A uma solução de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmoles) em 750 ml de diclorometano foram sucessivamente adicionados 91,71 g de cloreto de tosila (481 mmoles) e em seguida, em gotas, 122,3 ml de N,N,N-trietilamina (740 mmoles). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Ela foi então diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de HCl 1 M, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e em seguida salmoura até ficar neutra. A fase orgânica foi então filtrada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O sólido obtido foi então dissolvido com um volume mínimo de diclorometano e em seguida ciclo-hexano foi adicionado até se formar um precipitado. Este precipitado foi então removido por filtração e lavado com ciclo-hexano. Depois de secar, o produto título foi obtido na forma de cristais.
[00162] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,75 (d, 2H, Hs aromático, orto O-tosil); 7,6 (d, 2H , Hs aromático, orto M-tosil); 7,5 (d, 2H, Hs aromático, meta O-tosil); 7,3 (d, 2H, Hs aromático, meta M-tosil); 7,15-6,9 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 4,4-4,15 (dd, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 4,25 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 4,0-3,8 (2dd, 2H, Hs alifático, CH2-O-tosil); 2,7 (2dd, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2,35 (s, 3H, M-SO2-Ph- CH3)
[00163] IR: v: -SO2: 1339-1165 cm-1
[00164] Etapa B: (3R)-3-metil-2-[2-(4-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetra
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29/88 hidroisoquinolina
[00165] A uma suspensão de 8,15 g (214,8 mmoles) de LiAlH em 800 ml de éter metil terc-butílico (MTBE) foram adicionados 101,2 g do composto ditosílico obtido na etapa A (214,8 mmoles) dissolvidos em 200 ml de MTBE. O lote foi então aquecido a 50°C por 2 horas. Ele foi deixado esfriar e colocado a 0°C, e foram então adicionados, em gotas, 12 ml de uma solução de NaOH 5 M. O lote foi agitado à temperatura ambiente por 45 minutos. O sólido assim obtido foi então removido por filtração e lavado com MTBE e em seguida com diclorometano. O filtrado foi então concentrado até a secura. O produto título foi então obtido na forma de um sólido.
[00166] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,70 (d, 2H, Hs aromático, orto N-tosil); 7,38 (d, 2H, Hs aromático, meta N-tosil); 7,2-7,0 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 4,4 (m, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 4,3 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,85-2,51 (2dd, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,35 (s, 3H, NSO2-Ph- CH3); 0,90 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolina-CHs)
[00167] IR : v: -SO2: 1332-1154 cm-1
[00168] Etapa C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00169] A uma solução de 31,15 g (103,15 mmoles) do composto monotosílico obtido na etapa B em 500 ml de metanol anidro foram adicionados, aos poucos, 3,92 g (161 mmoles) de aparas de magnésio. O lote foi agitado na presença de ultrassom por 96 horas. A mistura reacional foi então filtrada e o sólido foi lavado várias vezes com metanol. O filtrado foi então concentrado até a secura. Depois de purificação por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/EtOH/NH4OH), o produto título foi obtido na forma de um óleo.
[00170] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,05 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, Hs alifático, tetra
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30/88 hidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,68-2,4 (2dd, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 1,12 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolina-CHs); 2,9-2,3 (m, largo, 1H, HN (tetrahidroisoquinolina))
[00171] IR: v:-NH: 3248 cm1
[00172] Etapa D: Cloridrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[00173] A uma solução de 14,3 g (97,20 mmoles) do composto obtido na etapa C em 20 ml etanol anidro foram adicionados, em gotas, 100 ml de uma solução 1 M de HCl em éter. O lote foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida filtrado. Os cristais assim obtidos foram lavados com éter etílico. Depois de secar, o produto título foi obtido na forma de cristais.
[00174] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9,57 (m, largo, 2H, NH2+ (tetra-hidroisoquinolina); 7,22 (m, 4H, Hs aromático, tetrahidroisoquinolina); 4,27 (s, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 3,52 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 3,03--2,85 (2dd, 2H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 1,39 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolinaCH3)
[00175] IR: v: -NH2 +: 3000-2300 cm1; v: -CH aromático: 766 cm1 [00176] Preparação 3': (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[00177] Etapa A: {(3S)-2-[(4-Metilfenil)sulfonill]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il}metil 4-metilbenzenossulfonato
[00178] O procedimento é o mesmo que aquele da etapa A na Preparação 2'.
[00179] Etapa B: terc-Butil 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonill]-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoato [00180] A uma suspensão de 1 g de NaH (60 %) (25,08 mmoles) em 30 ml de MTBE foram adicionados, em gotas, uma solução de 5 g de
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31/88 ferc-butil 3-morfolino-3-oxopropanoato (21,81 mmoles) em 20 ml de MTBE anidro. Esta suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida o composto obtido na etapa A foi acrescentado na forma de um pó. O lote foi agitado a 60°C por 30 horas. 100 ml de cloreto de amônio saturado foram adicionados. A solução resultante foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi então secada sobre MgSCh, filtrada e concentrada até a secura. Depois de purificação por cromatografia de coluna sobre silica gel (diclorometano/MeOH), o produto esperado foi obtido na forma de um óleo.
'Π NMIt (500 MHz, dinwr d6) δ ρριη: 7.63/7.59 (2d. 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 Fi), 7.13 (m, 2 II), 7.09/6.97 (2l, 2 H). 4.(54/4.55/4.W4.2S (2AB, 211). 4.25/4-.11 (2m, I (|). 3.8 L (m, I El), 3.73-3.41! (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 |J). 2.51 (rtl, 2 H)T 2.32/2.31 (2s, 311), 1.88/1.79 (2m, 2 El), 1.39/1.3K(2s,9 II)
IR (ATR) cm v; >C=O : 173 L (CNier); v: >C=O! 1644 (amítlc); v: -SO2 ; L334-1L56; v: >C-O-C<: IL ] 5; γ : ΧΉ-Ar Η15-746-709 (éster; amida.)
[00181] Etapa C: Ácido 2-({(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonill]-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoico [00182] A uma solução de 9,5 g (17,97 mmoles) do composto obtido na etapa B em 40 ml de dioxano foram adicionados, em gotas, 20 ml de uma solução 4 M de HCI em dioxano. O lote foi agitado à temperatura ambiente por 48 horas e em seguida a solução foi concentrada até a secura. Depois de secar, o produto esperado foi obtido na forma de um óleo.
1H NMll (4/K) MHz, dmsíi-dó) 6 ppm; 12.75 (m, L 11). 7.6 (2*d, 2 11), 7.3 (2*d, 2 H),
7.]/6.95 (2*m. 4 11), 4.7-4,2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, L H), 3.9-3.3 (m, 9 II), 2.55 (d,2H),
2.3 (2*S. 3 II), l.M (l, 2 H)
IR (ATR) cm’1: v: -OEI: 350(1 to 2000; v: : 1727 (atld); v: >(M): 1634 (amide); v:
SO2: 1330-1155 (ácido; amida.)
[00183] Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonill]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}-1 -(morfolin-4-il)propan-1 -ona
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[00184] A uma solução de 7,80 g (16,51 mmoles) do composto obtido na etapa C em 100 ml de DMSO foram adicionados 1,16 g (19,83 mmoles) de cloreto de sódio sólido e em seguida, em gotas, 5 ml de água. O lote foi agitado a 130°C por 1 hora e em seguida a solução foi concentrada até %. A mistura reacional foi então diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de lítio e em seguida com uma solução saturada de NaCI. A fase orgânica foi então secada sobre MgSCU, filtrada e concentrada até a secura. Depois de purificação por cromatografia de coluna sobre silica gel (ciclo-hexano/acetato etílico), o produto esperado foi obtido na forma de um óleo.
’HNMR (400 MHz, dmso-dfi) & ppmr 7.55 (d. 2 1T), 73 (d, 2 II), 7.1.5/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, I 11), 4.25 (d, L H), 4.2 (m, I H)t 3.5 (rrl, 4 H), 3.4 (2 ft), 4 11), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H}, 2.3 (ui, 2II). 1.5 (quad., 2 H) ]R (ATRjCffl1: v: >c=f): 1639: v: 1331-1 156;γ : >CII-Ar: K15-675
Etapa E: (3R)-2-[ (4-Metilfenil)sulfonill]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00185] A uma solução de 6,0 g (14,0 mmoles) do composto obtido na etapa D em 60 ml de MTBE e 14 ml de diclorometano foram adicionados 1,06 g (28 mmoles) de LAH aos poucos durante 5 minutos. O lote foi agitado à temperatura ambiente por 15 horas. Foram adicionados, em gotas, 1,5 ml de água e agitação foi realizada por 15 minutos. Foram então adicionados, em gotas, 1,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5 M e agitação foi realizada por 15 minutos. A mistura reacional foi então diluída com MTBE e diclorometano. A suspensão foi então filtrada e o precipitado foi lavado com MTBE e diclorometano. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Depois de purificação por cromatografia de coluna sobre silica gel (diclorometano/EtOH/NFhOH), o produto esperado foi obtido na forma de um óleo.
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33/88 ’ll h'MR (400 MHz, diníü-d6) Í ppm: 7.6S (dT2 H). 7.32 (d, 2 I [), 7. L (unresolved pulik,
II), 4.65/4.23 [AU, 2 E 3). 4.2 (m, I H) ,-3.55-( l, 4 H), 2,7/2.6 (AIK 2 H), 2:35 (h. 3 H), —
2.2.5 (L4H),2.2 [t, 2 H). 1.471.3 (2m, 4 H).
lUiATRKrn·1: v: -St)2: J333-L15K (pico não resolvido.)
[00186] Etapa F: (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[00187] A uma solução de 1,50 g (3,62 mmoles) do composto obtido na etapa E em 20 ml de metanol anidro foram adicionados 2,0 g (82,3 mmoles), aos poucos, de aparas de magnésio. O lote foi agitado na presença de ultrassom por 96 horas. A mistura reacional foi então filtrada, o sólido foi lavado várias vezes com metanol, e o filtrado foi concentrado até a secura. Depois de purificação por cromatografia de coluna sobre silica gel (diclorometano/EtOH/NhUOH), o produto esperado foi obtido na forma de um óleo.
'H NMR (4í)t) Mik, dniNti-d6) ti ppm : 7.3 (d, 2 [1), 7.1 (tT2ll), 7.1 (d+l, 3 14),7 (d, 2 tl),
3.9 (s, 2 H), 3.55 [|. 4 H), 2.75 (ni, I II), 2.72/2.45 (dd, 2 Ei), 2.35 (L, 4 H). 2,25 (t, 2 H), 1.6 (m. 2 H), 1,45 (Jll, 2 H)
[R (ATR) ciií[: v: >N 112+/Ml+: 3500-2300; v: 1 1115
[00188] Espectrometria de massa de alta resolução (ES/+-/FIA/HR):
[00189] Fórmula empírica: C16H24N2O
[00190] [M+H]+calculado: 261,1961
[00191] [M+H]+ medido: 261,1959
[00192] Preparação 4’: (3R)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[00193] O procedimento foi aquele de acordo com o processo da Preparação T, substituindo o ácido (3S)-2-[(benziloxi)carbonilo]-1,2,3,4tetra-hidro-3-isoquinolinacarboxílico usado na etapa A pelo ácido (3R)2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarboxílico.
Preparação 1: 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-/V-fenilani Ilina
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[00194] A uma solução de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmoles) em 200 ml de acetonitrila foram adicionados, à temperatura ambiente, 6,7 g de imidazol (97,05 mmoles) e 11,7 g de ferc-butil(cloro)dimetilsilano (77,64 mmoles). O lote foi agitado a 70°C por 4 horas. A mistura reacional foi então despejada em água e extraída com éter. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de éter de petróleo/diclorometano). O produto título foi obtido na forma de um pó.
[00195] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenóxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenóxi); 6,72 (t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H ferc-butil); 0,15 (s, 6H dimetil) [00196] IR: v: >NH: 3403 cm1; v:>Ar: 1597 cm1
Preparação 2: /V-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1Hindol-5-amina
[00197] O procedimento é aquele de acordo com o processo da Preparação 5, substituindo o 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol usado na etapa B por 5-bromo-1-metil-1/-/-indol.
Preparação 3: /V-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1Hpirrol[2,3-b]piridin-5-amina
[00198] O procedimento é aquele de acordo com o processo da Preparação 5, substituindo o 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol usado na etapa B por 5-bromo-1 -metil-1 /-/-pirrol[2,3-b]piridina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
[00199] IR: v: -NH-: 3278 cm’1; v: porções -C=C- aromáticas: 1605 cm'1
Preparação 4: Af-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4amina
[00200] O procedimento é aquele de acordo com o processo da
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Preparação 5, substituindo o 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol usado na etapa B por 4-bromopiridina.
[00201] IR: v -NH-: 3200 and 2500 cm1; v -Si-O-: 902 cm1; v -Si-C-: 820 cm1
Preparação 5: /V-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1Hpirazol-4-amina
Etapa A: 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}anilina
[00202] O composto título foi obtido a partir de 4-aminofenol em THF na presença de imidazol e cloreto de terc-butil(dimetil)silila de acordo com o protocolo da literatura (S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
[00203] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, Hs aromático); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
[00204] IR: v:-NH2 +: 3300-3400 cm1
Etapa B: N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazol-4amina
[00205] A uma solução de 30,8 g (0,137 moles) do composto da Etapa A em 525 ml de tolueno anidro foram sucessivamente adicionados 29,8 g de terc-butilato de sódio (0,310 moles), 4,55 g de Pd2(dba)3 (também chamado de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)) (4,96 mmoles), 4,81 g de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1 ,Tbifenila (9,91 mmoles) e 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol (0,124 moles). O lote foi desgaseificado em uma atmosfera de argônio por 30 minutos e em seguida refluxada por 3 horas. Ele foi deixado esfriar. A mistura reacional foi concentrada até a secura e em seguida recuperada em diclorometano, filtrada sobre celite e em seguida novamente concentrada até a secura. O resíduo foi então purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de CH2Cl2/AcOEt) para dar o produto esperado na forma de um sólido.
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[00206] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (s largo, 1H, NH2-Ph); 6,64 (m, 4H, Hs aromático); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
[00207] IR: v -NH+: 3275 cm1; v Ar e C=N: 1577 and 1502 cm1; v Si-C-: 1236 cm1;
[00208] -Si-O-: 898 cm1; v -Si-C-: 828, 774 cm1
Preparação 6: N-{4-[(terc-butjldjmetjlsj|jl)oxj]fenjl}-1-trídeuteríometi 1-1 H-pirazol-4-amina
[00209] Etapa A: 4-bromo-1-trideuteriometil-1 H-pirazol
[00210] 4-bromo-1 H-pirazol (9,05 g, 61,6 mmoles) foram adicionados aos poucos a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo) (2,83 g, 70,8 mmoles) em tetra-hidrofurano (90 ml) resfriado em um banho de gelo. Depois de o banho de gelo ser removido, a solução foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Ela foi novamente resfriada em um banho de gelo e iodometano-ds (5,0 ml, 80,3 mmoles) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. A suspensão foi então concentrada. O resíduo da evaporação foi triturado com éter terc-butil metílico 90 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto esperado na forma de um óleo.
’HNMR (400 ΜΗλ CDCIj) $ ppnr 7.3? (s, 1 bL), 7.43 (st I 11)
[00211] Etapa B: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}-1 -trideuteriometil-1 H-pirazol-4-amina
[00212] 4-bromo-1-trideuteriometil-1 H-pirazol (9,6 g, 58,5 mmoles), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]amina (14,4 g, 64,6 mmoles) e tolueno (150 ml) foram adicionados em um balão de três gargalos de 500 ml. A solução foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos, e em seguida terc-butilato de sódio (11,4 g, 0,12 mol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (0,77 g, 1,81 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
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37/88 (0) (1,64 g, 1,79 mmol) foram sucessivamente adicionados. A suspensão foi aquecida a 85°C por 1,5 hora. A mistura reacional foi então resfriada para a temperatura ambiente e água (270 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 30 minutos. Celite (30 g) foi então acrescentada e a suspensão foi filtrada em um leito de celite. As fases do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato etílico (3 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. O produto foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de acetato etílico/heptano). O produto obtido foi recristalizado a partir de heptano (80 ml) para obter o composto esperado.
lH NMR (4í)t) Ml fz, CDClj) 3 pprn 7 Ü. 16 (s, (5 JI), 0.97 (s, 9 H); 4.92 (¢, 1 H), (5.61 6.73 (in, 4 H), 7,25 (s, L H), 7.3(5 (s, 1 1 [) ]JC NMR ¢10() MIIz, CDC1J δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.(57 (κφΐ., '/cd = 21.0 Hz),
115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 14*1.43.
MS (FSI): |M+H|hW7.t]8
[00213] Preparação 7”: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil)amino1,5-d imetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00214] Etapa A: 4-bromo-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00215] Uma solução de bromo (6,58 ml, 0,13 mol) em ácido acético (60 ml) foi adicionada em gotas, com o auxílio de um funil conta-gotas, a uma solução de 1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila (15,0 g, 0,12 mol) em ácido acético (300 ml). O lote foi agitado à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi então despejada em um béquer contendo 300 ml de água. O sólido formado foi removido por filtração e enxaguado com água. Ele foi então dissolvido em diclorometano (300 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto esperado na forma de um sólido.
1H NMR (CDCb) 6 ppm: 2.25 (s, 3 11), 3.67 (s, 3 I i)s 6.74 (s, 1 H)
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[00216] Etapa B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00217] Uma solução do composto da etapa acima (1,5 g, 7,53 mmoles), 4-[(4-terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2,02 g, 9,04 mmoles), terc-butilato de sódio (1,45 g, 15,06 mmoles) e 2-di-terc-butilfosfino2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil (0,13 g, 0,30 mmol) em toluene (20 ml) foi purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (0,28 g, 0,30 mmol) foram acrescentados, e em seguida a mistura reacional foi aquecida a 90°C até a reação terminar (monitorada por TLC). O aquecimento foi interrompido e a mistura foi deixada voltar para a temperatura ambiente. Água (75 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato etílico (3 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e em seguida concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de acetato etílico/heptano). O produto assim obtido foi dissolvido em heptano no estado quente e foi deixado precipitar, com agitação, à temperatura ambiente, e em seguida a 0°C. O sólido foi removido por filtração e a operação foi repetida com o filtrado para dar o composto desejado na forma de um sólido.
Ή NMR (400 Mllz, COClj) 5 ppm: 0.15 U 6 H), 0.97 (S, 9 H), 2.13 (k 3 II), 3.66 (x,
H), 4.68 (hr. x, 1 Η), ¢5.49 (d, J = S.S Ik, 2 FI). 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J - «.7 Hz, 2 H) ”C NME (100 MHz, CDCh) 4 pptn: 4,34. 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, I 14.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 14S.27
MS(ESIi-): ÍM+H]1 measured: 342.3 (medido.)
Preparação 8”: 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)am ino]-1 metil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00218] Etapa A: 1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00219] N,N-dimetilformamida (3 ml) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,49 g, 4,3 mmoles) foram adicionados a uma solução de pirrol-2carbonitrila (4 g, 43,4 mmoles) em carbonato de dimetila (56 ml). A
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39/88 solução foi agitada a 90°C por 15 horas, e em seguida aquecida a 110°C por 8 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida acetato etílico (80 ml) foi acrescentado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 80 ml) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (1 x 80 ml). As fases orgânicas combinadas foram novamente extraídas com acetato etílico (1 x 80 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 80 ml), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo para obter o produto esperado na forma de um líquido.
JH NMtt (400 MHz. ÇjlCls) Ô ppani 3.7« H>, 6.12 ή 1$ (ηι,·4 Η), 6.74- ή;82 (m,
ID
[00220] Etapa B: 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrila
[00221] N-bromossuccinimida (6,2 g, 34,9 mmoles) foi adicionada a uma solução de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrila (3,7 g, 34,9 mmoles) em N,N-dimetilformamida (150 ml). A solução foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. Mais uma quantidade de N-bromossuccinimida (2,0 g, 11 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada por 3 horas. O produto foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de acetato etílico/heptano) para obter o produto esperado na forma de um sólido.
'lí IN MR ¢400 MHz, CPCh) ü ppm: 3.77 (s, 3 ΈI), 6.75 (tl, / = 1,7 IL·.. ! H), 6. HO (dh J =
1.7 Hz, I El)
[00222] Etapa C: 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1 -metil-1 Hpirrol-2-carbonitrila
[00223] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de 4bromo-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrila (2,82 g, 15,2 mmoles) e 4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]anilina (4,08 g, 18,3 mmoles) em toluene (55 ml) por 5 minutos. Terc-butilato de sódio (2,92 g, 30,4 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (556 mg, 0,6 mmol) e 2-di-tercbutilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil (255 mg, 0,6 mmol) foram então
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40/88 acrescentados à mistura reacional. A mistura foi agitada por 1 hora a 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi então resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de celite. A torta de celite foi então enxaguada com acetato etílico. O filtrado foi lavado com água e em seguida com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado duas vezes por cromatografia sobre silica gel (gradiente de AcOEt/heptano), e em seguida por trituração em heptano para obter o produto esperado na forma de um sólido.
'H NMLt (400 MHz, CDCh) & ppm. 0.16 (s, 6 H), 0.97 (ti, 9 H), 3.73 (&, 3 [[), 6.57 (d, J =
1.9 Hz, L H), 6.64- 6.66 (m, I 11), 6.71) ¢, 4 El}; NMR ’CWR (100 MHz, CDCb) 6 ppiu: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, I 13.56, L13.69, 115.92,1 19.55, 120.67, 129.04, 139.94, 14S.85
MS (ESI+j: ]M+Hf 328.25_________
[00224] As aminas NHR3R4 onde R3 e R4, cada um independentemente do outro, representam um arila ou heteroarila foram obtidas de acordo com processos descritos na literatura (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). A reação que protege a função hidróxido do 4-anilinofenol descrito na Preparação 1 pode ser aplicada a várias aminas secundárias NHR3R4 (já definidas acima) tendo uma ou mais funções hidróxi, quando elas encontram-se comercialmente disponíveis. Alternativamente, as aminas secundárias tendo pelo menos um substituinte hidróxi podem ser sintetizadas diretamente em uma forma protegida, i.e., partindo de reagentes cuja função hidróxi fora previamente protegida. Entre os grupos protetores, terc-butilsililóxi e benzilóxi são especialmente preferidos.
[00225] Entre as aminas NHR3R4 tendo um substituinte hidróxi que são usadas para sintetizar os compostos da invenção podemos mencionar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluor-4metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluormetoxi)anilino]fenol, 4-[4Petição 870190130598, de 09/12/2019, pág. 48/182
41/88 hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4(2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1 H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1 Hindol-6-il)amino]ciclo-hexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-6quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-di-hidro-1 H-inden5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1 H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'di-hidrospiro[ciclopropane-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluormetil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluormetil)anilino]fenol, 2-fluor-4[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4[(1-etil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1 H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3fluor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4fluorfenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1 H-pirrol[2,3-ó]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(3fluorfenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorfenil)amino]fenol, 4-[(3,4difluorfenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-[(3metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorfenil)amino]fenol, 4-[(3metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-[(3clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-{[(1-metil-1 Hpirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1metil-1 H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-yn-1-ilamino)fenol, 4(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4[(3,5-difluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3fluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitrila e 4-{[3Petição 870190130598, de 09/12/2019, pág. 49/182
42/88 (trifluormetil)fenil]amino}fenol.
[00226] As funções hidróxi das aminas secundárias listadas acima são previamente protegidas por um grupo protetor adequado antes de qualquer acoplamento a um derivado ácido do composto de fórmula (VII) já definido no processo geral precedente.
[00227] Exemplo 1. Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1il]carbonil}(fenil)amino]fenila
[00228] Etapa A: Metil 3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-di-hidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina-carboxila to
[00229] A uma solução de 2 g do composto da Preparação 1 em 20 ml de diclorometano foram adicionados, à temperatura ambiente, 5,5 ml de A/j/Vj/V-trietilamina (6,96 mmoles), 2,12 g do composto da Preparação T (6,96 mmoles), e em seguida 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) e 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDC) (6,96 mmoles). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por uma noite e em seguida despejada em uma solução de cloreto de amônio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de heptano/AcOEt). O produto título foi obtido na forma de um óleo.
[00230] 1H RMN: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,2-6,9 (m, 4H, Hs aromático); 7,04-7,03-7,00 (m, 1H, H aromático); 6,85 (m, 1H, H aromático); 6,35-6,26-6,06 (m, 1H, H tetra-hidroindolizina); 6,15-6,12 (m, 2H, H metilenodióxi); 5,06-4,84 (m, 1 Η, H di-hidroisoquinolina); 4,864,17 (m, 2H, H di-hidroisoquinolina); 3,65-3,6-3,55 (m, 3H, H éster metílico); 3,43-4,26 (m, 2H, H tetra-hidroindolizina); 3,58-3,5 (m, 4H, H
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43/88 morfolina); 2,37-3,05 (m, 4H, 2H di-hidroisoquinolina, 2H tetrahidroindolizina); 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolina); 1,4-2,0 (m, 4H, H tetrahidroindolizina)
[00231] IR: v: >C=O 1695 cm-1 éster; v: >C=O 1625 cm-1 amida; v: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
[00232] Etapa B: 3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1Hisoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1 indolizina-carboxilato de lítio
[00233] A uma solução de 4,6 g do composto da Etapa A (8,26 mmoles) em 24 ml de dioxano foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (675 mg, 16,1 mmoles). O lote foi colocado em um forno microondas a 140W, 100°C por um período de 2 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi então filtrada e evaporada. O sólido assim obtido foi secado a 40°C em um forno na presença de P2O5.
[00234] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6,7-7,15 (pico não resolvido, 6H, Hs aromático); 6,21 (s, 1H, H aromático); 6,03 (s, 2H, H metilenodióxi); 4,0-5,0 (pico não resolvido, 3H di-hidroisoquinolina); 3,43,6 (pico não resolvido, 3H tetra-hidroindolizina, 3H morfolina); 2,5-3,1 (pico não resolvido, 4H, 2H tetra-hidroindolizina, 2H morfolina); 1,5-2,4 (pico não resolvido, 10H morfolina)
[00235] IR : v :>C=O largo 1567 cm-1 acetato ; v : 1236 cm-1
Etapa C: N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1 -indolizina carboxamida
[00236] A uma solução de 2,6 g do composto da Etapa B (4,73 mmoles) em 47 ml de diclorometano foram adicionados, em gotas, 1,2 ml de cloreto de oxalila a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 11 horas e em seguida coevaporada várias vezes com diclorometano. O produto assim obtido foi suspendido em 37
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44/88 ml de diclorometano, e foi então adicionado a uma solução de 2,1 g do composto obtido na Preparação 1'' (7,1 mmoles) em 10 ml de diclorometano na presença de 0,6 ml de piridina (7,1 mmoles). O lote foi agitado à temperatura ambiente por uma noite.
[00237] A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol). O produto título foi obtido na forma de uma espuma.
[00238] 1H RMN: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6,9-7,3 (9H, Hs aromático); 6,88 (2H, Hs aromático); 6,72-6,87 (2H, Hs aromático); 6,64 (2H, Hs aromático); 6,13 (2H metilenodióxi); 5,05-4,74 (1H dihidroisoquinolina); 4,25-4,13 (2H di-hidroisoquinolina); 3,44-3,7 (4H morfolina); 3,62-3,52 (2H tetra-hidroindolizina); 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H di-hidroisoquinolina); 2,54-1,94 (6H morfolina); 1,911,53 (4H tetra-hidroindolizina); 0,92 (9H terc-butil); 0,17 (6H dimetil) [00239] IR: v:>C=O: 1632 cm-1; v: >C-O-C< : 1237 cm-1; v: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
Etapa D: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1 -indolizina carboxamida
[00240] A uma solução de 1,9 g do composto obtido na etapa C (2,3 mmoles) em 4 ml de metanol foi adicionado 0,646 g (11,5 mmoles) de hidróxido de potássio dissolvido em 8 ml de metanol. O lote foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi então diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com uma solução de HCl 1 N, uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida uma solução saturada de NaCl até ser obtido um pH neutro. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto bruto assim obtido foi purificado sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol). O sólido foi então dissolvido em diclorometano,
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45/88 e 2 ml de HCl etéreo 1 N foram adicionados. O lote foi agitado for 1 hora e em seguida evaporado até a secura. O cloridrato assim obtido foi dissolvido em uma mistura de água/acetonitrila até dissolver completamente, e em seguida foi liofilizado.
Microanálise elementar: (%, teórico:medido)
[00241] %C=69,11:68,95; %H=5,8:5,46; %N=7,5:7,51; %Cl=4,74:4,48
[00242] Rotação ótica: (a) d20 = + 50,8° (c = 9 mg/ml, MeOH) Etapa E: Fosfato dibenzílico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila [00243] A uma suspensão de 82 mg de hidreto de sódio (2,06 mmoles) em 10 ml de THF anidro foram adicionados, aos poucos e a 0°C, 700 mg do composto da Etapa D. depois de agitar por 30 minutos a 0°C e por 30 minutos à temperatura ambiente, pirofosfato de tetrabenzila foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Depois de remoção do solvente por evaporação, o produto reacional bruto foi diluído com diclorometano (30 ml), lavado com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de CH2Cb/MeOH). O produto título foi então obtido na forma de um sólido.
[00244] 1H RMN: δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,34 (m, 10H, fenil);
7,30-6,71 (m, 15H, arila); 6,06 (s, 1H, metilenodióxi); 5,30-4,97 (m, 1H, pirrol); 5,11 (m, 4H, benzil): 5,03-3,64 (m, 1H, THIQ de C terciário); 4,914,09 (m, 2H, THIQ de C secundário); 3,99-3,48 (m, 2H, THIQ de C secundário); 3,54-3,44 (m, 4H, morfolina); 2,89-2,65 (m, 3H, THIQ de C secundário); 2,51-1,87 (m, 4H, THID de C secundário); 2,36-1,85 (m, 2H, THIQ de C secundário); 1,91-1,45 (m, 4H, THID de C secundário)
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46/88
Etapa F: Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1 -il]carbonil}(fenil)amino]fenila
[00245] 50 mg de Pd(OH)2 são adicionados a uma solução do produto obtido na etapa A (505 mg; 0,52 mmoles) em metanol (10 ml), e em seguida a mistura reacional é colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) por 5 horas. Depois de remoção do catalisador por filtração e concentração até a secura, o produto reacional bruto foi dissolvido em metanol (5 ml) e tratado com 0,95 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Os solventes foram então removidos por evaporação e o produto reacional bruto foi purificado por cromatografia sobre uma fase de OASIS® (gradiente de acetonitrila/FbO) para obter um sólido branco. Microanálise elementar:
%c %H %N %Na
Calculado 61,87 4,95 6,71 5,51
Encontrado 61,45 4,46 6,61 5,38
[00246] IR: v: -C=O: 1628 cm1; v: C-O-C: 1234 cm1; v: P=O: 115 cnr 1; v: P-O: 985 cm’1; v: CH-Ar: 876 cm’1
[00247] Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00248] Fórmula empírica: C43H4iN4Na20gP
[00249] [M+H]+ calculado: 835,2479
[00250] [M+H]+ medido: 835,2467
Exemplo 2. Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila
Etapa A: N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00251] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo o
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47/88 produto da Preparação 1’ na etapa A por aquele da Preparação 2', ficando entendido que o produto assim obtido não é submetido à etapa de conversão na forma de um sal na presença de HCI em éter. Microanálise elementar: (%, teórico:medido) %C=74,86:74,88; %H=5,64:5,31; %N=6,72:6,78
Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila
[00252] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas E e F do Exemplo 1.
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00253] Fórmula empírica: C39H36N3O8P
[00254] [M+H]+ calculado: 706,2313
[00255] [M+H]+ medido: 706,2324
Exemplo 3. Fosfato dissódico de 4-[(1 -Metil-1 H-indol-5-il){[3-(2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}amino]fenila
Etapa A: Cloridrato de 3-{5-Cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4di-hidro-2( 1 H)-isoquinolinil) carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-( 1 metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-1 -indolizina carboxamida [00256] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, 0 composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 2 e, de outro lado, 0 composto da Preparação 1 usado
na etapa C por aquele da Preparação 2.
Microanálise elementar:
%C %H %N %CI-
Calculado 68,04 5,72 8,82 4,91
Encontrado 67,84 5,46 8,64 5,21
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48/88
[00257] Rotação ótica: (a) d20 = + 55,9° (c = 7 mg/ml, MeOH) Etapa B : Fosfato dissódico de 4-[(1-Metil-1H-indol-5-il){[3-(2-{[(3S)3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1 -II]carbonil}amino]fenila
[00258] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas E e F do Exemplo 1.
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00259] Fórmula empírica: C45H44N5Na2O?P
[00260] [M-2Na+3H]+ calculado: 800,3208
[00261 ] [M-2Na+3H]+ medido: 800,3211
Exemplo 4. Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3/?)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1il]carbonil}(1-metil-1/7-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino]fenila
Etapa A: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-( 1 -metil1 H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)indolizina-1 -carboxamida
[00262] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, os compostos das Preparações 1 e Γ usados na etapa A pelos compostos das preparações 3 e 2' e, de outro lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa C por aquele da Preparação 3.
Microanálise elementar: (%, teórico:medido)
[00263] %C=69,14:70,09; %H=4,81:4,55; %N=9,83:10,09; %CI=4,98:3,26
Etapa B: Fosfato dietílico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1 il]carbonil}( 1 -metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino]fenila
[00264] A uma suspensão do composto obtido na etapa A (1,5 mmoles) em 10 ml de CH2CI2 anidro foram adicionados trietilamina (0,42
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49/88 ml; 3 mmoles), e em seguida dietil cianofosfonato (0,24 ml; 1,65 mmoles) em gotas à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com uma solução saturada de de NaHCOs e em seguida com uma solução saturada de NaCI. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre silica gel (gradiente de ChhCb/MeOH). O produto título foi então obtido na forma de um sólido.
Etapa C: Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1 il]carbonil}( 1 -metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino]fenila
[00265] 0,4 ml de brometo de trimetilsilila (3 mmoles) foram adicionados em gotas à temperatura ambiente a uma solução do produto obtido na etapa B (0,78 mmoles) em CH2CI2 (12 ml). A mistura reacional foi agitada por 5 horas, e em seguida uma solução de Na2CO3 (580 mg) em água (4 ml) foi lentamente adicionada a 0°C. Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada até a secura, diluída com metanol anidro (25 ml) e microfiltrada. O filtrado foi secado e purificado por cromatografia sobre uma fase de OASIS® (gradiente de acetonitrila/hhO).
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00266] Fórmula empírica: C45H44NsNa2O7P [00267] [M-2Na+3H]+ calculado: 800,3211
[00268] [M-2Na+3H]+ medido: 800,3201
Exemplo 5. Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3/?)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1il]carbonil}(piridin-4-il)am ino]fenila
Etapa A: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin4-il)indolizina-1 -carboxamida
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50/88
[00269] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, os compostos das preparações 1 e 1' usado na etapa A pelos compostos das preparações 3 e 2' e, de outro lado, o composto da Preparação 1'' usado na etapa C por aquele da Preparação 4''.
Microanálise elementar: (%, teórico:medido) %C=69,24:69,12; %H=4,74:4,23; %N=8,5:8,45; %Cl-=5,38:5,2
Etapa B: Fosfato dietílico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1 il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila
[00270] A uma suspensão de 950 mg do composto obtido na etapa A (1,5 mmoles) em 10 ml de CH2Cl2 anidro foram adicionados trietilamina (0,42 ml; 3 mmoles), e em seguida dietil cianofosfonato (0,24 ml; 1,65 mmoles) em gotas à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2, lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica gel (gradiente de CH2Cl2/MeOH). O produto título foi então obtido na forma de um sólido.
[00271] 1H RMN: δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8,5-8. 0 (m, 5H); 7,27,1 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (bs, 1H); 6,2 (bs, 2H); 5,1-3,7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m,1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m,2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m,3H)
Etapa C: Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1 il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila
[00272] 0,4 ml de brometo de trimetilsilila foram adicionados em gotas à temperatura ambiente a uma solução do produto obtido na etapa B (591 mg; 0,78 mmoles) em CH2Cl2 (12 ml). A mistura reacional foi
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51/88 agitada por 5 horas, e em seguida uma solução de Na2CÜ3 (580 mg) em água (4 ml) foi adicionada lentamente a 0°C. Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada até a secura, diluída com metanol anidro (25 ml) e microfiltrada. O filtrado foi secado e purificado por cromatografia sobre uma fase de OASIS® (gradiente de acetonitrila/hhO).
[00273] 1H RMN: δ (500 MHz; D2O; 300K): 8,23-7,98 (m, 2H, piridil); 7,01-6,97 (m, 2H, piridil); 7,88-7,80 (m, 1H, indolizina); 7,18-6,57 (m, 13H, Hs aromático THIQ+aril+indolizina+fenol); 6,17-6,15 (m, 1H, indolizina): 5,96 (m, 2H, metilenodióxi); 4,61-3,76 (m, 1H, THIQ de C ternário); 4,16 (m, 2H, THIQ de C secundário); 2,86-2,31 (m, 2H, THIQ de C secundário); 0,94-0,76 (m, 3H, THIQ de C primário)
[00274] IR: v: -C=O: 1620 cm1; v: C-O-C: 1218 cm1; v: P=O: 1107 cm1 v: P-O: 981 cm1 v: CH-Ar: 881-741 cm1
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00275] Fórmula empírica: C38H29N4Na2OsP
[00276] [M-2Na+3H]+ calculado: 703,1952
[00277] [M-2Na+3H]+ medido: 703,1951
Exemplo 6. Fosfato dibenzílico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil) amino]fenila
[00278] O procedimento é aquele de acordo com o protocolo descrito nas etapas A-E do Exemplo 1.
[00279] 1H RMN: δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,34 (m, 10H, fenil); 7,30-6,71 (m, 15H, arila); 6,06 (s, 1H, metilenodióxi); 5,30-4,97 (m, 1H, pirrol); 5,11 (m, 4H, benzil): 5,03-3,64 (m, 1H, THIQ de C terciário); 4,914,09 (m, 2H, THIQ de C secundário); 3,99-3,48 (m, 2H, THIQ de C secundário); 3,54-3,44 (m, 4H, morfolina); 2,89-2,65 (m, 3H, THIQ de C secundário); 2,51-1,87 (m, 4H, THID de C secundário); 2,36-1,85 (m, 2H, THIQ de C secundário); 1,91-1,45 (m, 4H, THID de C secundário)
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Exemplo 7. 4-Kr3-(6-(r(3/?)-3-metil-3.4-di-hidroisoauinolin-2(1fí)-illcarbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}(piridin-4il)amino]fenil fosfato de dietila
[00280] O procedimento é aquele de acordo com o protocolo descrito nas etapas A e B do Exemplo 5.
[00281] 1H RMN: d (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8,5-8. 0 (m, 5H); 7,2-7,1 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (bs, 1H); 6,2 (bs, 2H); 5,1-3,7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m, 1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m,2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m, 3H)
Exemplo 8. Cloridrato de di-hidrogenofosfato de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila
[00282] 100 mg de Pd(OH)2 foram adicionados a uma solução do produto obtido na etapa E do Exemplo 1 (500 mg; 0,51 mmoles) em metanol (10 ml), e em seguida a mistura reacional foi colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) por 5 horas. Depois de remoção do catalisador por filtração e concentração até a secura, o produto reacional bruto foi imediatamente purificado por sobre uma fase C18 phase (gradiente de acetonitrila/H2O +0,2% de HCI) para obter um sólido.
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00283] Fórmula empírica: C43H43N4O9P
[00284] [M+H]+ calculado: 791,2846
[00285] [M+H]+ medido: 791,2852
Exemplo 9. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3/?)-3-metil-
3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1/7-pirrol-
3-il]carbonil}(piridin-4-il)am i no]fenila
Etapa A: Cloridrato de 5-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2Petição 870190130598, de 09/12/2019, pág. 60/182
53/88 dimetil-N-(piridin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida
[00286] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, os compostos das preparações 1 e T usado na etapa A pelos compostos das preparações 4 e 2' e, de outro lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa C por aquele da Preparação 4.
Microanálise elementar: (%, teórico:medido)
[00287] %C=66,99:66,88; %H=5,14:5,28; %N=8,93:8,87; %CI=5,65:4,98
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00288] Fórmula empírica: C35H32CIN4O3
[00289] [M+H]+ calculado: 591,2157
[00290] [M+H]+ medido: 591,2178
Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila
[00291] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 4.
[00292] Exemplo 10. Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- i l]ca rbon i l}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 Hpirrol[2,3-b]piridin-5-il)am ino]fenila
Etapa A: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1 Hpirrol[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol3-carboxamida
[00293] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, 0 composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 5 e, de outro lado, 0 composto da Preparação 1 usado
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54/88 na etapa C por aquele da Preparação 3.
Microanálise elementar: (%, medido(theoretical)) %C=66,41 (66,62); %H=5,08(5,59); %N=10,85(10,84); %CI-=4,68(4,57) Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}( 1 -metil-1 H-pirrol[2,3b]piridin-5-il)amino]fenila
[00294] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 4.
Exemplo 11. Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-
3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]fenila
Etapa A: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-5-( 6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol3-carboxamida
[00295] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa C por aquele da Preparação 5.
Microanálise elementar: (%, medido(teóríco))
[00296] %C=64,25(64,59); %H=5,4(5,7); %N=11,41(11,59); %CI=4,93(4,89)
Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}( 1 -metil-1 H-pirazol-4il)amino]fenila
[00297] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo
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55/88 análogo àquele descrito nas etapas E e F do Exemplo 1.
[00298] IV (cm-1): v: C=O: 1628; v: (fosfato; éter): 1238, 1143, 1113, 985; γ: >CH Ar: 740
Microanálise elementar:
%c %H %N
Calculado 57,64 4,84 10,34
Encontrado 56,62 4,54 10,14
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR):
[00299] Fórmula empírica: CsgHsgCINel^OgP
[00300] [M+H]+ calculado: 791,2565
[00301] [M+H]+medido: 791,2564
Exemplo 12. Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3/?)-
3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}1,3-benzod ioxol -5-i I )-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirrol[2,3-
b]piridin-5-il)amino]fenila
Etapa A: Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1Hpirrol[2,3-b]pirídin-5-il)-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol3-carboxamida
[00302] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, os compostos das preparações 1 e T usado na etapa A pelos compostos das preparações 5 e 3' e, de outro lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa C por aquele da Preparação 3.
Microanálise elementar: (%, medido(teóríco)) %C=67,63(68,06); %H=5,27(5,95); %N=10,08(10,13); %CI-=4,53(4,27)
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00303] Fórmula empírica: C35H32CIN4O3
[00304] [M+H]+ calculado: 793,3708
[00305] [M+H]+ medido: 793,3704
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56/88
Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3R)-3-[3(morfolin-4-il)propil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1 H-piirol-3-il]carbonil}( 1 -metil-1 H-pirrol[2,3b]piridin-5-il)amino]fenila
[00306] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas E e F do Exemplo 1.
[00307] A menos que indicado em contrário, os compostos de fórmula dos Exemplos que se seguem são sintetizados de acordo com o processo do Exemplo 1 usando: (i) o ácido apropriado obtido de acordo com uma das Preparações 1 a 8 e (ii) o composto do tipo tetrahidroisoquinolina apropriado obtido de acordo com uma das Preparações 1' a 4' e, na etapa C: (iii) a amina NHR3R4 adequada (um lista não limitativa está proposta nas Preparações 1 a 8).
Exemplo 13. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1.2- dimetil-1/7-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila
[00308] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-
1.2- d imetil-N-(pirid in-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida
[00309] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, 0 composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, 0 composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 4”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão em uma forma de sal na presença de HCl 1 M em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, 0 composto esperado é obtido.
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00310] Fórmula empírica: C39H38CIN5O4
[00311 ] [M+H]+ calculado: 676,2685
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57/88
[00312] [M+H]+medido: 676,2684
[00313] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-{{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbnil}fenil)-1,2dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]-fenila
[00314] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00315] 31P RMN (500 MHz, D2O) δ ppm: -0,05
[00316] IV (cm1): v: C=O: 1631; v: (fosfato; éter): 1243, 1136, 1112,
982; γ: >CH Ar: 883, 745
Microanálise elementar:
%c %H %N
Calculado 58,54 4,66 8,75
Encontrado 58,23 4,51 8,76
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00317] Fórmula empírica: C39H37CIN5Na2O?P
[00318] [M+H]+ calculado: 778,2168
[00319] [M+H]+medido: 778,2169
Exemplo 14. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Fluor-4-metoxi-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- i l]carbonil}feni l)-1,2-di metil-1/7-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1/7pirazol-4-il)amino]fenila
Exemplo 15. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Fluor-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1.2- dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4il)amino]fenila
[00320] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2-(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-
1.2- d imetil-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-i I)-1 H-pirrol-3-carboxamida
[00321] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo
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58/88 análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 7 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 5”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão em uma forma de sal na presença de HCl em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Microanálise elementar: (%, medido(teóríco)) %C=65,68(65,28); %H=5,38(5,77); %N=11,18(12,02); %CI-=5,61 (5,07) [00322] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-{{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbnil}fenil)-1,2dimetil-1 H-pirro l-3-i l]carbon i l}( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-fenila [00323] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00324] 31P RMN (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0,5
[00325] IV (cm1): v: C=O: 1628; v: (fosfato; éter): 1238, 1114, 983
Microanálise elementar:
%c %H %N
Calculado 58,02 4,87 10,68
Encontrado 59,03 4,98 10,14
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00326] Fórmula empírica: C38H38FN6Na2O?P
[00327] [M+H]+ calculado: 743,2752
[00328] [M+H]+ medido: 743,2760
Exemplo 16. Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-Dimetil-5-(7-{[(3S)-
3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-2,3di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)amino]fenila
[00329] Etapa A: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1metil-1H-pirazol-4-il)-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di
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59/88 hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1Hpirrol-3-carboxamida
[00330] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 8 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 5”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão em uma forma de sal na presença de HCl 1 M em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Microanálise elementar: (%, medido:teórico) %C=64,99:64,67; %H=5,86:5,67; %N=11,37:11,27; %Cl-=4,8:4,71
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00331] Fórmula empírica: C40H43N6O6 [00332] [M+H]+ calculado: 74703,3236
[00333] [M+H]+ medido: 703,3239
[00334] Etapa B: 4-{{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4di-hidroisoquinol-291H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil N,N,M’,N’tetrametilfosforodiamidato
[00335] A uma solução de 125 mg do composto da etapa a (0,18 mmol) em diclorometano (6 ml) foram adicionados 55 pl de diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 0,36 mmol), e em seguida 33 pl de cloreto de bisdimetilaminofosforila (0,19 mmol) e mg de dimetilamino-
4-piridina (0,02 mmol). A mistura reacional foi agitada por 15 horas, diluída com diclorometano e em seguida com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com diclorometano; as fases orgânicas foram então combinadas, lavadas com água e com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de remoção dos solventes por evaporação, o produto reacional bruto foi
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60/88 usado diretamente na etapa seguinte.
[00336] Etapa C: Fosfato dissódico de 4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-
1,4-benzodioxin-6-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4il)amino]fenila
[00337] 4 ml de ácido trifluoracético foram adicionados em gotas a uma solução de 125 mg do composto da etapa B (0,15 mmol) em uma mistura 1:1 de acetonitrila e água (ml). Depois de agitar por 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada até a secura, com a temperatura do banho de água sendo mantida abaixo de 40°C, e em seguida o resíduo foi tratado com uma solução de carbonato de sódio (95 mg; 0,9 mmol) em água (4 ml). Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada até a secura e em seguida 6 ml de etanol anidro foram acrescentados. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até a secura, e em seguida purificado sobre uma fase de OASIS® (gradiente de acetonitrila/água).
[00338] 31P RMN (500 MHz, D2O) δ ppm: 0,9
[00339] IV (cm1): v: C=O: 1623; v: (fosfato; éter): 1235, 1162, 1115, 1065, 985; γ: >CH Ar:745
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00340] Fórmula empírica: C4oH4iFN6Na20gP [00341] [M-2Na+3H]+ calculado: 783,2902
[00342] [M-2Na+3H]+ medido: 783,2907
Exemplo 17. Fosfato dissódico de 5-[{[5-(5-Fluor-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1,2-dimetil-1/7-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]pirimidin-2-ila Exemplo 18. Fosfato dissódico de 5-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
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61/88
1.2- dimetil-1 /-/-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)am inojpirim idin-2-ila Exemplo 19. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1.2- d imetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}[1 -(trideuteriometil)-l H-pirazol-4il]amino)fenila
[00343] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-
1.2- dimetil-N-[ 1 -(trideuteriometil)-l H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol-3carboxamida
[00344] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 6”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão na forma de um sal na presença de HC11 M em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Microanálise elementar: (%, medido:teóríco)
[00345] %C=63,51:63,41; %H=5,63:5,42; %N=11,69:11,61; %Cl· =4,93:4,85
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR, ESI/FIA):
[00346] Fórmula empírica: C38H36CID3N6O4
[00347] [M+H]+ calculado: 682,2982
[00348] [M+H]+ medido: 682,2986
[00349] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-({[5-[5-cloro-2-{[3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}feni)-1,2dimetil-1 H-pirro l-3-i l]carbon i l}[ 1 -(trideuteriometil)-l H-pirazol-4il]amino)fenila
[00350] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo
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62/88 análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00351] 31P RMN (500 MHz, D2O) δ ppm: 4,8
[00352] IV (cm1): v: C=O: 1626; v: (fosfato; éter): 1243, 1141,1115, 982; γ: >CH Ar:880, 831
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI/FIA/HR e MS/MS):
[00353] Fórmula empírica: C38H35CID3N6Na2O?P
[00354] [M-2Na+3H]+ calculado: 806,2285
[00355] [M-2Na+3H]+ medido: 806,2280
Exemplo 20. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1,2-dimetil-1 /7-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3il]amino)fenila
[00356] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2dimetil-1 H-pirrol-3-il]-N-(4-h idroxifen il)-1,2-d imetil-1 H-pirrol-3carboxamida
[00357] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 7”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão na forma de um sal na presença de HC11 M em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
‘HNMR (500 MITz, dniso-dó) 3 ppmi 11,2 (te, III), 9.39 (IxsJH), 7.H3 (d, I H), 7.54 (d, L H), 7.33 (x, I II), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 II), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (te, I H), 5.26 (s, 1 lí), 5.26 (m, J H), 4.64/4,03 (AIJ, 2 H), 4.01/3.92 (2ni, 4 H), 3.75/3,43/3,15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3,3/3.15 (2iti, 2 H), 2.97 (x, 3 Π). 2.69/2.52 (d<L+d, 2 II), 2.06 (x, 3 I-l), 1.91 (s, 3 H)
Microanálise elementar: (%, medido:teóríco)
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63/88 %C=65,34:65,50; %H=5,62:5,15; %N=11,15:10,84; %CI-=4,70:4,40
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00358] Fórmula empírica: C41H41CIN6O4
[00359] [M+H]+ calculado: 717,2952
[00360] [M+H]+medido: 717,2951
[00361] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-({[5-[5-cloro-2-{[3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-d imetil-1 H-pirrol-3il)amino]fenila
[00362] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00363] 31P RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,7
[00364] IV (cm1): v: -CN: 2210 cm1; v: C=O: 1623; v: (fosfato; éter): 1227, 1133, 1110, 982; γ: >CH Ar:884-741
Microanálise elementar:
%c %H %N
Calculado 58,54 4,79 9,99
Encontrado 58,754,71 10,18
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR):
[00365] Fórmula empírica: C4iH4oCIN6Na20?P
[00366] [M-2Na+3H]+ calculado: 797,2614
[00367] [M-2Na+3H]+ medido: 797,2618
Exemplo 21. Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}fenil)-
1,2-dimetil-1 /7-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3il]amino)fenila
[00368] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1 -metil1 H-pirrol-3-il]-N-(4-h idroxifen il)-1,2-d imetil-1 H-pirrol-3-carboxamida
[00369] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo
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64/88 análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 8”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão na forma de um sal na presença de HCl 1 M em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Microanálise elementar: (%, medido:teórico) %C=64,95:65,09; %H=5,45:5,20; %N=11,36:11,26; %Cl-=4,79:4,62
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00370] Fórmula empírica: C4oH39CIN6O4
[00371] [M+H]+ calculado: 703,2794
[00372] [M+H]+ medido: 703,2789
[00373] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-({[5-[5-cloro-2-{[3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}feni)-1,2dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenila [00374] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00375] 31P RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4,5
[00376] IV (cm-1): v: -CN: 2215 cm-1; v: C=O: 1626; v: (fosfato; éter): 1227, 1141, 1112, 982; γ: >CH Ar: 826-742
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR):
[00377] Fórmula empírica: C4oH38ClN6Na2O?P
[00378] [M-2Na+3H]+ calculado: 783,2457
[00379] [M-2Na+3H]+ medido: 783,2462
Exemplo 22. Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-
5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila [00380] Etapa A: Cloridrato de N(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3- (40mofolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3
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65/88 benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina carboxamida [00381] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1' usado na etapa A pelo composto da Preparação 4'. O sólido foi então dissolvido em diclorometano, e 2 ml de HCl 1 M em éter são adicionados. O lote foi agitado por 1 hora e em seguida evaporado até a secura. O cloridrato assim obtido foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila/água até terminar a dissolução, e em seguida foi liofilizado.
Microanálise elementar:
%C %H %N %Cl-
Calculado 69,11 5,80 7,50 4,74
Encontrado 68,89 5,23 7,41 4,62
Rotação ótica: («)d20 = -45,1° (c = 9 mlg/ml, MeOH)
[00382] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[3R)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila
[00383] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
Microanálise elementar:
%C %H %N
Calculado 61,87 4,95 6,71
Encontrado 61,33 4,93 7,14
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR):
[00384] Fórmula empírica: C43H41N4Na2OgP
[00385] [M-2Na+3H]+ calculado: 791,2840
[00386] [M-2Na+3H]+ medido: 791,2845
Exemplo 23. Fosfato dissódico de 4-[(1-metil-2,3-di-hidro-1Hpirrol[2,3-b]piridin-5-il){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-4-[2-oxo-2-(piperidin-1 Petição 870190130598, de 09/12/2019, pág. 73/182
66/88 il)etoxi]fenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1 -il]carbonil}amino]fenila [00387] Etapa A: 3-[4-benziloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1carboxilato de metila
[00388] A uma solução de 14,19 g (35,0 mmoles) do composto obtido na Preparação 9 em 200 ml de dimetilformamida foram sucessivamente adicionados 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil]morfolina (Preparação T; 8,13 g; 35,0 mmoles), hidroxibenzotriazol(6,15 g, 45,5 mmoles), cloridrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodi-imida (6,70 g, 45,5 mmoles) etrietilamina (21,95 ml, 0,16 mol). O lote foi então agitado por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então despejada em 400 ml de acetato etílico e em seguida sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, água e salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato etílico. As fases orgânicas resultantes foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O produto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel para dar o composto título.
'll NMR (50U MHz, dnisti-Jri, 3W)K) δ jipni: 1.5-1.3 (ni, 5 Η), (d. I II). 7.2-6.9 (m,
4Π), 7.15 (dd, I H). fi.9 (ik 1 H), 6.35/6.25/6.01( I II). 5.11/5.12 (3^. 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*™, I H), 4.9-3.8 (8*d. 2H), 4,2-3.4 (m. 2 TI), 3.65/3.6/3-55 ¢3^, 3 H), 3.ri-3.4 (in, 4 Hh 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-L 8 (ri4Jíl. 2 H), 2.5-1.95 (4*ni, 4 TI), 2.35-1.7 (6*m, 2H), 2-1.45 (6+ni, 4 I [J
[00389] Etapa B: Ácido 3-[4-benziloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1carboxílico
[00390] 40,1 ml de uma solução aquosa 1 M de LiOH foram adicionados a uma solução de 12,7 g (20 mmoles) do composto obtido na etapa acima em 40 ml de dioxano. O lote foi aquecido a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi despejada em água e em seguida extraída com éter etílico. A fase etérea foi extraída uma vez com mais
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67/88 água. As fases aquosas combinadas foram acidificadas até atingir pH 4 pela adição de ácido cítrico em pó, e em seguida extraídas com diclorometano. A fase de diclorometano foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O produto título foi obtido na forma de um merengue.
Ή NMR (5í)ü Mil?, dmsti-íki, 3MK) δ ρριικ 11.35 (hw, 1 II), 7.5 7.3 (m, 5 H), 7.38 (tll, I f[), 7,2-6.9 (ui. 4 J [),7.15 (m, I H), 6.9 (m, 1 H). 6.31/6.25/6.1 (3% I H), 5.22/5.2/5.15 (3*8, 2 fl), 5,1/4.82/3,7 (3*m, L 11), 4.«5-3.8 (8*d, 2 II). 4.2-3.4 (tú, 2 H), 3.6/3.45 (m, 411), 3-2,3 (m, 2 II l|), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m. 411). 2.35-1.8 (6*m,2E[). 1.9-1.3 (m, 4Π)
[00391] Etapa C: 3-[4-benziloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-[4-tercbutil(dimetil)silil]oxifenil]-N-(1 -metilpirrol[2,3-b]-piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrah id roindol izina-1 -carboxamida
[00392] O ácido obtido na etapa B (9 g, 11,8 mmoles) foi dissolvido em 90 ml de 1,2-dicloroetano. 1,9 ml de 1-cloro-N,N,2trimetilpropenilamina (14 mmoles) foram adicionados à solução. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, 90 ml de toluene e 4,62 g de N-[4-[terc-butil(dimetil)siIil]oxifeniI]-1 -metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-5amina (Preparação 3”, 13 mmoles) foram acrescentados. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 20 horas. Depois de voltar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de diclorometano/etanol) para dar o produto esperado.
']! NMR (500 MEL·,, dtllsc-d6, 300K) 5 ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, I ll), 7.68/7.65/7.4 (3*4, 111), ΊΛΠ.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (ffl, 9 H), 7.05/6.9 (2*m, 1 [ I}. 7-6.6 (3*bd. 2 I-í), 6.9 (m, l n.), 6.75-6.45 (3*bd, 2 H), 6,7 (m, l H), 6.3 (2*6, I H), 5.15-1.95 (m. 2 H)T 5,13/5.1/4.8 (3*8, 1 H), 4,95/4.6/3.5 (3*m, 1 J í), 4.9-3.7 (H*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*tih 2 H), 3,75/3,7/3.5 (3*8, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 IJ), 3-2.5 (3*m, 2 H), 3-2.3 (m, 2 H). 2.4-1.75 (5*m, 4 II). 2.25-1.7 (6*m, 2 H). 1.75-1.3 (m, 4 H)r 0.7 (bs. 9 II), 0.1 ([1K ΰ II)
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68/88
[00393] Etapa D: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[4hidroxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2carbonil]fenil]-N-(1-metilpirrol[2,3-b]-piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrah id roindol izina-1 -carboxamida
[00394] 0,9 g de Pd/C 10% foram adicionados a uma solução, em
100 ml de etanol, de 8,88 g (8,4 mmoles) do composto obtido na etapa C, enquanto era borbulhada através de argônio. A mistura reacional foi colocada sob 120 KPa (1,2 bar) de hidrogênio à temperatura ambiente por 15 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido por evaporação à pressão reduzida para dar o composto título.
']! NMR (500 MHz, dni.w-d6: 3Ü(1K) Ô ppmr 8.06/7.92/7 .fl 7 (3*d, 1 7,75/7.5/7.39
I [[), 7.5 (in, I II), 7,28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 C2*nb. 2 H), 6.76 (m, l H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 IJ), 6,67/6.46 (m, 1 ID, 6.4/6.36 1 H)s 5.19/5.13/4.9 (3*bs,
1H), 5.06/4.7/3.6 I H), 4.97/4.2/4,15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (bs, 1H), 3.86/3.56/3.39 (34m, 2 IT), 3,78/3.57 (2*ιπ, 3 Η), 3-59/3,44 (2*in, 4 Η}, 2.96-2.51 (28tn, 2 H), 2,88/2,6 (2*ni, 2 II), 2.59-1.81 (in, 6 Η), 1.87-1,42 (m. 4 Η), 0.89 (.% 9 Π), 0.12 (πΐ, 6 Η)
[00395] Etapa Ε: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-N-(1 metilpirrol[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro1 H-isoquinolina-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00396] O composto da etapa D (3,0 g, 2,9 mmoles) foi dissolvido em 100 ml de tolueno. 1,53 g (5,8 mmoles) de trifenilfosfina e 0,62 g (4,3 mmoles) de 2-hidroxi-1-(1-piperidil)etanona foram adicionados à solução. A mistura foi aquecida até 50°C, e em seguida 1,01 g (4,3 mmoles) de di-terc-butil azodicarboxilato foram acrescentados. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 1 hora e em seguida foi deixada voltar para a temperatura ambiente antes da adição de 1 ml de ácido trifluoracético. Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente, a mistura foi sucessivamente lavada com água, uma solução saturada de NaHCOs e salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas
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69/88 com acetato etílico. As fases orgânicas resultantes foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel (diclorometano/etanol 98/2) para dar o composto esperado.
Ή NMR (5(8) MHz, dm.sü-dó, 3Ü0K) & ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*tl, l H)a 7.75/7.51/7.4 (3*d, 1 íl), 7.49 (2*d, I II), 7.29-6.89 (ill, 5 II), 6.93 (in, I H), ¢.88/6.7 (m,2 Η), 6.75/6.67 (ni. Ill), 6.75/6.68/6.59 (3*ιπ, 2 II), 6.4/6.36 (2*111, III), 5.2/5.16/4,92 (3*m, L H), 5.06/4.69/3.58 (3*πι, I H). 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d. 2 11). 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59 (2*m, 3 H). 3.59/3.43/3.4 (3+m, 6 LI). 3.58/3.43 (2*m, 4IT), 3.03-2.61 (ni, 2 H), 2.97-2.61 _ dll. 2 11), 2,57-1.74 (in, 6 H), 1.89 1.3 (ill, ] 0 H), 0.89 (2bs, 9 11), 0.11 (m, 6 J I)
[00397] Etapa F: N-(4-hidroxifenil)-N-(1 -metilpirrol[2,3-b]piridin5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina1-carboxamida
[00398] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio (3,14 ml, 3 mmoles) em tetra-hidrofurano foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução, em 30 ml de tetra-hidrofurano, do composto obtido na etapa E (2,92 g, 2,9 mmoles). Depois de agitar por 5 minutos, a mistura reacional foi despejada em uma mistura 50/50 de acetato etílico e uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A fase orgânica separada foi lavada com água e em seguida com salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato etílico. As fases orgânicas resultantes foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de diclorometano/etanol/amônia) para dar o composto título.
'Η NMR (5()() MHz, dmsü-d6, 3O(1K) S ppm; 9-4 (ni5 OH), 8.L-7.H (3*d, I I J), 7.7-7.3 (2hn, l L-I),7,5/7.4 (2*ηι, í II), 7.3-6.9 (m. 4 l-l), 7.2 (in, 1 M). 6.9 (m. J II), 6,8-6.5 (m, 211), 6.7-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, l H), 6.4 (m, I 11), 5.3-5 (in, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*ni, J II.), 5-3.6 (ui, 2 H), 5-3.6 (m, 2 Η), 4.H (m, 2 II), 3.8-3.6 (m, 3 11), 3,6/3.4 (m, 2 fI)T 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 2 TI), 2,9-1,9 (m, 2 11), 2.5-1.7 (ni, 4 EJ), 1,8-1,4 (m, 6 H), 1.6-1.3 (m, 4H)
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70/88
[00399] Etapa G: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidropirrol[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro1 H-isoquinolina-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1 -piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00400] 0,71 g (11 mmoles) de cianoboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução, em 20 ml de ácido acético, do composto obtido na etapa F (2,0, 2,2 mmoles). Depois de agitar por 14 horas à temperatura ambiente, 0,36 g (5,5 mmoles) de cianoboroidreto de sódio foram mais uma vez adicionados, e em seguida a mistura reacional foi aquecida a 50°C por 3 horas antes de uma segunda adição de 0,1 eq. de cianoboroidreto de sódio para terminar a reação em 30 minutos a 50°C. O ácido acético foi removido por evaporação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, água e salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano. As fases orgânicas resultantes foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel (gradiente de diclorometano/etanol/amônia) para dar o composto título na forma de um merengue.
J1I NMR (5(W MHz, dcnsc-dá, 300K) 5 ppm: 9.3 (bs, L H), 7.577,4/7,3 (3*11), 1 H), 7.2/6.7
I i [), 7.2 (m, I H), 7.1-6.8 (m. 4 H), 6.9/6,7 (m, 1 H), 6.9 (ui, J (I), 6,8-6,5 (rri, 2 II), 6.7-6,.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, I [I}, 5.1/47/3.6 (3*m, l H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, I II), 4.9/4.2-3,5 (2*, I H), 4.9-4-H (jii. 2 II), 3.6/3.4 (2*[l), 4 H), 3.4/3,3 (ill, 2 i I), 3.4 (m, 6 II), 3.1-2.5 (II), 4 H), 3-2.4 (m, 2 II), 2.872.6 (ill. 3 H). 2.6-1.7 (m, 6 H), L9-1.3 (in, I () 11) [00401] Etapa H: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3di-hidropirrol[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro1H-isoquinolina-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00402] A base obtida na etapa G (0,60 g, 0,69 mmoles) foi dissolvida em acetonitrila e em seguida convertida na forma de um sal usando 0,7
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71/88 ml (0,7 mmol) de uma solução 1 N de HCl. A solução foi filtrada, congelada e em seguida liofilizada para dar o composto título na forma de um pó.
Microanálise elementar: (%, teórico:medido) %C=68,02:68,06; %H=6,49:6,21; %N=10,89:10,87; %Cl=4,14:3,94
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00403] Fórmula empírica: C51H57N7O6
[00404] [M+H]+ calculado: 864,4445
[00405] [M+H]+ medido: 864,4443
[00406] Etapa I: Fosfato dissódico de 4-[(1-metil-2,3-di-hidro1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-{[3-[2-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carbonil}-4-[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil]5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil)amino]fenila
[00407] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00408] IV (cm-1): v: C=O: 1625; v: (fosfato; éter): 1229, 1138, 1115, 982; γ: >CH Ar: 880-748-745
Microanálise elementar:
%C %H %N
Calculado 62,00 5,71 9,92
Encontrado 61,45 5,53 9,96
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00409] Fórmula empírica: Cõ1Hõ6N7Na2O9P
[00410] [M-2Na+3H]+ calculado: 944,4106
[00411] [M-2Na+3H]+ medido: 944,4116
Exemplo 24. Fosfato dissódico de 4-[[[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil-
1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1H-pirazol-4il)amino]fenila
[00412] Etapa A: Cloridrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4
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72/88 ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-
1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00413] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 4 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 5”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão na forma de um sal na presença de HCl em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Microanálise elementar: (%, medido:teórico)
[00414] %C=63,77:62,83; %H=5,63:5,83; %N=11,74:11,29; %Cl=4,95:5,42
[00415] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenila [00416] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00417] IV (cm-1): v: C=O: 1625; v: (fosfato; éter): 1241, 1146, 1112, 983 Microanálise elementar:
%C %H %N
Calculado 56,83 4,77 10,46
Encontrado 56,82 4,58 10,43
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00418] Fórmula empírica: C38H38ClN6Na2O7P
[00419] [M-2Na+3H]+ calculado: 759,2457
[00420] [M-2Na+3H]+ medido: 759,2465
Exemplo 25. Fosfato dissódico de 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3Petição 870190130598, de 09/12/2019, pág. 80/182
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[00421] Etapa A: Cloridrato de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida
[00422] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas A-D do Exemplo 1 substituindo, de um lado, o composto da Preparação 1 usado na etapa A pelo composto da Preparação 7 e, de outro lado, o composto da Preparação 1” usado na etapa C por aquele da Preparação 7”. O produto obtido é finalmente submetido a uma etapa de conversão na forma de um sal na presença de HCl em éter. Depois de filtração e liofilização em uma mistura de acetonitrila/água, o composto esperado é obtido.
Espectrometria de massa de alta resolução (ESI/FIA/HR e MS/MS): [00423] Fórmula empírica: C41H41FN6O4
[00424] [M+H]+ calculado: 701,3246
[00425] [M+H]+ medido: 701,3282
[00426] Etapa B: Fosfato dissódico de 4-[(5-ciano-1,2-dimetil1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3il]carbonil}amino]fenila
[00427] O procedimento é aquele de acordo com um protocolo análogo àquele descrito nas etapas B e C do Exemplo 16.
[00428] 31P RMN (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0,5
[00429] IV (cm-1): v: -CN: 2211 cm-1; v: C=O: 1629; v: (fosfato; éter):
1236, 1114, 984
Microanálise elementar:
%C %H %N
Calculado 59,714,89 10,19
Encontrado 60,09 4,95 9,88
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Espectrometria de massa de alta resolução (ESI+):
[00430] Fórmula empírica: C4iH4oFN6Na20?P
[00431 ] [M-2Na+3H]+ calculado: 781,2909
[00432] [M-2Na+3H]+ medido: 781,2898
ESTUDOS FARMACOLÓGICOS E FARMACOCINÉTICOS
[00433] A título de esclarecimento, e em tudo que vem a seguir, os compostos de fórmula (Γ) serão denominados “droga do Exemplo x” do qual eles foram derivados. A título de exemplo a N-(4-hidroxifenil)-3-{6[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina carboxamida será denominada “droga do Exemplo 1”.
EXEMPLO A1: Indução da atividade de caspase In vivo pelos compostos de fórmula (I')
[00434] A capacidade dos compostos de fórmula (Γ) para ativar a caspase 3 foi avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[00435] 1x107 células RS4;11 foram enxertadas por via subcutânea em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID). 25 a 30 dias depois do enxerto, os animais foram tratados por via oral com os vários compostos. Dezesseis horas depois do tratamento, as massas tumorais foram recuperadas e lisadas, e a atividade da caspase 3 foi medida nos lisados tumorais.
[00436] Esta medição enzimática foi efetuada analisando-se o aparecimento de um produto de divagem fluorigênico (DEVDase activity, Promega). Ele foi expresso na forma de um fator de ativação correspondente à relação entre duas atividades de caspase: a atividade para os camundongos tratados dividida pela atividade para os camundongos de controle.
[00437] A A/-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1/-/)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8
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75/88 tetra-hidro-1-indolizina carboxamida (também denominada droga do Exemplo 1) foi testada. A uma dose de 100mg/kg p.o., o fator de ativação de caspase in vivo foi 29,3.
[00438] Os resultados obtidos mostram que os compostos de fórmula (Γ) foram capazes de induzir a apoptose em células tumorais RS4;11 in vivo.
EXEMPLO A2: Quantificação da forma clivada da caspase 3 in vivo ocasionada por compostos de fórmula (I’).
[00439] A capacidade dos compostos de fórmula (Γ) para ativar a caspase 3 foi avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[00440] 1x107 células RS4;11 foram enxertadas por via subcutânea em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID). 25 a 30 dias depois do enxerto, os animais foram tratados por via oral com os vários compostos. Depois do tratamento, as massas tumorais foram recuperadas e lisadas, e a forma clivada (ativada) da caspase 3 foi quantificada nos lisados tumorais.
[00441] A quantificação foi efetuada usando-se o teste da “plataforma de ELISA Meso Scale Discovery (MSD)”, que analisa especificamente a forma clivada da caspase 3. Ela foi expressa na forma de um fator de ativação correspondente à relação entre quantidade de caspase 3 clivada nos camundongos tratados dividida pela quantidade da caspase 3 clivada nos camundongos de controle.
[00442] Os resultados obtidos mostram que os compostos de fórmula (Γ) foram capazes de induzir a apoptose em células tumorais RS4;11 in vivo.
[00443] Tabela 1: Fatores de ativação de caspase (teste MSD da caspase 3 clivada nos tumores de camundongos tratados versus camundongos de controle) in vivo, depois de tratamento por via oral
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Composto testado Dose(MGZkg) tempo de amostragem fator de ativação ± S.E.M.
Droga do exemplo 13 12,5 2 horas 24,5+/-7,5
Droga do exemplo 19 12,5 2 horas 13,5+/-1,2
Droga do exemplo 20 12,5 2 horas 52,0+/-8,6
Droga do exemplo 21 12,5 2 horas 22,6+/-2,4
Droga do exemplo 24 25 2 horas 45,7+/-2,0
Droga do exemplo 25 12,5 2 horas 38,7+/-10,7
Droga do exemplo 15 25 2 horas 29,8+/-4,0
EXEMPLO A3: Quantificação da forma clivada da caspase 3 in vivo ocasionada por compostos de fórmula (!’).
[00444] A capacidade dos compostos de fórmula (Γ) para ativar a caspase 3 foi avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11 de acordo com o protocolo dado no Exemplo A2.
[00445] Tabela 2: Fatores de ativação de caspase (teste MSD da caspase 3 clivada nos tumores de camundongos tratados versus camundongos de controle) in vivo, depois de tratamento por via oral
composto testado Dose (MG/KG) tempo de amostragem fator de ativação ± S.E.M.
Exemplo 13 12,5 2 HORAS 58,6+/-4,6
Exemplo 1 50 2 horas 21,2+/-1,3
Exemplo 19 12,5 2 horas 27,5+/-3,5
Exemplo 20 12,5 2 horas 62,1+/-3,4
Exemplo 21 25 2 horas 55,2+/-6,2
Exemplo 24 25 2 horas 60,5+/-4,5
Exemplo 25 12,5 2 horas 61,8+/-8,9
Exemplo 15 25 2 horas 12,1+/-1,1
EXEMPLO B: Solubilidade dos compostos de fórmula (I)
[00446] A solubilidade dos compostos de fórmula (I) em água foi medida e comparada com aquelas dos compostos de fórmula (I').
[00447] Mais especificamente, o fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3S)3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila (também denominado composto do Exemplo 1) foi testado e comparado com a A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4
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77/88 morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1 /-/)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina carboxamida (também denominada droga do Exemplo 1).
[00448] A solubilidade do composto do Exemplo 1 em água é maior ou igual a 10 mg/ml (12,6 mM) ao passo que aquela da droga associada é de apenas 40 pg/ml (56,2 μΜ). As solubilidades dos compostos também foram medidas em um meio tamponado para ter o pH fisiológico (cf. Tabela 3).
[00449] Tabela 3: Solubilidades em meio aquoso (solução tampão): fosfato 0,33 M, pH = 7,4) dos compostos de fórmula (I) e dos compostos de fórmula (Γ) associados, medidas em quatro concentrações: 10 μΜ, 20 μΜ, 50 μΜ e 100 μΜ
composto testado solubilidade a 10 μΜ solubilidade a 20 μΜ solubilidade a 50 μΜ solubilidade a 100 μΜ
Exemplo 19 solúvel Solúvel Solúvel Solúvel
Droga do exemplo 19 Solúvel Solúvel Solúvel insolúvel
Exemplo 20 Solúvel Solúvel Solúvel Solúvel
Droga do exemplo 20 Solúvel Insolúvel Insolúvel Insolúvel
Exemplo 25 Solúvel Solúvel Solúvel Solúvel
Droga do exemplo 25 Solúvel Solúvel Insolúvel Insolúvel
Exemplo 1 Solúvel Solúvel Solúvel Solúvel
Droga do exemplo 1 Insolúvel Insolúvel Insolúvel Insolúvel
Ό0450] Os resultados mostram que as fórmulas (I) são muito mais solúveis do que os compostos de fórmula (Γ). Apenas os compostos de fórmula (I) exibem solubilidades maiores ou iguais a 100 μΜ.
EXEMPLO C: Conversão in vivo dos compostos de fórmula (I) [00451] O perfil farmacocinético dos compostos do tipo fosfato de fórmula (I) foi avaliado em uma formulação lipídica e em uma solução
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78/88 aquosa em camundongos SCID fêmeas. Este foi comparado ao perfil farmacocinético dos compostos de fórmula (I') em uma formulação lipídica. Mais especificamente, o fosfato dissódico de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenila (também denominado composto do Exemplo 1) foi testado e comparado com a M-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-
3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-M-fenil5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina carboxamida (também denominada droga do Exemplo 1).
[00452] Formulação lipídica do composto do Exemplo 1
[00453] O composto do Exemplo 1 foi preparado em uma mistura de etanol anidro/polietileno glicol 300/água (10/40/50, v/v/v) destinada à administração por via p.o. O estudo foi realizado em 2 grupos de camundongos SCID aos quais o composto do Exemplo 1 foi administrado nas seguintes condições:
[00454] - Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg),
[00455] - Grupo 2: 25 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg).
[00456] Amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos no tempo (3 amostras por animal e 3 animais para cada ponto no tempo): 0,25 hora, 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 6 horas e 24 horas depois de administração oral.
[00457] Formulação aquosa do composto do Exemplo 1
[00458] O composto do Exemplo 1 também foi administrado por via oral em um meio aquoso a camundongos SCID, nas seguintes condições:
[00459] - Grupo 1: 30 mg/kg p.o. dissolvidos em uma solução 1 mM de carbonato de sódio (gavagem, 10 ml/kg),
[00460] - Grupo 2: 100 mg/kg p.o. em água (gavagem, 10 ml/kg).
[00461] Amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos
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79/88 no tempo (3 animais para cada ponto no tempo e 1 amostra por animal): 0,25 hora, 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas e 24 horas depois de administração oral.
[00462] Para todas as formulações do composto do Exemplo 1, o sangue assim coletado foi centrifugado e o plasma foi transferido para tubos contendo ácido clorídrico 1 M. As concentrações plasmáticas do composto do tipo fosfato (pró-droga) e seu homólogo hidroxilado (droga) foram determinadas simultaneamente usando-se um método de cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa (TFC-LC-MS/MS). O limite de detecção para as duas entidades foi de 0,5 ng/ml.
Formulação lipídica da droga do composto do Exemplo 1 [00463] A droga do Exemplo 1 foi preparada em uma mistura de etanol anidro/polietileno glicol 300/água (10/40/50, v/v/v) destinada à administração por via p.o. O estudo foi realizado em vários grupos de camundongos SCID aos quais a droga do Exemplo 1 foi administrada nas seguintes condições:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg),
- Grupo 2: 30 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg),
- Grupo 3: 25 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg),
- Grupo 4: 100 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg).
[00464] Amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos no tempo (3 animais para cada ponto no tempo e 3 amostras por animal para os grupos 1-2 e 1 amostra por animal para os grupos 3 e 4): [00465] - p.o.: antes da administração e em seguida 0,25 hora, 0,5 hora, 0,75 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 16 horas e 24 horas depois da administração oral a 3 e 30 mg/kg,
[00466] - p.o.: 0,5 hora, 2 horas, 6 horas, 16 horas e 24 horas depois da administração oral a 25 mg/kg e 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 16 horas, 30 horas e 48 horas depois da administração oral a
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100 mg/kg.
[00467] O plasma das amostras de sangue coletadas depois da administração das formulações lipídicas da droga do composto do Exemplo 1 foi analisado por cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa. O limite de quantificação da droga do composto do Exemplo é menor ou igual a 0,5 ng/ml.
[00468] A análise farmacocinética não compartimental foi efetuada nos valores médios das concentrações plasmáticas dos compostos testados. Os resultados estão mostrados nas Tabelas 4 e 5 mais adiante.
[00469] Os resultados mostram que, qualquer que seja a dose (de 3 a 100 mg/kg) e o carreador (formulação lipídica ou aquosa), a maior parte da pró-droga de fórmula (I) é rapidamente convertida in vivo na droga de fórmula (I') correspondente (vide Tabela 4). A exposição plasmática da pró-droga (Cmax, AUC) é baixa em comparação com aquela da droga correspondente. Os resultados também mostram que a concentração plasmática da droga medida dessa maneira (depois da administração da pró-droga) é equivalente ou até mesmo maior que àquela medida depois da administração direta da droga por via oral (vide Tabela 5).
Tabela 4
Composto administrado Composto medido
Exemplo 1 Droga do Exemplo 1
Exemplo 1, 3 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 16 Tmax (h)= 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 5 Cmax (ng/ml) = 342 Tmax (h)= 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 314
Exemplo 1, 25 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 244 Tmax (h)= 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 92 Cmax (ng/ml) = 6204 Tmax (h)= 0,5 AUCt (ng.h/ml) = 20952
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Exemplo 1, 30 mg/kg p.o. Formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 391 T max (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 879 Cmax (ng/ml) = 11967 Tmax (h)= 0,5 AUCt (ng.h/ml) = 49416
Exemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 359 T max (h)= 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 797 Cmax (ng/ml) = 28066 Tmax (h)= 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 168478
Tabela 5
Composto administrado Composto medido
Droga do Exemplo 1
Droga do Exemplo 1, 3 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 295 Tmax (h)= 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 225
Droga do Exemplo 1, 25 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 5070 T max (h)= 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 20400
Droga do Exemplo 1, 30 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 8580 T max (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 24200
Droga do Exemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 25878 T max (h)= 0,5 AUCt (ng.h/ml) = 148046
[00470] Mais especificamente, a administração p.o. da pró-droga em um carreador aquosa possibilita a obtenção de concentrações plasmáticas da droga que são equivalentes ou até mesmo maiores que aquelas obtidas depois da administração p.o. direta da droga em um carreador lipídico. A pró-droga oferece, portanto, a vantagem de ser facilmente formulada em comparação com a droga correspondente, especialmente em um meio aquoso, o que é muito vantajoso tendo em vista o desenvolvimento clínico. De fato, como mostra o Exemplo D, a
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82/88 droga do Exemplo 1 é difícil de ser formulada em um meio aquoso. [00471] Formulação aquosa dos compostos dos Exemplos 20 e 25 [00472] Os compostos dos Exemplos 20 e 25 foram administrados por via oral em um meio aquoso a camundongos SCID, nas seguintes condições: [00473] Grupo 1: 3 mg/kg p.o. em uma solução 1 mM de carbonato de sódio (gavagem, 10 ml/kg),
[00474] Grupo 2: 25 mg/kg p.o. em uma solução 1 mM de carbonato de sódio (gavagem, 10 ml/kg).
[00475] Amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos no tempo (3 animais para cada ponto no tempo): 0,25 hora, 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 6 horas e 24 horas depois de administração oral.
[00476] O sangue assim coletado foi centrifugado e o plasma foi transferido para tubos contendo ácido clorídrico 1 M. As concentrações plasmáticas do composto do tipo fosfato (pró-droga) e seu homólogo hidroxilado (droga) foram determinadas simultaneamente usando-se um método de cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa (TFC-LC-MS/MS). O limite de detecção para as duas entidades foi de 0,5 ng/ml.
Formulação lipídica da droga dos compostos dos Exemplos 20 e 25
[00477] As drogas dos Exemplos 20 e 25 foram preparadas em uma mistura de polietileno glicol 300/etanol/Phosal 50PG (30/10/60, v/v/v) destinada à administração por via p.o. a camundongos SCID, nas seguintes condições:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg),
- Grupo 2: 25 mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg).
[00478] Amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos no tempo (3 animais para cada ponto no tempo): 0,25 hora, 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 6 horas e 24 horas depois da administração oral.
[00479] O sangue assim coletado foi centrifugado e o plasma foi
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83/88 transferido para tubos contendo ácido clorídrico 1 M. As concentrações plasmáticas da droga foram determinadas usando-se um método de cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa (TFC-LC-MS/MS). O limite de detecção foi de 0,5 ng/ml.
[00480] Análise farmacocinética não compartimental foi efetuada. Os resultados médios estão mostrados nas Tabelas 6, 7, 8 e 9 abaixo.
Tabela 6, Exemplo 20
composto administrado compostos medidos
exemplo 20 droga do exemplo 20
exemplo 20, 3 mg/kg p.o. formulação aquosa Cmax (ng/ml) = BLQ Tmax(h)= ND AUCt (ng.h/ml) = ND Cmax (ng/ml) = 56 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 51
exemplo 20, 25 mg/kg p.o. formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 127 Tmax(h)=0,25 AUCt (ng.h/ml) = 106 Cmax (ng/ml) = 3701 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 8724
ND: não determinado
BLQ: abaixo do limite de quantificação
Tabela 7, Exemplo 20
composto administrado composto medido
droga do exemplo 20
droga do exemplo 20, 3 mg/kg p.o. formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 39 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 55
droga do exemplo 20, 25 mg/kg p.o. formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 5525 Tmax (h)= 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 10172
Tabela 8, Exemplo 25
composto administrado compostos medidos
exemplo 25 droga do exemplo 25
exemplo 25, 3 mg/kg p.o. formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 17 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 14 Cmax (ng/ml) = 29 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 31
exemplo 25, 25 mg/kg p.o. formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 106 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 114 Cmax (ng/ml) = 2232 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 3965
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Tabela 9, Exemplo 25
composto administrado composto medido
droga do exemplo 25
droga do exemplo 25, 3 mg/kg p.o. formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 33 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 37
droga do exemplo 25, 25 mg/kg p.o. formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 3004 Tmax (h)= 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 5704
[00481] Os resultados mostram que, qualquer que seja a dose (de 3 ou 25 mg/kg), a maior parte das pró-drogas de fórmula (I) é rapidamente convertida in vivo nas drogas de fórmula (Γ) correspondentes (vide Tabelas 6, 7, 8 e 9). A exposição plasmática das pró-drogas (Cmax, AUC) é baixa em comparação com as exposições das drogas correspondentes. Os resultados também mostram que as concentrações plasmáticas das drogas medida dessa maneira (depois da administração das pró-drogas) são equivalentes àquelas medidas depois da administração direta das drogas por via oral (vide Tabelas 7 e 9).
EXEMPLO D: Perfil farmacocinético in vivo dos compostos de fórmula (I')
[00482] O perfil farmacocinético da A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1/-/)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1-indolizina carboxamida (também denominada droga do Exemplo 1) também foi avaliado em uma formulação aquosa e em uma formulação lipídica no rato Wistar. [00483] A droga do Exemplo 1 foi preparada em uma suspensão aquosa em hidroxietilcelulose a 1 % (p/v) em água e comparada com uma formulação lipídica composta de uma mistura de etanol anidro/polietileno glicol 400/Phosal 50PG (10/30/60, v/v/v). As duas
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85/88 formulações foram administradas por via oral a ratos Wistar machos (3 ratos por formulação) a uma dose de 100mg/kg p.o. (gavagem, 10 ml/kg).
[00484] Amostras de sangue foram coletadas de cada animal nos seguintes pontos no tempo (3 animais/ponto no tempo): 0,25 hora, 0,5 hora, 0,75 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas e 24 horas depois de administração oral.
[00485] As concentrações plasmáticas do composto testado foram determinadas depois de extração seguida por cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa. O limite de quantificação foi de 0,1 ng/ml. Os resultados estão apresentados na Tabela abaixo:
Tabela 10
Composto administrado Composto medido
Droga do Exemplo 1
Droga do Exemplo 1,100 mg/kg p.o. Formulação aquosa Cmax (ng/ml) = 816 AUCt (ng.h/ml) = 3480
Droga do Exemplo 1,100 mg/kg p.o. Formulação lipídica Cmax (ng/ml) = 5070 AUCt (ng.h/ml) = 42900
Ό0486] Os resultados mostram que a formulação lipídica possibilita uma exposição plasmática da droga do Exemplo 1 melhor que a formulação aquosa.
EXEMPLO E: Teste in vitro em células Caco-2 humanas.
[00487] O transporte celular de A para B (Apical para Basolateral) dos compostos do tipo fosfato de fórmula (I) e dos compostos de fórmula (Γ) (drogas correspondentes) foi estudado em células Caco-2 humanas. Cada composto foi depositado apicalmente a 1 ou 3 μΜ (em duplicata) e em seguida incubado por 120 minutos.
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[00488] Várias amostras foram coletadas durante a experiência;
[00489] - apicalmente: imediatamente depois da deposição (t=0) e em 120 minutos
[00490] - basolateralmente: no final da experiência (120 minutos)
[00491] As concentrações do composto do tipo fosfato (pró-droga) e/ou seu homólogo hidroxilado (droga) foram determinadas por cromatografia líquida acoplada com detecção espectrométrica de massa (LC-MS/MS). O limite de quantificação para as duas entidades foi de 2 ng/ml.
[00492] A permeabilidade aparente (Papp) e a fração absorvida prevista (Fabs) em humanos foram calculadas para a pró-droga, para a droga depois de incubação da pró-droga e para a droga depois de incubação da droga (Hubatsch et al, Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119). [00493] O rendimento da experiência, que corresponde à relação (em percentagem) da quantidade total de composto encontrada no final da experiência versus aquela incubada, também foi calculado.
[00494] Os resultados estão apresentados na Tabela 4. Eles mostram que as pró-drogas dos compostos de fórmula (I) foram acentuadamente decompostas no decorrer da experiência (experiência com rendimentos de < 1,5 %), provocando assim a formação das drogas associadas em quantidades significativas.
[00495] Ao final, a fração absorvida prevista em humanos para as drogas formadas depois da incubação das pró-drogas é similar àquela obtida depois da incubação das drogas.
Tabela 11
Composto administrado Compostos medidos
Exemplo 1 Droga do Exemplo 1
Exemplo 1 Papp (10-6 cm/s) = 0,01 Fabs (%) = ND Rendimento (%) =0 Papp (10-6 cm/s) =0,83 Fabs (%) = 71 Rendimento (%)=42
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Droga do Exemplo 1 Papp (10-6 cm/s) = 0,65 Fabs (%) = 67 Rendimento (%) =37
Exemplo 4 Droga do Exemplo 4
Exemplo 4 Papp (10-6 cm/s) = 0,33 Fabs (%) = ND Rendimento (%)=1,3 Papp (10-6 cm/s) = 0,43 Fabs (%) =69 Rendimento (%)=38
Droga do Exemplo 4 Papp (10-6 cm/s) = 0,21 Fabs (%) =46 Rendimento (%)=20
Exemplo 5 Droga do exemplo 5
Exemplo 5 Papp (10-6 cm/s) = 0,26 Fabs (%) = ND Rendimento (%) =1,2 Papp (10-6 cm/s) = 2,3 Fabs (%) = 86 Rendimento (%) =78
Droga do Exemplo 5 Papp (10-6 cm/s) = 0,7 Fabs (%) = 68 Rendimento (%)=34
EXEMPLO F: Atividade antitumoral in vivo.
[00496] A atividade antitumoral dos compostos da invenção foi avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11. [00497] 1x107 células RS4;11 foram enxertados por via subcutânea em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID). 25 a 30 dias depois do enxerto, quando a massa tumoral atingiu cerca de 150 mm3, os camundongos foram tratados por via oral com os vários compostos em regimes diferentes (tratamento diário durante cinco dias por semana por duas semanas, ou dois tratamentos por semana por duas semanas). A massa tumoral foi medida duas vezes por semana a partir do início do
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88/88 tratamento.
[00498] Os compostos da invenção possuem atividade antitumoral, via a via oral, no modelo de leucemia RS4;11 (leucemia linfoblástica aguda). Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir uma significativa regressão do tumor.
EXEMPLO G: Composição farmacêutica: Comprimidos
1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um composto selecionado dentre os Exemplos 1a 18 5g
Amido de trigo............................................................................... 20g
Amido de milho............................................................................. 20g
Lactose......................................................................................... 30g
Estearato de magnésio 2g
Silica............................................................................................... 1g
Hidroxipropilcelulose....................................................................... 2g

Claims (34)

1. Composto de fosfato, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure BR102014017997B1_C0001
em que
- X e Y representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, ficando entendido que eles não podem representar simultaneamente dois átomos de carbono ou dois átomos de nitrogênio,
- Ai e A2, junto com os átomos que os carregam, formam um heterociclo Het aromático ou não aromático opcionalmente substituído composto de 5, 6 ou 7 membros no anel que contêm, além do nitrogênio representado por X ou por Y, de um a 3 heteroátomos independentemente selecionados independentemente dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, ficando entendido que 0 nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-Ce)alquila linear ou ramificado, ou um grupo C(O)-O-Alk no qual Alk é um grupo (Ci-Ce)alquila linear ou ramificado, ou Ai e A2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-Cejpoli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo (Ci-Ce)alquila linear ou ramificado ou uma cicloalquila,
- T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1
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C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído um a três átomos de halogênio, um grupo (C1-C4)alquil-NR1R2, ou um grupo (CiC6)alquil-OR6,
- R1 e R2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega uma heterocicloalquila,
- R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3Cw)cicloalquil-(C1-C6)alquila onde a porção alquila é linear ou ramificada, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, ficando entendido que um ou mais dos átomos de carbono dos grupos precedentes, ou de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados,
- R4 representa R4 representa fenila substituída na posição para com um grupo de fórmula OPO(OM)(OM’), OPO(OM)(O-Mi+), OPO(O-Mi+)(O-M2+), OPO(O-)(O-)M32+, OPO(OM)(O[CH2CH2O)nCH3), ou OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), onde M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, uma (C1-C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2-C6)alquenila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquinila linear ou ramificada, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila ambos compostos de 5 ou 6 membros no anel, ao passo que Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, e M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um inteiro de 1 a 5, ficando entendido que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio,
- R5 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo (C1-C6)alcóxi
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3/14 linear ou ramificado,
- Re representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CiCe)alquila linear ou ramificado,
- Ra, Rb, Rc e Rd, cada um independentemente dos outros, representam R7, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo trifluormetóxi, NR7R7’, nitro, R7-CO-(CoC6)alquil-, R7-CO-NH-(C0-C6)alquil-, NR7R7’-CO-(C0-C6)alquil-, NR7R7’CO-(C0-C6)alquil-, R7-SO2-NH-(C0-C6)alquil-, R7-NH-CO-NH-(CoC6)alquil-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)alquil-, um grupo heterocicloalquila, ou os substituintes de um dos pares (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) formam junto com os átomos de carbono que os carregam um anel composto de 5 a 7 membros no anel, que podem conter de um a 2 heteroátomos selecionados dentre oxigênio e enxofre, ficando entendido que um ou mais átomos de carbono do anel definido acima podem ser deuterados ou substituídos com de um a 3 grupos selecionados dentre halogênio e (C1-C6)alquila linear ou ramificada,
- R7 e R7’ independentemente um do outro representam um hidrogênio, uma (C1-C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquenila linear ou ramificada, um (C2-C6)alquinila linear ou ramificada, uma arila ou um heteroarila, ou R7 e R7’ junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um heterociclo composto de 5 a 7 membros no anel, ficando entendido que:
- “arila” significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila,
- “heteroarila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicílico composto de 5 a 10 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários),
- “cicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico
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4/14 monocíclico ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 membros no anel,
- “heterocicloalquila” significa qualquer grupo monocíclico ou bicíclico, não aromático, condensado ou em espiral composto de 3 a 10 membros no anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo possível que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila e alcóxi sejam substituídos com de 1 a 3 grupos selecionados dentre (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituído, (C3-C6)espiro, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, (C1-C6)alquil-S-, hidróxi, oxo (ou N-óxido onde apropriado), nitro, ciano, -COOR'-, -OCOR', NR'R”, (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, trifluormetóxi, (C1-C6)alquilsulfonila, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila, arilóxi, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos alquila, ficando entendido que R' e R” independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, sendo possível que o grupo Het definido na fórmula (I) seja substituído com de um a três grupos selecionados dentre (C1-C6)alquila linear ou ramificada, hidróxi, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, NR1'R1” e halogênio, ficando entendido que R1' e R1” têm as definições dadas para os grupos R' e R' mencionados acima, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 representa fenila substituída na posição para com um grupo de fórmula OPO(OM)(OM'), OPO(OM)(O-
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5/14
Mi+), OPO(O-M1+)(O-M2+), OPO(O-)(O-)M3 2+,
OPO(OM)(O[CH2CH2O)nCH3), ou OPO(O-Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), onde M e M' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, uma (C1-C6)alquila linear ou ramificada, uma (C2C6)alquenila linear ou ramificada, uma (C2-C6)alquinila linear ou ramificada, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila ambos compostos de 5 ou 6 membros no anel, ao passo que Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, e M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um inteiro de 1 a 5, ficando entendido que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 representa fenila substituída na posição para com um grupo de fórmula -OPO(O-Na+)(O-Na+).
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X representa um átomo de carbono e Y representa um átomo de nitrogênio.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grupo:
Figure BR102014017997B1_C0002
representa uma 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina, uma indolizina ou um pirrol dimetilado.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que T representa um
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6/14 grupo metila, (morfolin-4-il)metila ou 3-(morfolin-4-il)propila.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio e (Rb,Rc), junto com os átomos de carbono que os carregam, formam um grupo 1,3-dioxolano ou um grupo 1,4-dioxano; ou Ra, Rb e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio e Rb representa um hidrogênio ou um halogênio.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogênio, e R6 representa um átomo de halogênio e Rc um grupo metóxi.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb e Rd representam vantajosamente, cada um, um átomo de hidrogênio e Rc representa um grupo NR7R7'-CO-(C0-C6)alquil-O-.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 representa vantajosamente um grupo selecionado dentre fenila, 1H-indol, 1Hpirrol[2,3-b]-piridina, piridina, 1H-pirazol, 1H-pirrol e 2,3-di-hidro-1Hpirrol[2,3-b]piridina, esses grupos tendo opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6)alquila linear ou ramificada, ciano e trideuteriometila.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado da seguinte lista:
- fosfato dissódico 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil(fenil)amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenila,
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7/14
- fosfato dissódico 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}[1-trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)aminofenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenila,
- fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1Hpirrol-3-il]carbonil} (1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenila, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico 4-[{[3-(6-{[(3S)-3(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1il]carbonil(fenil)amino]fenila.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4il)amino]fenila.
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8/14
14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico 4-[{[5-(5-cloro-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}[1-trideuteriometil)1H-pirazol-4-il]amino)fenila.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil1H-pirrol-3-il)aminofenila.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1Hpirrol-3-il)amino]fenila.
17. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-cloro-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]fenila.
18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[(5-ciano-1,2dimetil-1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3il]carbonil}amino]fenila.
19 Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser fosfato dissódico de 4-[{[5-(5-fluor-2{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil} (1-metil-1H-pirazol-4il)amino]fenila.
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9/14
20.Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (II):
o Br
Figure BR102014017997B1_C0003
em que Ra, Rb, Rc e Rd têm as definições dadas na reivindicação 1, composto de fórmula (II) este que é submetido a uma reação de Heck, em um meio aquoso ou orgânico, na presença de um catalisador à base de paládio, de uma base, de uma fosfina e do composto de fórmula (III):
Alk
Figure BR102014017997B1_C0004
em que Ai, A2, X e Y têm as definições dadas na reivindicação 1 e Alk representa um grupo (Ci-Ce)alquila linear ou ramificado, para 0 obter 0 composto de fórmula (IV):
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10/14
Figure BR102014017997B1_C0005
Figure BR102014017997B1_C0006
(V) em que Ai, A2, X , Y, Ra, Rb, Rc e Rd têm as definições dadas na reivindicação 1 e Alk tem a definição dada acima, a função aldeído do composto de fórmula (IV) sendo oxidada para dar um ácido carboxílico para formar 0 composto de fórmula (V):
Alk
Figure BR102014017997B1_C0007
(V) em que A1, A2, X , Y, Ra, Rb, Rc e Rd têm as definições dadas na reivindicação 1 e Alk tem a definição dada acima, composto de fórmula (V) este que é então submetido a
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11/14 acoplamento peptídico com um composto de fórmula (VI):
Figure BR102014017997B1_C0008
(VI) em que Te Rs têm as definições dadas na reivindicação 1, para dar o composto de fórmula (VII):
Figure BR102014017997B1_C0009
em que Ai, A2, X , Y, Ra, Rb, Rc, Rd, T e Rs têm as definições dadas na reivindicação 1 e Alk tem a definição dada acima, a função éster do referido composto de fórmula (VII) sendo hidrolisada para dar 0 ácido carboxílico ou carboxilato correspondente, que pode ser convertido em um derivado do tipo ácido tal como 0 cloreto ou anidro de acila correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 onde R3 e R4 têm os mesmos significados dados na reivindicação 1, antes de ser submetido à ação de um pirofosfato, fosfonato ou composto fosforílico em condições básicas, sendo possível que 0 composto assim obtido seja opcionalmente hidrolisado ou hidrogenolizado para dar 0 composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) este que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido,
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12/14 se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, ficando entendido que, em qualquer ocasião considerada apropriada no decorrer do processo descrito acima, certos grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegidos de acordo com as necessidades da síntese.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser para uso como uma pró-droga de um agente pró-apoptótico.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser para uso no tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imunológico.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por ser para uso no tratamento de câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, câncer de esôfago e de fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
25. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 21, caracterizado por ser na produção de medicamento para uso como um agente pró-apoptótico.
26. Uso de uma composição farmacêutica como definida na
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13/14 reivindicação 21, caracterizado por ser na produção de medicamento destinado ao tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imunológico.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser na produção de um medicamento destinado ao tratamento de câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, câncer de esôfago e de fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
28. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para uso no tratamento de câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, câncer de esôfago e de fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
29. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser na produção de medicamento destinado ao tratamento de câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, câncer de esôfago e de fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
30. Associação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por ser com
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14/14 um agente anticâncer selecionado dentre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de quinase e anticorpos.
31. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma associação como definida na reivindicação 30, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
32. Associação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada por ser para uso no tratamento de cânceres.
33. Uso de uma associação como definida na reivindicação
30, caracterizado por ser na produção de um medicamento para uso no tratamento de cânceres.
34. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser para uso em associação com radioterapia no tratamento de cânceres.
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