UA119738C2 - Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять - Google Patents

Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять Download PDF

Info

Publication number
UA119738C2
UA119738C2 UAA201408109A UAA201408109A UA119738C2 UA 119738 C2 UA119738 C2 UA 119738C2 UA A201408109 A UAA201408109 A UA A201408109A UA A201408109 A UAA201408109 A UA A201408109A UA 119738 C2 UA119738 C2 UA 119738C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
formula
branched
linear
Prior art date
Application number
UAA201408109A
Other languages
English (en)
Inventor
Лє Тіран Арнод
Лє Дігуарер Тьєррі
Старк Жером-Бенуа
Анлан Жан-Мішель
Гійузік Анн-Франсуаз
Де Нантей Гійом
Генесте Олівьє
Едвард Пол Девідсон Джеймс
Брук Маррей Джеймс
Чен Ай-Джен
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервьє
Ле Лаборатуар Сервье
Верналіс (Ар Енд Ді) Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50288170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119738(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервьє, Ле Лаборатуар Сервье, Верналіс (Ар Енд Ді) Лтд filed Critical Ле Лаборатуар Сервьє
Publication of UA119738C2 publication Critical patent/UA119738C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І): , (І) в яких X, Y, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, T та R5 є такими, як визначено в описі.

Description

(57) Реферат:
Сполуки формули (1):
К З я (в) рах о; є) СТА,
Кк,
М
Кк тА й й що в яких Х, У, Ач, А», Ва, Нь, Не, Ва, Нз, Ва, Т та В5 є такими, як визначено в описі.
Даний винахід стосується нових фосфатних сполук, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Сполуки за даним винаходом є новими та мають дуже цінні фармакологічні та фармакокінетичні характеристики для застосування в галузі апоптозу та онкології.
Апоптоз, або запрограмована смерть клітини, є фізіологічним процесом, який має вирішальне значення для ембріонального розвитку та підтримки тканинного гомеостазу.
Апоптозного типу смерть клітини включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядер, фрагментація ДНК, та також біохімічне явище, таке як активаціяї каспаз, які викликають пошкодження ключових структурних компонентів клітини, таким чином викликаючи її розкладання та смерть. Регулювання процесу апоптозу є складним та включає активацію або репресію декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Согу 5. єї а!., Майте Веміем/ Сапсег, 2002, 2, 647-656).
Дерегулювання апоптозу є залученим в певні патології. Підвищений апоптоз є пов'язаним з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та ішемія. І навпаки, недостатність в реалізації апоптозу відіграє значну роль в розвитку ракових захворювань та їх хіміорезистентності, в аутоімунних захворюваннях, запальних захворюваннях та вірусних інфекціях. Відповідно, відсутність апоптозу є одним з фенотипічних підписів раку (Напанап 0. еї а!., Сеї! 2000, 100, 57-70).
Антиапоптозні протеїни родини Всі-2 пов'язані з чисельними патологіями. Задіяність протеїнів родини Всі-- описана в чисельних типах раку, таких як колоректальний рак, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчника, рак передміхурової залози, хронічна лімфоїдна лейкемія, фолікулярна ліифома, мієлома, тощо. Надекспресія антиапоптозних протеїнів родини Всі-2 є задіяною в пухлиноутворення, в резистентності до хіміотерапії та в клінічних прогнозах пацієнтів, що страждають на рак. Таким чином, існує терапевтична потреба в сполуках, які інгібують антиапоптозну активність протеїнів родини Всі-2.
Крім того, що сполуки за представленим винаходом є новими, вони мають фармакологічні та фармакокінетичні властивості, що роблять можливим їх застосування при патологіях, які спричиняються порушенням апоптозу, таких як, наприклад, в лікуванні раку, аутоімунних
Зо захворювань та захворювань імунної системи.
Даний винахід більш конкретно стосується фосфатної сполуки формули (1):
А з
Х
М--в, (в) р о о тА
Кк.
М
ТЕ в, пе 0 де: - Х та У являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно представляти собою два атома вуглецю або два атома азоту, - Ах та А», разом з атомами, які їх несуть, утворюють необов'язково заміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикл Неї, що складається з 5, 6 або 7 кільцевих членів, які можуть містити, на додаток до азоту, представленого Х або У, від одного до З гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що атом азоту, який розглядається, може бути заміщеним групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або групу -С(0)-О-АЇК, де Аїк є лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, або Аї та А» незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалогеналкіл, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу або циклоалкіл,
- Т являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену від одного до трьох атомами галогену, групу (Сі-Са)алкіл-МАІАНг2 або групу (Сі-
Сдалкіл-ОВв, - Ві та Ко» незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або Ку та Кг утворюють з атомом азоту, який їх несе, гетероциклоалкіл, - Вз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкільну групу, (Сз-
Сіо)циклоалкіл-(Сі-Св)алкільну групу, де алкільний фрагмент є лінійною або розгалуженою, гетероциклоалкільною групою, арильну групу або гетероарильну групу, при цьому мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю попередніх груп, або їх можливих замісників, можуть бути дейтерованими, - В; являє собою арильну групу, гетероарильну групу, циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, при цьому мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю попередніх груп, або їх можливих замісників, можуть бути дейтерованими, - В5 являє собою водень або атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу, - Вє являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (йа-Сб)алкільну групу, - Ва, Нь, Кс та Ка, кожен незалежно від інших, являють собою К?7, атом галогену, лінійну або розгалужену /(Сі-Св)алкоксигрупу, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену ((С1-
Св)полігалогеналкільну групу, трифторметоксигрупу, -МА7В?7, нітро, К7-СО-(Со-Св)алкіл-, В;-СО-
МН-(Со-Св)алкіл-,. МАН7-СО-(Со-Св)алкіл-, МА7Н7-СО-(Со-Св)алкіл-О-, В-502-МН-(Со-Св)алкіл-,
В8;-МН-СО-МН-(Со-Св)алкіл-, 8-0О-СО-МН-(Со-Св)алкіл-, гетероциклоалкільну групу, або замісники однієї з пар (Ка, Рь), (Рь, Не) або (Кс, На) утворюють разом з атомами вуглецю, що їх несуть, кільце, яке складається з 5-7 кільцевих членів, які можуть містити від одного до 2 гетероатомів, вибраних з кисню та сірки, при цьому також слід мати на увазі, що один або більше атомів вуглецю кільця, яке визначене в даному документі раніше, можуть бути дейтерованими або заміщеним від однієї до З групами, вибраними з галогену та лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу,
Ко) - В; та К7 незалежно один від одного являють собою водень, лінійний або розгалужений (С1-Св)алкіл, лінійний або розгалужений (С2-Св)алкеніл, лінійний або розгалужений (Се2-
Св)алкініл, арил або гетероарил, або ЕК; та К7 разом з атомом азоту, що їх несе, утворюють гетероцикл, який складається з 5- 7 кільцевих членів, де сполука формули (І) є такою, що щонайменше один з атомів вуглецю, який міститься в ній, є заміщеним однією з наступних фосфатних груп: -ОРО(ОМХОМ), -«ОРО(ОМХО МІ), -
ОРО(ЮМОХО Ме), -ПРО(ОЗ(ОУМз2, -ОПОПРОСОМХО|СН.СНО| СН») або -ОРО(О:
МіЗ(ОІСН».СН»О|СН:І), де М та М' незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, обидва складаються з 5 або 6 кільцевих членів, в той же час Мі" та Ме" незалежно один від одного являють собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон, та Мз"» являє собою фармацевтично прийнятний двовалентний катіон та п є цілим числом від 1 до 5, при цьому мається на увазі, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, яка має щонайменше один ароматичний фрагмент, та яка містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту (включаючи кватернізовані атоми азоту), - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, анельовану або спірогрупу, яка складається з 3-10 кільцевих членів, та яка містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки, 50, 50» та азоту, для арильної, гетероарильної, циклоалкільної та гетероциклоалкільної груп, визначеної таким способом, та груп алкілу, алкенілу, алкінілу та алкокси існує можливість бути заміщеними 1-3 групами, вибраними з необов'язково заміщеного, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)спіро, лінійного або розгалуженого, необов'язково заміщеного (С.і-Св)алкокси, (С1-
Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, у відповідних випадках), нітро, ціано, -«СООВ", -ОСОН",
МАК", лінійного або розгалуженого (Сі-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси, (Сі- бо Св)алкілсульфонілу, галогену, необов'язково заміщеного арилу, гетероарилу, арилокси, арилтіо,
циклоалкілу, гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену або алкільними групами, при цьому мається на увазі, що КЕ" та КЕ" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, для Неї групи, визначеної в формулі (І), існує можливість бути заміщеною однією-трьома групами, вибраними з лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкокси, МА"ТА:" та галогену, при цьому мається на увазі, що Ки та Кі" є такими як визначено для груп КЕ" та К", зазначених в даному документі вище, її енантіомерів та діастереоізомерів, та її адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згаданими, не маючи на увазі будь- яке обмеження, гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота, тощо.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згаданими, не маючи на увазі будь- яке обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін, тощо.
Переважні сполуки за винаходом включають сполуки формули (І), в яких НН. являє собою феніл, заміщений в пара-положенні на групу формули -ОРО(ОМХОМ/), -ОРО(ОМХО МІ"), -
ОРО(ЮМОХО Ме), -ПРО(ОЗ(ОУМз2, -ОПОПРОСОМХО|СН.СНО| СН») або -ОРО(О:
МіЗ(ОІСН»СНоО|сСН»), де М та М' незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, обидва з яких складаються з 5 або 6 кільцевих членів, в той же час Мі" та Ме", незалежно один від одного, являють собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон, та Мз"» являє собою фармацевтично прийнятний двовалентний катіон, та п є цілим числом від 1 до 5, при цьому мається на увазі, що фенільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше атомами галогену.
Зо Перевага надається сполукам формули (І), в яких Ка являє собою фенільну або піримідин-5- ільну групу, обидві заміщені в пара положенні на групу формули -«ОРО(О-М:І")(О Мег"), та, навіть більш конкретно, на групу формули -ОРО(О Ма: ХО Маг).
Переважно, Х являє собою атом вуглецю, та У являє собою атом азоту. Навіть більш переважно, група: уд о
УА, являє собою 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин, індолізин або диметильований пірол.
Т переважно являє собою метильну, (морфолін-4-іл)уметильну або 3-(морфолін-4- іл)упропільну групу.
В переважних сполуках за винаходом, кожен Ка та Ка являють собою атом водню та (Кь, Вс), разом з атомами вуглецю, які їх несуть, утворюють 1,3-діоксоланову групу або 1,4-діоксанову групу; або кожен Ка, Ас та Ка являють собою атом водню, та Кь являє собою водень або галоген.
В іншому варіанті втілення винаходу, кожен Ка та Ка являють собою атом водню, Кь являє собою атом галогену та Ко-метоксигрупу.
Альтернативно, кожен Ка, Вь та Ка переважно являють собою атом водню, та Кс являє собою групу МЕ787-СО-(Со-Св)алкіл-О-, та навіть більш переважно Кс являє собою 2-оксо-2- (піперидин-1-іл)етоксигрупу.
Більш того, Кз переважно являє собою групу, вибрану з фенілу, 1Н-індолу, 1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридину, піридину, 1Н-піразолу, 1Н-піролу та 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину, де дані групи необов'язково мають один або більше замісників, вибраних з лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу (більш переважно метилу), ціано та тридейтерометилу.
Серед переважних сполук за винаходом можуть бути зазначені: -4-(3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3- бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат,
-4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1 Н-пірол-3-ілікарбонілХпіридин-4-ілламіноЇфенілу динатрію фосфат, -4-(Щ15-(5-хлор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1 Н-пірол-3-ілікарбонілу1-(тридейтерометил)-1Н-піразол-4-іл|іаміно)фенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілікарбонілу5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-З-ілламіно|фенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілікарбонілу5-ціано-1-метил-1 Н-пірол-3-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілікарбоніли1-метил-1 Н-піразол-4-іл)іаміно|фенілу динатрію фосфат, -4-(5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілу(5-(5-фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-1,2-диметил-1 Н-пірол-3-ілІкарбоніл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат, -4-Ц15-(5-фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-З3-ілІкарбонілу1-метил-1 Н-піразол-4-іллуаміно|Їфенілу динатрію фосфат, їх енантіомери та діастереоіїзомери, та їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Фармакокінетичні дослідження фосфатної сполуки формули (І) показали, що вони перетворюються іп мімо в сполуки формули (І), які відрізняються тим, що фосфатна функціональна група метаболізувалась в гідрокси функціональну групу. Сполуки формули (І), відповідно, поводять себе як проліки сполук формули (І), що мають наступну формулу:
Кк:
М--е, (о) рах о; о СА
Кк,
М ві ке в, й (в) де: - Х та У являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно представляти собою два атома вуглецю або два атома азоту,
Зо - Ах та А», разом з атомами, які їх несуть, утворюють необов'язково заміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикл Неї, що складається з 5, 6 або 7 кільцевих членів, які можуть містити, на додаток до азоту, представленого Х або У, від одного до З гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що атом азоту, який розглядається, може бути заміщеним групою, яка являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або групу -С(0)-О-АЇК, де Аїк є лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, або Аї та А, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалогеналкіл, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу або циклоалкіл, - Т являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену від одного до трьох атомами галогену, групу (С1і-Са)алкіл-МАВ:А», або групу (С-
Сдалкіл-ОВв, - Ві та Ко, незалежно один від одного, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або Ку та Кг утворюють з атомом азоту, який їх несе, гетероциклоалкіл,
- Вз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкільну групу, (Сз-
Сіо)циклоалкіл-(Сі-Св)алкільну групу, де алкільний фрагмент є лінійною або розгалуженою, гетероциклоалкільною групою, арильну групу або гетероарильну групу, при цьому мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю попередніх груп, або їх можливих замісників, можуть бути дейтерованими, - В; являє собою арильну групу, гетероарильну групу, циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, при цьому мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю попередніх груп, або їх можливих замісників, можуть бути дейтерованими, - В5 являє собою водень або атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу, - Вв являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Ва, Нь, Кс та Ка, кожен незалежно від інших, являють собою К?7, атом галогену, лінійну або розгалужену /(Сі-Св)алкоксигрупу, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену ((С1- Св)полігалогеналкільну групу, трифторметоксигрупу, -МА7В7, нітро, К7-СО-(Со-Св)алкіл-, Н;-СО-
МН-(Со-Св)алкіл-, МАН7-СО-(Со-Св)алкіл-, МА7Н7-СО-(Со-Св)алкіл-О-, В-502-МН-(Со-Св)алкіл-,
В8;-МН-СО-МН-(Со-Св)алкіл-, 8-0О-СО-МН-(Со-Св)алкіл-, гетероциклоалкільну групу, або замісники однієї з пар (Ка, Нь), (Вь, Не) або (Кс, Ва) разом з атомами вуглецю, що їх несуть, утворюють кільце, яке складається з 5-7 кільцевих членів, які можуть містити від одного до 2 гетероатомів, вибраних з кисню та сірки, при цьому також слід мати на увазі, що один або більше атомів вуглецю кільця, яке визначене в даному документі раніше, можуть бути дейтерованими або заміщеними від одного до З груп, вибраними з галогену та лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, - В та К7, незалежно один від одного, являють собою водень, лінійний або розгалужений (С1-Св)алкіл, лінійний або розгалужений (С2-Св)алкеніл, лінійний або розгалужений (Се2-
Св)алкініл, арил або гетероарил, або К7 та К7 разом з атомом азоту, що їх несе, утворюють гетероцикл, який складається з 5-7 кільцевих членів, при цьому мається на увазі, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу,
Зо - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, яка має, щонайменше, один ароматичний фрагмент, та яка містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту (включаючи кватернізовані атоми азоту), - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, карбоциклічну групу, що містить від З до 10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, анельовану або спірогрупу, що складається з 3-10 кільцевих членів, та яка містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки, 50, 50» та азоту, для арильної, гетероарильної, циклоалкільної та гетероциклоалкільної груп, визначеної таким способом, та груп алкілу, алкенілу, алкінілу та алкокси існує можливість бути заміщеними 1-3 групами, вибраними з необов'язково заміщеного, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)спіро, лінійного або розгалуженого, необов'язково заміщеного (С.і-Св)алкокси, (С1-
Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду у відповідних випадках), нітро, ціано, -СООВ', -ОСОВ'",
МАК", лінійного або розгалуженого (Сі-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси, (Сі-
Св)алкілсульфонілу, галогену, необов'язково заміщеного арилу, гетероарилу, арилокси, арилтіо, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену або алкільними групами, при цьому мається на увазі, що ЕК та К", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, для Неї групи, визначеній в формулі (І), існує можливість бути заміщеною від однієї до трьох групами, вибраними з лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, МА 'В:" та галогену, при цьому мається на увазі, що КК та Кі" є такими, як визначено для груп К' та К", зазначених в даному документі вище, їх енантіомери та діастереоізомерів, та їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами або основами.
Сполуки формули (І) мають проапоптозні властивості, та, як результат, мають важливе терапевтичне значення в лікуванні раку, аутоїмунних захворювань та захворювань імунної системи. В представленому винаході показано, що при введенні фосфатної сполуки формули (І) під дією середовища іп мімо оптимізовувалась до сполуки формули (ГГ). Розчинність сполук формули (І) в дійсності є набагато більшою, ніж та, що у сполук формули (1). Внаслідок цього,
застосування сполук формул (І) у виробництві фармацевтичних композицій є особливо прийнятним з медичної точки зору.
Винахід, крім того, стосується способу одержання сполуки формули (І), де спосіб характеризується тим, що як вихідну речовину застосовують сполуку формули (ІІ): (в) Вг в.
Ка Кк, в в. (1 де Ка, Нь, Не та Ка є такими, як визначено для формули (1), за яким сполуку формули (Ії) піддають взаємодії за реакцією Хека, у водному або органічному середовищі, в присутності паладієвого каталізатора, основи, фосфіну та сполуки формули (1):
АК
(в) (в) рах о
УА, ; (ПІ) де групи Ан, А», Х та У є такими, як визначено для формули (1), та АК являє собою лінійний або розгалужений (С:-Св)алкіл, щоб одержати сполуку формули (ІМ):
АК х (в) (в) А. / о;
УА, (о); в. що Кк, йо (М) де Ат, А», Х, У, Ва, РНЬь, Вс та Ка є такими, як визначено для формули (1, та АїЇК є таким, як визначено в даному документі раніше, за яким альдегідну функціональну групу сполуки формули (ІМ) окиснюють до карбонової кислоти, з утворенням сполуки формули (М):
АЇК х (в) (в) А. / о о тА
Кк, но ще Кк, пе Що де Ат, А», Х, У, Ва, РНЬь, Вс та Ка є такими, як визначено для формули (1, та АїЇК є таким, як визначено в даному документі раніше, за яким сполуку формули (М) потім піддають пептидному сполученню зі сполукою формули (МІ):
МН
Кк тм) де Т та К5 є такими, як визначено для формули (1), одержуючи сполуку формули (МІ):
АК
(в) (в) рах
Х
С
УА, (в)
Кк. фі тА Кк, йо (Мі) де А, Аг, Х, У, Ва, Нь, Не, На, Т та К5 є такими, як визначено для формули (Г), та АК є таким, як визначено в даному документі раніше, за яким естерну функціональну групу сполуки формули (МІЇ) гідролізують, одержуючи відповідну карбонову кислоту або карбоксилат, які можуть бути перетворені в похідну кислоти, таку як відповідний ацилхлорид або ангідрид, перед тим, як сполучають з аміном МНЕ зВа, де Кз та Ка мають ті самі значення, як і для формули (!), перед тим, як піддають дії пірофосфату, фосфонату або фосфорильної сполуки за основних умов, де для сполуки, одержаної таким чином, існує можливість необов'язково бути гідролізованою або гідрогенолізованою, одержуючи сполуку формули (І), за яким сполуку формули (І) можуть чистити відповідно до загальноприйнятого способу розділення, яку перетворюють, якщо необхідно, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, та які необов'язково розділяють на їх ізомери відповідно до загальноприйнятого способу розділення, при цьому мається на увазі, що, в будь-який момент часу розглядаються, відповідні при здійсненні описаного вище способу, конкретні групи (гідрокси, аміно...) реагентів або проміжних сполук синтезу, які можуть бути захищені та потім знятий захист відповідно до вимог синтезу.
Сполуки формул (ІІ), (ПІ), (МІ) та амін МНЕзВ»; є, або комерційно доступними, або можуть бути одержані кваліфікованим фахівцем в даній галузі, застосовуючи загальноприйняті хімічні реакції, описані в літературі.
Більш конкретно, фосфатні сполуки формули (І) відповідно до винаходу будуть корисними в лікуванні хіміо- або радіо-резистентних раків та також при злоякісних гемопатіях та дрібноклітинному раку легенів.
Серед видів раку, передбачених для лікування, можуть бути згаданими, не маючи на увазі будь-яке обмеження, рак сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічні лімфоїдні лейкемії, колоректальний рак, рак стравоходу та печінки, лімфобластний лейкоз, неходжкінські лімфоми, меланоми, злоякісні гемопатії, мієломи, рак яєчника, недрібноклітинний рак легенів, рак передміхурової залози та дрібноклітинний рак легенів. Серед неходжкінських лімфом, можуть бути згаданими, більш переважно, фолікулярні ліифоми, лімфома з клітин мантійної зони, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома, дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома та В-клітинні лімфоми маргінальної зони.
Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, що містять, щонайменше, одну сполуку формули (І) в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу можуть бути згаданими особливо ті, які є прийнятними для перорального, парентерального, назального, пер- або транскутанного, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, зокрема таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, пакетики, капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, пастилки, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі та питні або ін'єкційні ампули.
Дозування варіює відповідно до віку, статі та ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичних показань або будь-яких супутніх ліувань, та знаходиться в діапазоні від 0,01 мг до 1 г на добу 24 години за одне або більше введень.
До того ж, представлений винахід також стосується поєднання сполука формули (І) з протираковим агентом, вибраним з генотоксичних агентів, митотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеосом, інгібіторів кіназ та антитіл, та також фармацевтичних композицій, що
Зо містить такий тип поєднання, та їх застосування у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку.
Сполуки за винаходом також можуть застосовувати в поєднанні з радіаційною терапією в лікуванні раку.
Наступні одержання та приклади ілюструють винахід без обмеження його будь-яким чином.
Одержання 1: 6-(1-(Метокси карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізмніл|-1,3-бензодіоксол-Б- карбонова кислота
Стадія А: 1-Форміл-2-піперидинкарбонова кислота
До розчину 40 г рацемічної суміші 2-піперидинкарбонової кислоти (0,310 ммоль) в 300 мл мурашиної кислоти, що знаходився при 0 "С додають, по краплям, 200 мл (2,15 ммоль) оцтового ангідриду. Завантаження потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім, реакційну суміш охолоджують до 0 "С, гідролізують шляхом додавання 250 мл води, та струшують протягом півгодини при 0 "С перед тим, як концентрують до сухого залишку. Олію, одержану таким чином, завантажують в 200 мл метанолу та потім концентрують до сухого залишку. Одержують названий продукт у вигляді олії з виходом 98 95.
Безпосередньо застосовують на наступній стадії, без очистки будь-яким іншим способом.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-а6; З00К): 13,0 (м, 1Н ОН); 8,0-8,05 (2с, 1Н альдегід); 4,9-4,5 (2д, 1Н спри М та СООН); 4,1-2,6 (м, 2Н о при М); 2,2-1,2 (м, 6Н піперидин)
ІЧ: у. - ОН: 2000-3000 см" кислота; у: 0-0 1703 см" широка смуга.
Стадія В: Метил 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат
До розчину 10 г карбонової кислоти, одержаний на стадії А (63,6 ммоль) в 65 мл дихлоретану послідовно додають 13,4 г тозилхлориду (70,4 ммоль), 11,5 мл метил-2- хлоракрилату (113,5 ммоль) та потім, по краплям, 17,8 мл М, М,М-триетиламіну (127,2 ммоль).
Реакційну суміш потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин.
Потім доводять до температури навколишнього середовища, та далі додають 5 мл метил 2- хлоракрилату (48,9 ммоль) та, по краплям, 9 мл М, М,М-триетиламіну (64 ммоль). Завантаження кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі.
Реакційну суміш потім розбавляють метиленхлоридом, промивають послідовно 1М розчином НСЇ, насиченим водним розчином Мансоз та потім сольовим розчином до одержання нейтрального рН. Органічну фазу потім сушать над Ма5О», фільтрують, концентрують до сухого залишку та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт гептан/АсОЕ)Ю.
Одержують названий продукт у вигляді олії.
ІН ЯМР: б (400 МГц; СОСІв; З00"К): 6,55-6,40 (д, 2Н, тетрагідроіндолізин); 3,91 (т, ЗН метил естер); 3,78 (с, ЗН тетрагідроіндолізину); 3,08 (т, 2Н, тетрагідроіндолізин); 1,95-1,85 (м, 4Н, тетрагідроіндолізин)
ІЧ: г» 1692 см" естер
Стадія (о Метил-3-(6-форміл-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1- індолізинкарбоксилат
До розчину 6,4 г естеру, одержаного на стадії В (35,7 ммоль) в 12 мл М, М- диметилацетаміду, послідовно додають 12,3 г б-бром-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду (53,6 ммоль) та 7 г ацетату калію (71,4 ммоль), та потім завантаження перемішують під аргоном протягом 20 хвилин. Потім додають 1,3 Г паладієвого каталізатору - дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І) (РаСІХ(РРз)2) (1,8 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають при 130 С протягом однієї години перед тим, як додати туди 139 мкл НО.
Нагрівання підтримують при тій самій температурі протягом ночі. Суміші дають повернутися до температури навколишнього середовища та потім розбавляють АСОЕїЇ. Додають тваринне вугілля (25 г на г продукту), та завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години та потім фільтрують. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують до сухого залишку. Сирий продукт, одержаний таким чином, чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт гептан/АсОЕ).
Одержують названий продукт у вигляді олії.
ІН ЯМР: 6: (400 МГц; ДМСО-а6; 353"К): 9,65 (с, 1Н, Н альдегід); 7,3-7,15 (2с, 2Н, ароматичні
Н); 6,45 (с, 1Н тетрагідроіндолізину); 6,20 (с, 2Н метилендіокси); 3,70 (с, ЗН метил естеру); 3,5- 4,0 (м, 2Н тетрагідроіндолізину); 3,05 (м, 2Н тетрагідроіндолізину); 1,85 (м, 4Н тетрагідроіндолізину)
ІЧ: у: СО 1695 см" естеру; у: СО 1674 см"
Стадія р: 6-П-(Метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5- карбонова кислота
Одержують розчин, що містить 3,37 г сполуки, одержаної на стадії С (10,3 ммоль), в 9,3 мл
Зо ацетону та 8,8 мл (80,24 ммоль) 2-метил-2-бутену та витримують при 0 "С. Додають, по краплям, 9,3 мл водного розчину, що містить суміш 3,3 г хлориту натрію (мМасіО») (36,05 ммоль) та 3,6 г дигідрофосфату натрію моногідрату (МанНегРоО»х) (25,75 ммоль). Завантаження потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин. Реакційну суміш потім концентрують для того, щоб видалити ацетон. Потім одержану тверду речовину відфільтровують, промивають водою та потім сушать при 40 "С в вакуумі протягом ночі.
Одержують названий продукт у вигляді твердої речовини, яку далі застосовують без очистки будь-яким іншим способом. "Н ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб6; З00"К): 12,10 (м, 1Н, Н карбонової кислоти); 7,40-6,88 (2с, 2Н, ароматичні Н); 6,20 (с, 1Н, Н тетрагідроіндолізину); 6,18 (с, 2Н, Н метилендіокси); 3,70 (с, ЗН, метил естеру); 3,55 (т, 2Н тетрагідроіндолізину); 3,00 (т, 2Н тетрагідроіндолізину); 1,80 (м, 4Н, Н тетрагідроіндолізину)
ІЧ: у: -ОН: 3000-2000 см" кислота; у: СО 1686-1676 см" естернкислота; у: ьС-С« 1608 см".
Одержання 2: 2-П1-(Метоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-3-індолізиніл|бензойна кислота
Процедура є такою, що відповідає протоколу, описаному в Одержанні 1, в якій 6-бром-1,3- бензодіоксол-5-карбальдегід, що застосовують на стадії С, замінюють на 2-бром-бензальдегід.
Одержання 3: 6-11-(Метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5-карбонова кислота
Стадія А: 1-(Карбоксиметил)-1,2-дигідропіридинію бромід
До розчину 16,2 мл піридину (200 ммоль) в 120 мл етилацетату додають, порціями, 27,8 г (200 ммоль) бромоцтової кислоти. Завантаження потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Отриманий таким чином осад відфільтровують та потім промивають холодним етилацетатом. Після висушування, одержують названий продукт у вигляді порошку, який застосовують безпосередньо на наступній стадії.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; з300"К): 9,15 (д, 2Н, ароматичні Н піридину); 8,7 (т, 1Н, ароматичний Н); 8,25 (т, 2Н, ароматичний Н); 5,65 (с, 2Н, Н СНЬСООН)
ІЧ: у: СО: 1732 см"; -ОН кислота: 2800 см".
Стадія В: Метил-1-індолізинкарбоксилат
До суспензії 6,55 г солі піридинію, одержаній на стадії А (30 ммоль), в 240 мл толуолу послідовно додають 16,7 мл метилакрилату (150 ммоль), 4,2 мл триетиламіну (30 ммоль) та потім, порціями, 20,9 г МпО»5» (240 ммоль). Завантаження потім нагрівають при 90 "С протягом З бо годин. Після охолодження, реакційну суміш фільтрують через шар целіту та концентрують до сухого залишку. Названий продукт потім виділяють шляхом очистки на силікагелі (градієнт гептан/АсОЕ: 0-10 9бо) у вигляді олії, яка кристалізується в холодному стані.
ІН ЯМР: 5 (300 МГц; ДМОО-аб; зо00О"К): 8,5 (д, 1Н, Н індолізину); 8,05 (д, 1Н, Н індолізину); 7,6 (с, 1Н, Н індолізину); 7,15 (м, 2Н, Н індолізину); 6,85 (м, 1Н, Н індолізину); 4,25 (кв, 2Н, -
С(О)СНеСНХ»); 1,35 (т, ЗН, -ФС(О)СНеСН).
ІЧ: у: СО естер: 1675 см"; ароматичні С-С фрагменти: 1634 см".
Стадія С: 6-11-(Метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5-карбонова кислота
Процедура є такою, що відповідає протоколу, описаному в стадіях С та О з Одержання 1.
Одержання 4: 4-Хлор-2-(4-(етокси карбоніл)-1,5-диметил-1 Н-пірол-2-іл|рензойна кислота
Стадія А: Етил 1,2-диметил-1Н-пірол-З-карбоксилат
До розчину 10 г етил 2-метил-1Н-пірол-З-карбоксилату (65,3 ммоль) та 8,95 мл (130,6 ммоль) метилиодиду в 70 мл диметилформаміду, що витримують при 0 "С, додають, трьома порціями, 2,61 г (65,3 ммоль) 60 95 гідриду натрію. Завантаження потім перемішують при 0" протягом 1 години. Потім, реакційну суміш гідролізують шляхом додавання 420 мл крижаної води. Реакційну суміш потім розбавляють етилацетатом, послідовно промивають 0,1 М розчином НС, насиченим водним розчином ГіСІ та потім сольовим розчином. Органічну фазу потім сушать над МоБзО», фільтрують, концентрують до сухого залишку та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт петролейний етер/АсСОЕЮ.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМОО-аб; зЗоООК): 6,65 (д, 1Н піролу); 6,3 (Ід, 1Н пірол); 4,1 (Ікв, 2Н,
ОСНСНХ); 3,5 (с, ЗН М-піролу); 2,4 (с, ЗН піролу); 1,5 (1т, ЗН ОСНоСН»)
ІЧ: у: СО: 1688 см"; у: 0-0-С: 1172 см"
Стадія В: Етил-5-(5-хлор-2-формілфеніл)-1,2-диметил-1 Н-пірол-З-карбоксилат
До розчину 10,5 г сполуки, одержаної на стадії А (62,8 ммоль), в 65 мл М, М- диметилацетаміді послідовно додають 15,2 г 2-бром-4-хлорбензальдегіду (69 ммоль), 12,3 г ацетату калію (125,6 ммоль), та потім завантаження перемішують під аргоном протягом 20 хвилин. Потім додають 2,2 г паладієвого каталізатору Расіх(РРІз)2 (3,14 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають при 130 "С протягом ночі. Суміші дають повернутися до температури навколишнього середовища та потім розбавляють дихлорметаном. Додають тваринне вугілля (30 г), та завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1
Зо години та потім фільтрують. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують до сухого залишку. Сирий продукт, одержаний таким чином, чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт петролейний етер/"АСсСОЕЮ). Одержують названий продукт у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСОСО-аб; ЗООК): 9,8 (с, 1Н, форміл); 7,91-7,69-7,61 (д, ЗН, ароматичні
Н); 6,5 (с, 1Н піролу); 4,2 (кв, 2Н, ОСНоСН 5); 3,4 (с, ЗН, СНз-М-піролу); 2,55 (с, ЗН піролу); 1,28 (т,
ЗН, ОСНоСН»)
Стадія С: 4-Хлор-2-(4-(етоксикарбоніл)-1,5-диметил-1Н-пірол-2-іл|бензойна кислота
Одержують розчин, що містить 12,85 г сполуки, одержаної на стадії В (42 ммоль), та 35,7 мл (336 ммоль) 2-метил-2-бутену в суміші, що містить 20 мл ацетону та 20 мл тетрагідрофурану.
Додають, по краплям, 200 мл водного розчину, що містить суміш 13,3 г хлориту натрію (МасіОг) (147 ммоль) та 14,5 г дигідрофосфату натрію моногідрату (МаН»РОзНгО) (105 ммоль).
Завантаження потім енергійно струшують при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин. Реакційну суміш потім концентрують, щоб видалити ацетон. Додають етилацетат, та органічну фазу промивають водою та потім концентрують до сухого залишку.
Залишок потім завантажують в мінімум етилового етеру. Одержану тверду речовину потім відфільтровують, промивають етером та потім сушать в вакуумі при 40 С протягом ночі.
Одержують названий продукт у вигляді твердої речовини, яку застосовують далі без очистки будь-яким іншим способом. "ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; 300К): 13 (м, 1ТН СООН); 7,85-7,6-7,41 (д, дд, ш д, ЗН,
БО ароматичні Н); 6,3 (с, 1Н, Н піролу); 4,15 (кв, 2Н, ОСНоСН»); 3,25 (с, ЗН, СНз-М-піролу); 2,5 (с, ЗН,
СНз-піролу); 1,25 (т, ЗН, ОСНоСН»)
ІЧ: у: -ОН: 3100-2500 см" кислота; у: »С-0: 1681 см" естер я кислота
Одержання 5: 6-(4-(Етоксикарбоніл)-1,5-дмметил-1Н-пірол-2-іл|-1,3-бензодіоксол-б- карбонова кислота
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 4, де 2-бром-4-хлорбензальдегід що застосовують на стадії В, замінюють на 6-бром-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду.
Одержання 6; 4-Фтор-3-метокси-2-(4-(етоксикарбоніл)-1,5-диметил-1Н-пірол-2-іл|рензойна кислота
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 4, де 2-бром-4-хлорбензальдегід, бо що застосовують на стадії В, замінюють на 2-бром-4-фтор-3-метоксибензальдегід.
Одержання 7: 4-Фтор-2-(4-(етоксикарбоніл)-1,5-диметил-1 Н-пірол-2-іл|бСензойна кислота
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 4, де 2-бром-4-хлорбензальдегід, що застосовують на стадії В, замінюють на 2-бром-4-фторбензальдегід.
Одержання 8: 7-(Д-(Метоксикарбоніл)-1,5-диметил-1 Н-пірол-2-іл|-2,З-дигідро-1,4- бензодіоксин-6-карбонова кислота
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 4, де етил 2-метил-1Н-пірол-3- карбоксилат, що застосовують на стадії А, замінюють на метил 2-метил-1Н-пірол-3- карбоксилат, та 2-бром-4-хлорбензальдегід, що застосовують на стадії В, замінюють на 7-бром- 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-карбальдегід.
Одержання 9: 5-Бензилокси-2-(1-метоксикарбоніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-3-іл)убензойна кислота
Стадія А: Метил-3-(4-бензилокси-2-формілфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксилат 5-Бензилокси-2-бром-бензальдегід (12,3 г, 42,2 ммоль) додають в колбу, яка містить ацетат калію (8,3 г; 84,2 ммоль) та 120 мл диметилацетаміду. Після дегазування під аргоном, додають дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (1,04 г, 1,5 ммоль), та суміш потім дегазують під аргоном, перед тим, як нагрівають при 100 "С протягом 16 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, реакційну суміш виливають в 200 мл етилацетату, фільтрують через целіт, та промивають водою та потім сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі для того, щоб одержати названий продукт.
Стадія В: 5-Бензилокси-2-(1-метоксикарбоніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-3-іл)бензойна кислота
До розчину сполуки, одержаної на стадії В (4,63 г, 11,89 ммоль), в 300 мл ацетону додають 2-метил-2-бутен (6,31 мл, 59 ммоль). Розчин дигідрофосфату натрію моногідрату (6,56 г, 47,6 ммоль) та хлориту натрію (2,69 г, 23,8 ммоль) в 40 мл води потім вливають по краплям, в той же час, утримуючи температуру нижче 20 "С. Після перемішування протягом ЗО хвилин при температурі навколишнього середовища, суміш підкислюють 2М розчином НС, та потім фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над
Зо сульфатом натрію, фільтрують та випаровують до сухого залишку, одержуючи очікувану сполуку.
Одержання 1" (35)-3-(4-Морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Стадія А: Бензил (35)-3-(4-морфолінілкарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат
До розчину 5 г (35)-2-Кбензилокси)карбоніл|)|-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонової кислоти (16 ммоль) в 160 мл дихлорметану додають 1,5 мл морфоліну (17,6 ммоль), потім 9 мл
М, М,М-триетиламіну (64 ммоль), 3,3 г 1-етил-3-(3'-диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОС) (19,2 ммоль) та 2,6 г гідроксибензотриазолу (НОВІ) (19,2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі; потім виливають у водний розчин хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, та потім фільтрують, та випаровують до сухого залишку. Сирий продукт, одержаний таким чином, потім чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/метанол). Продукт одержують у вигляді піни.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМОО-аб; 353К): 7,30 (м, 5Н бензилу); 7,15 (м, 4Н, ароматичні Н); 5,2- 5,0 (м, ЗН, 2Н бензилу, 1Н дигідроізохіноліну); 4,75-4,5 (2д, 2Н дигідроізохіноліну); 3,55-3,3 (м, 8Н морфоліну); 3,15-2,9 (2дд, 2Н дигідроізохіноліну).
ІЧ: у: 0-0: 1694,1650 см"
Стадія В: Бензил-(35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат
До розчину 5,3 г продукту, одержаного на стадії А (13,9 ммоль), в 278 мл тетрагідрофурану додають 14 мл комплексу боран-диметилсульфід (ВНзМег2г5) (27,8 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Завантаження нагрівають протягом 4 годин при 80 "С. Дають повернутися до температури навколишнього середовища, та потім додають 7 мл (14 ммоль)
ВНзМег25. Реакційну суміш знову нагрівають при 80 "С протягом 2 годин. Потім випаровують тетрагідрофуран та потім повільно додають метанол та потім 5,6 мл 5М гідрохлоридної кислоти (27,8 ммоль). Суміші перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, та потім при 80 "С протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додають насичений водний розчин МанНсСоз, витримуючи при 0 "С доки не одержують рн 8, та потім проводять екстракцію етилацетатом. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, та потім фільтрують, та випаровують до сухого залишку. Одержують названий продукт у вигляді олії.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; 353К): 7,43-7,30 (сигнал, що не розділився, 5Н бензилу); 7,19 60 (м, 4Н, ароматичні Н); 5,16 (м, 2Н, 2Н бензилу); 4,79-4,29 (д, 2Н дигідроізохіноліну); 4,58 (м, ТН дигідроізохіноліну); 3,50 (м, 4Н морфоліну); 3,02-2,80 (дд, 2Н дигідроізохіноліну); 2,42-2,28 (сигнал, що не розділився, 5Н, 4Н морфоліну, 1Н морфоліну); 2,15 (дд, 1Н морфоліну)
ІЧ: у: СН: 2810 см"; у: »С-0: 1694 см"; у: х0-0-С«: 1114 см; у: хСН-Аг: 751; 697 см"
Стадія С: (35)-3-(4-Морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину 4,9 г сполуки зі стадії В (13,4 ммоль) в 67 мл етанолу додають 0,980 г дигідроксиду паладію (20 95 за масою) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш витримують під тиском водню 1,2 бар при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Потім пропускають через фільтр Ватмана, та паладій потім промивають декілька разів етанолом. Фільтрат випаровують до сухого залишку. Одержують названий продукт у вигляді олії.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; ЗООК): 7,12-7,0 (сигнал, що не розділився, 4Н, ароматичні Н); 3,92 (с, 2Н тетрагідроізохіноліну); 3,60 (т, АН морфоліну); 2,98 (м, 1Н тетрагідроізохіноліну); 2,68 (дд, 1Н тетрагідроїізохіноліну); 2,5-2,3 (сигнал, що не розділився, 8Н, 1Н тетрагідроізохіноліну, 6Н морфоліну, 1Н МН)
ІЧ: у: »МН: 3322 см"; у: »0-0-С«: 1115 см": у: »СН-Аг: 742 см"
Одержання 2" (35)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну гідрохлорид
Стадія А: 0 (35)-2-(4-Метилфеніл)сульфоніл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл)уметил /-/4- метилбензолсульфонат
До розчину 30,2 г |(35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|їметанолу (185 ммоль) в 750 мл дихлорметану послідовно додають 91,71 г тозилхлориду (481 ммоль) та потім, по краплям, 122,3 мл М, М,М-триетиламіну (740 ммоль). Реакційну суміш потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Потім розбавляють дихлорметаном, промивають послідовно 1М розчином НСЇ, насиченим водним розчином МансСоОз та потім сольовий розчин до нейтрального. Органічну фазу потім сушать над Моа5О», фільтрують та концентрують до сухого залишку. Одержану тверду речовину потім розчиняють в мінімальному об'ємі дихлорметану, та потім додають циклогексан до утворення осаду. Даний осад потім відфільтровують та промивають циклогексаном. Після висушування, одержують названий продукт у вигляді кристалів.
І"Н ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-а6; З00"К): 7,75 (д, 2Н, ароматичні Н, орто О-тозил); 7,6 (д, 2Н, ароматичні Н, орто М-тозил); 7,5 (д, 2Н, ароматичні Н, мета О-тозил); 7,3 (д, 2Н, ароматичні Н, мета М-тозил); 7,15-6,9 (м, АН, ароматичні Н, тетрагідроізохінолін); 4,4-4,15 (дд, 2Н, аліфатичні
Н, тетрагідроізохінолін); 4,25 (м, 1Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 4,0-3,8 (г2дд, 2Н, аліфатичні Н, СНео-О-тозил); 2,7 (2дд, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 2,45 (с, ЗН, О-505-
РИ-СНУ»); 2,35 (с, ЗН, М-502-РИ-СНвЗз)
ІЧ: у: -502: 1339-1165 см"
Стадія В: (ЗК)-3-Метил-2-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До суспензії 8,15 г (214,8 ммоль) ГІАІН. в 800 мл метил-трет-бутилового етеру (МТБЕ) додають 101,2 г дитозильної сполуки, одержаної на стадії А (214,8 ммоль), розчиненої в 200 мл
МТБЕ. Завантаження потім нагрівають при 50 "С протягом 2 годин. Дають охолонути та витримують при 0 "С, та потім додають, по краплям, 12 мл 5М розчину Маон. Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин. Тверду речовину, одержану таким чином, потім відфільтровують та промивають МТБЕ та потім дихлорметаном. Фільтрат потім концентрують до сухого залишку. Названий продукт потім одержують у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР: б (400 МГц; ДМСО-аб6; З00К): 7,70 (д, 2Н, ароматичні Н, орто М-тозил); 7,38 (д, 2Н, ароматичні Н, мета М-тозил); 7,2-7,0 (м, 4Н, ароматичні Н, тетрагідроізохінолін); 4,4 (м, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 4,3 (м, 1Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 2,85-2,51 (2дд, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 2,35 (с, ЗН, М-502-РИ-СНз); 0,90 (д, ЗН, тетрагідроізохінолін-СНз)
ІЧ: у: -502: 1332-1154 см"
Стадія С: (3К)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину 31,15 г (103,15 ммоль) монотозильної сполуки, одержаної на стадії В, в 500 мл безводного метанолу додають, порціями, 3,92 г (161 ммоль) магнієвої стружки. Завантаження перемішують, застосовуючи ультразвук, протягом 96 годин. Реакційну суміш потім фільтрують, та тверду речовину промивають декілька разів метанолом. Фільтрат потім концентрують до сухого залишку. Після очистки, застосовуючи хроматографію на силікагелі (дихлорметан /"ЕЮН/МНоОН градієнт), одержують названий продукту вигляді олії.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; 300" К): 7,05 (м, 4Н, ароматичні Н, тетрагідроізохінолін); 3,90 (м, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 2,85 (м, 1Н, аліфатичний Н, тетрагідроізохінолін);
2,68-2,4 (2дд, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 1,12 (д, ЗН, тетрагідроізохінолін-СН»з); 2,9- 2,3 (м, широкий, 1Н, НМ (тетрагідроїізохінолін))
ІЧ: у: -МН: 3248 см"
Стадія 0: (3К)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну гідрохлорид
До розчину 14,3 г (97,20 ммоль) сполуки, одержаної на стадії С, в 20 мл безводного етанолу додають, по краплям, 100 мл 1М розчину НСІ в етері. Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години та потім фільтрують. Кристали, одержані таким чином, промивають етиловим етером. Після висушування, одержують названий продукт у вигляді кристалів.
ІН ЯМР: б (400 МГц; ДМСО-аб; З00"К): 9,57 (м, широкий, 2Н, МН»: (тетрагідроізохінолін); 7,22 (м, 4Н, ароматичні Н, тетрагідроізохінолін); 4,27 (с, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 3,52 (м, 1Н, аліфатичний Н, тетрагідроізохінолін); 3,03-2,85 (2дд, 2Н, аліфатичні Н, тетрагідроізохінолін); 1,39 (д, ЗН, тетрагідроізохінолін-СНЗз)
ІЧ: у: -МНе": 3000-2300 см"; у: ароматичні -СН: 766 см"
Одержання 3" (3К)-3-ІЗ--«Морфолін-4-іл)пропіл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Стадія А: 0 (35)-2-(4-Метилфеніл)сульфоніл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іліуметил /-/ 4- метилбензолсульфонат
Процедура є такою ж самою, що й для стадії А Одержання 2".
Стадія В: трет-бутил 2-((38)-2-К4-метилфеніл)сульфоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3- ілуметил)-3-(морфолін-4-іл)-3-оксопропаноат
До суспензії 1 г Ман (60 95) (25,08 ммоль) в 30 мл МТБЕ додають, по краплям, розчин 5 г трет-бутил. З-морфоліно-3-оксопропаноату (21,81 ммоль) в 20 мл безводного МТБЕ. Дану суспензію перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години та потім додають сполуку, одержану на стадії А, у вигляді порошку. Завантаження перемішують при бо С протягом 30 годин. Додають 100 мл насиченого водного розчину хлориду амонію.
Одержаний в результаті розчин екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу потім сушать над
Ма5О», фільтрують та концентрують до сухого залишку. Після очистки, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/мМеон), одержують очікуваний продукт у вигляді олії.
Зо "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 6 м.ч.: 7,63/7,59 (2д, 2Н), 7,3/7,26 (2д, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,09/6,97 (2т, 2Н), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2АВ, 2Н), 4,25/4,11 (2м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,73-3,48 (м, 4Н), 3,57-3,32 (м, 4Н), 2,51 (м, 2Н), 2,32/2,31 (2с, ЗН), 1,88/1,79 (2м, 2Н), 1,39/1,38 (2с, 9Н)
ІЧ (АТЕА) см": п: 2-0: 1731 (естер); п: »С-0О: 1644 (амід); п: -50О2: 1334-1156; п: »б-О-Сх; 1115; д: »СН-Аг: 815-746-709
Стадія С: 2-((3Н)-2-(4-Метилфеніл)сульфоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілуметил)-3- (морфолін-4-іл)-3-оксопропанова кислота
До розчину 9,5 г (17,97 ммоль) сполуки, одержаної на стадії В, в 40 мл діоксану додають, по краплям, 20 мл 4М розчину НСІЇ в діоксані. Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин, та потім розчин концентрують до сухого залишку. Після висушування, очікуваний продукт одержують у вигляді олії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.: 12,75 (м, 1Н), 7,6 (2"д, 2Н), 7,3 (27д, 2Н), 7,1/6,95 (2"м,
АН), 4,7-4 2 (д, 2Н), 4,25/4,12 (2"м, 1Н), 3,9-3,3 (м, 9Н), 2,55 (д, 2Н), 2,3 (27с, ЗН), 1,8 (т, 2Н)
ІЧ (АТЕ) см": п: -ОН: від 3500 до 2000; п: »С-0: 1727 (кислота); п: »С-0О: 1634 (амід); п: -
ЗО»: 1330-1155
Стадія 0: 3-(38)-2-(4-Метилфеніл)сульфоніл/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-1-(морфолін- 4-іл)упропан-1-он
До розчину 7,80 г (16,51 ммоль) сполуки, одержаної на стадії С, в 100 мл ДМСО додають 1,16 г (19,83 ммоль) твердого хлориду натрію та потім, по краплям, 5 мл води. Завантаження перемішують при 130 "С протягом 1 години, та потім розчин концентрують до 2. Реакційну суміш потім розбавляють дихлорметаном та промивають послідовно насиченим водним розчином хлориду літію та потім сольовим розчином. Органічну фазу потім сушать над Ма5Оха, фільтрують та концентрують до сухого залишку. Після очистки, застосовуючи хроматографію на силікагелі (циклогексан/етилацетат градієнт), очікуваний продукт одержують у вигляді олії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.: 7,65 (д, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,15/7 (2 м, 4Н), 4,6 (д, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 3,5 (м, 4Н), 3,4 (2 м, 4Н), 2,6 (2 дд, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,3 (м, 2Н), 1,5 (квадр.,2Н)
ІЧ (АТА) см": п: 2-0: 1639; п: -502: 1331-1156; уд: хСН-Аг: 815-675
Стадія Е: (38)-2-(4-Метилфеніл)сульфоніл|-3-ІЗ-(морфолін-4-іл)пропіл||-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін
До розчину 6,0 г (14,0 ммоль) сполуки, одержаної на стадії О, в 60 мл МТБЕ та 14 мл дихлорметану додають 1,06 г (28 ммоль) ГАН порціями протягом понад 5 хвилин. Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин. Додають, по краплям, 1,5 мл води, та здійснюють перемішування протягом 15 хвилин. Потім додають, по краплям, 1,5 мл 5М розчину гідроксиду натрію, та здійснюють перемішування протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім розбавляють МТБЕ та дихлорметаном. Суспензію потім фільтрують, та осад промивають МТБЕ та дихлорметаном. Органічну фазу потім сушать над
Ма5О», фільтрують та концентрують до сухого залишку. Після очистки, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/ЕЮН/МНАОН), очікуваний продукт одержують у вигляді олії.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.: 7,68 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,1 (сигнал, що не розділився,
АН), 4,65/4,23 (АВ, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 2,7/2,6 (АВХ, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,25 (т, АН), 2,2 (т, 2Н), 1,4/1,3 (2м, 4Н).
ІЧ (АТА) см": п: -502: 1333-1158
Стадія Е: (3К)-3-ІЗ--«Морфолін-4-іл)пропіл/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину 1,50 г (3,62 ммоль) сполуки, одержаної на стадії Е, в 20 мл безводного метанолу додають 2,0 г (82,3 ммоль), порціями, магнієвої стружки. Завантаження перемішують, застосовуючи ультразвук, протягом 96 годин. Реакційну суміш потім фільтрують, тверду речовину промивають декілька разів метанолом, та фільтрат концентрують до сухого залишку.
Після очистки, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/гБ(ОН/МНАОН), очікуваний продукт одержують у вигляді олії.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч.: 7,3 (д, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,1 (дт, ЗН), 7 (д, 2Н), 3,9 (с, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 2,75 (м, 1Н), 2,72/2,45 (дд, 2Н), 2,35 (т, АН), 2,25 (т, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н)
ІЧ (АТВ) см": п: «МН2а-/МН.:: 3500-2300; п: »б-0-С«: 1115
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ--/РІА/НВ):
Емпірична формула: СівНгаМ2О
ІМАНІ" розраховано: 261,1961
ІМАНЕІ виміряно: 261,1959
Одержання 4" (38)-3--4-Морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Зо Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 1", де (35)-2-((бензилокси)карбоніл|- 1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонову кислоту, що застосовують на стадії А, замінюють на (38)-2-Кбензилокси)карбонілід|-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонову кислоту.
Одержання 1": 4-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-М-феніланілін
До розчину 12 г 4-анілінофенолу (64,7 ммоль) в 200 мл ацетонітрилу додають, при температурі навколишнього середовища, 6,7 г імідазолу (97,05 ммоль) та 11,7 г трет- бутил(хлор)диметилсилану (77,64 ммоль). Завантаження перемішують при 70 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш потім виливають у воду та екстрагують етером. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують та випаровують до сухого залишку. Сирий продукт, одержаний таким чином, потім чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт петролейний етер/дихлорметан). Одержують названий продукт у вигляді порошку.
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб6; 300К): 7,84 (с, 1Н МН); 7,17 (т, 2Н анілін); 6,98 (д, 2Н фенокси); 6,94 (д, 2Н анілін); 6,76 (д, 2Н фенокси); 6,72 (т, 1Н анілін); 0,95 (с, 9Н трет-бутил); 0,15 (с, 6Н диметил)
ІЧ: у: »МН: 3403 см"; у: »Аг: 1597 см"
Одержання 2": М-(4-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 5", де 4-бром-1-метил-1Н-піразол, що застосовують на стадії В, замінюють на 5-бром-1-метил-1Н-індол.
Одержання /-(3": М-(4-Чтрет-Бутил и (диметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-амін
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 5", де 4-бром-1-метил-1Н-піразол, що застосовують на стадії В, замінюють на 5-бром-1-метил-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин (який одержують у відповідності з протоколом з літератури: Неїегосусієв, 60(4), 865, 2003).
ІЧ: у: -МН-: 3278 см"; у: ароматичні -«С-С- фрагменти: 1605 см"
Одержання 4": М-(4-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)піридин-4-амін
Процедура є такою, що відповідає способу з Одержання 5", де 4-бром-1-метил-1Н-піразол, що застосовують на стадії В, замінюють на 4-бромпіридин.
ІЧ: у-МН-: 3200 та 2500 см-'; у-51-0-: 902 см-!; м-51-0-: 820 см7.
Одержання 5": М-(4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін
Стадія А: 4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)анілін
Названу сполуку одержують, виходячи з 4-амінофенолу в ТГФ в присутності імідазолу та трет-бутил(хлор)диметилсилану у відповідності з протоколом, описаним в літературі (5. Кпадд5 еї а), Огдапіс б ВіотоЇєсшаг Спетівігу, З(21), 4002-4010; 2005).
ІН ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; ЗООК): 6,45-6,55 (дд, 4Н, ароматичні Н); 4,60 (м, 2Н, МН2-РН); 0,90 (с, 9Н, 5і (СН22СН(СНЗ)2); 0,10 (с, 6Н, 5і (СНг)аСН(СНЗ) 2)
ІЧ: у: -МНех: 3300-3400 см"
Стадія В: М-(4-(«трет-бутил(диметил)силіл|оксифеніл|-1-метил-піразол-4-амін
До розчину 30,8 г (0,137 моль) сполуки зі стадії А в 525 мл безводного толуол послідовно додають 29,8 г трет-бутилату натрію (0,310 моль), 4,55 г Раз(авба)з (який також називають, як три(дибензиліденацетон)дипаладій(0)) (4,96 ммоль), 4,81 г 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4,6'- триізопропіл-1,1"-біфенілу (9,91 ммоль) та 12,8 мл 4-бром-1-метил-1Н-піразолу (0,124 моль).
Завантаження дегазують під аргоном протягом ЗО хвилин та потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Дають охолонути. Реакційну суміш концентрують до сухого залишку, та потім завантажують в дихлорметан, фільтрують через целіт та потім знову концентрують до сухого залишку. Залишок потім чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт СН»СІг/АСсОЕ»Х), одержуючи очікуваний продукт у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР: 5 (400 МГц; ДМСО-аб; зЗ0ОК): 7,55 (с, 1Н, піразол); 7,23 (с, 1Н, піразол); 7,18 (широкий с, 1Н, МНо-Ри); 6,64 (м, 4Н, ароматичні Н); 3,77 (с, ЗН, СНз-піразол); 0,90 (с, 9Н, 5і (СНг22СН(СНЗ)»); 0,12 (с, 6Н, 51 (СН2СН(СН5З)»).
ІЧ: уУ-МНУ: 3275 см"; у Агта САМ: 1577 та 1502 см-!; м-51-0-: 1236 см"; у-81-0-: 898 см"; у-51і-0-: 828, 774 см".
Одержання 6": М-(4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл)-1-тридейтерометил-1Н-піразол-4- амін
Стадія А: 4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-піразол 4-Бром-1Н-піразол (9,05 г, 61,6 ммоль) додають порціями до суспензії гідриду натрію (60 90 в олії) (2,83 г, 70,8 ммоль) в тетрагідрофурані (90 мл), охолодженому на крижаній бані. Після того, як виймають з крижаної бані, розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 годин. Знову охолоджують на крижаній бані, та додають йодметан-оз (5,0 мл, 80,3 ммоль). Розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин.
Зо Суспензію потім концентрують. Залишок після випаровування розтирають трет-бутилметиловим етером (90 мл) та фільтрують. Фільтрат концентрують в вакуумі, одержуючи очікувану сполуку у вигляді олії.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 м.ч.: 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н).
Стадія В: М-4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл)-1-тридейтерометил-1Н-піразол-4-амін 4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-піразол (9,6 Г, 58,5 ммоль), 4-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|анілін (14,4 г, 64,6 ммоль) та толуол (150 мл) додають в 500-мл тригорлу колбу. Розчин дегазують азотом протягом 15 хвилин, та потім послідовно додають трет-бутилат натрію (11,4 г, 0,12 моль), 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'24"6'-триізопропілбіфеніл (0,77 г, 1,81 ммоль) та три(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (1,64 г, 1,79 ммоль). Суспензію нагрівають при 85 "С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища та додають воду (270 мл). Суміші перемішують протягом 30 хвилин. Потім додають целіт (30 г), та суспензію фільтрують через шар целіту. Фази фільтрату розділяють, та водну фазу екстрагують етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію та фільтрують. Продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт етилацетат/гептан). Одержаний продукт перекристалізовують з гептану (80 мл), одержуючи очікувану сполуку.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м.ч.: 0,16 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 4,92 (с, 1Н), 6,61-6,73 (м, 4Н), 7,25 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н). 136 ЯМР (100 МГц, СОСІзв) б м.ч.: -4,37, 18,28, 25,86, 38,67 (септ., "9Усо-21,0 Гц), 115,12, 120,73, 123,76, 126,52, 134,74, 141,07, 148,43.
МС (ЕС): (МААНІ" 307,08.
Одержання 7"; 4-(4-Ктрет-Бутилдиметилсиліл)окси|феніл)аміно)-1,5-диметил-1Н-пірол-2- карбонітрил
Стадія А: 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонітрил
Розчин брому (6,58 мл, 0,13 моль) в оцтовій кислоті (60 мл) додають по краплям, за допомогою крапельної воронки, до розчину 1,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонітрилу (15,0 г, 0,12 моль) в оцтовій кислоті (300 мл). Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Реакційну суміш потім виливають в мірний стакан, що містить 300 мл води. Тверду речовину, яка утворюється, відфільтровують та промивають водою. Потім бо розчиняють в дихлорметані (300 мл), та органічну фазу промивають сольовим розчином,
сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують в вакуумі, одержуючи очікуваний продукту вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСіз) 6 м.ч.: 2,25 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 6,74 (с, 1Н).
Стадія В: 4-(Ч4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл)аміно)-1,5-диметил-1Н-пірол-2- карбонітрил
Розчин сполуки із зазначеної вище стадії (1,5 г, 7,53 ммоль), 4-Ктрет- бутилдиметилсиліл)оксі)аніліну (2,02 г, 9,04 ммоль), трет-бутилату натрію (1,45 г, 15,06 ммоль) та 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу (0,13 г, 0,30 ммоль) в толуолі (20 мл) продувають азотом. Додають три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,28 г, 0,30 ммоль), та потім реакційну суміш нагрівають при 90"С до тих пір доки реакція не завершиться (контролюють за ТШХ). Нагрівання зупиняють, та суміші дають повернутися до температури навколишнього середовища. Додають воду(75 мл), та суміш екстрагують етилацетатом (3х75 мл). Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином та потім концентрують. Сирий продукт чистять, застосовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (градієнт етилацетат/гептан).
Продукт, одержаний таким чином, розчиняють в гептані в теплому стані, та дають утворитися осаду, з перемішуванням, при температурі навколишнього середовища, та потім при 0 "с.
Тверду речовину відфільтровують, та операцію повторюють з фільтратом, одержуючи очікувану сполуку у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч.: 0,15 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 4,68 (ш с, 1Н), 6,49 (д, 2-8,5 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,66 (д, У-8,7 Гц, 2Н). 36 ЯМР (100 МГц, СОСІв) б м.ч.: 4,34, 9,72, 18,30, 25,88, 32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, 131,23, 141,54, 148,27.
МС (ЕС): МАНІ" виміряно: 342,3.
Одержання 8" 4-(4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)аміно|-1-метил-1Н-пірол-2- карбонітрил
Стадія А: 1-Метил-1Н-пірол-2-карбонітрил
М, М-Диметилформамід (З мл) та 1,4-діазабіцикло(|2,2,2|октан (0,49 г, 4,3 ммоль) додають до розчину пірол-2-карбонітрилу (4 г, 43,4 ммоль) в диметилкарбонаті (56 мл). Розчин перемішують при 90 "С протягом 15 годин, та потім нагрівають при 110 "С протягом 8 годин. Суміш
Зо охолоджують до температури навколишнього середовища, та потім додають етилацетат (80 мл). Фази розділяють, та органічну фазу промивають водою (2х80 мл) та 1М водним розчином гідрохлоридної кислоти (1х80 мл). Об'єднані водні фази знову екстрагують етилацетатом (1х80 мл). Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином (1х80 мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують в вакуумі, одержуючи очікуваний продукт у вигляді рідини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч.: 3,78 (м, 2Н), 6,12-6,18 (м, 1Н), 6,74-6,82 (м, 1Н).
Стадія В: 4-Бром-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил
М-Бромсукцинімід (6,2 г, 34,9 ммоль) додають до розчину 1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрилу (3,7 г, 34,9 ммоль) в М, М-диметилформаміді (150 мл). Розчин перемішують протягом 15 годин при температурі навколишнього середовища. Додають іншу кількість М-бромсукциніміду (2,0 г, 11 ммоль), та суміші перемішують протягом З годин. Продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт етилацетат/гептан), одержуючи очікуваний продукт у вигляді твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч.: 3,77 (с, ЗН), 6,75 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-1,7 Гц, 1Н).
Стадія С: А-Ктрет-Бутилдиметилсиліл)окси|феніліаміно)-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил
Азот барботують через розчин 4-бром-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрилу (2,82 г, 15,2 ммоль) та 4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі|аніліну (4,08 г, 18,3 ммоль) в толуолі (55 мл) протягом 5 хвилин. Трет-бутилат натрію (2,92 г, 30,4 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (556 мг, 0,6 ммоль) та 2-ди-трет-бутилфосфіно-2', 4" ,6'-триїзопропілбіфеніл (255 мг, 0,6 ммоль) потім додають до реакційної суміші. Суміш перемішують протягом 1 години при 80 "С під азотом.
Суспензію потім охолоджують до температури навколишнього середовища та фільтрують через целіт. Шар целіту потім промивають етилацетатом. Фільтрат промивають водою та потім сольовим розчином. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують в вакуумі. Продукт чистять двічі, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт АСоОБИгептан), та потім, використовуючи розтирання в гептані, одержують очікуваний продукт у вигляді твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч.: 0,16 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 3,73 (с, ЗН), 6,57 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 6,70 (с, 4Н); ЯМР. 132 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б м.ч.: -4,48, 18,17, 25,72, 35,46, 103,01, 113,56, 113,69, 115,92, (510) 119,55, 120,67, 129,04, 139,94, 148,85.
МС (ЕС): МАНІ" 328,25.
Аміни МНЕзВа, де Кз та Ка, кожен незалежно один від одного, являють собою арильну або гетероарильну групу, одержують відповідно до способів, описаних в літературі (Змйіту О.85. еї аї.,
СНетіса! бсіепсе, 2011, 2, 27-50, Спапез М.О. еї а)ї., Огоапіс І ецЦегв, 2005, 7, 3965-3968). Реакція введення захисту для гідрокси функціональної групи 4-анілінофенолу, описана в Одержанні 1", може бути застосована для різних вторинних амінів МНЕз» (як визначено в даному документі раніше), що мають одну або більше гідрокси функціональних груп, які є комерційно доступними.
Альтернативно, вторинні аміни, що мають, щонайменше, один гідрокси замісник можуть бути синтезовані безпосередньо в захищеній формі, тобто виходячи з реагентів, чия гідрокси функціональна група вже є заздалегідь захищеною. Серед захисних груп, трет- бутил(ідиметил)силілокси та бензилокси є особливо переважними.
Серед амінів МНЕзН», що мають гідрокси замісник, які застосовують для синтезу сполук за винаходом, можуть бути згаданими: 4-(4-толуідіно)фенол, 4-(4-хлораніліно)фенол, 4-(3-фтор-4- метиланіліно)фенол, 4-(4-«трифторметоксі)аніліно|фенол, 4-(4-гідроксіаніліно|фенол, 44-МК1- метил-1Н-індол-6-іл)аміно|феніл)метанол, 4-(2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іламіно)фенол, 4-((1-метил- 2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)ламіно|фенол, 4-(1-метил-1Н-індол-б-іл)аміно|фенол, 4-(1-метил-1 Н- індол-б6-іллуаміно|циклогексанол, 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінілламіно|фенол, 4-((4- метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)аміно|фенол, 4-(4-(діетиламіно)аніліно|фенол, 4-(2,3- дигідро-1Н-інден-5-іламіно)фенол, 4-(1-метил-1Н-індазол-5-ілламіно|фенол, 4-(1"-метил-12'- дигідроспіро|циклопропан-1,3'-індол|-5'-іллуаміно|фенол, 4-(1,3,3-триметил-2,3-дигідро-1Н-індол-
Б-іл)яаміно|фенол, 4-(4-метокси-3-«(трифторметил)аніліно|фенол, 4-(4-(метилсульфаніл)-3- (трифторметил)аніліно|фенол, /2-фтор-4-(1-метил-1Н-індол-5-іл)уаміно|фенол, 4-К1-етил-1 Н- індол-5-іллуаміно|фенол, 4-(1-етил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілламіно|фенол, 4-К1-ізопропіл-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)яаміно|фенол, 4-(бутиламіно)фенол, 3-(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно|-1- пропанол, 4-(1-метил-1Н-індол-5-іл)ламіно|-1-бутанол, 4-((3З-фтор-4-метилфеніл)аміно|фенол, 4- ((З-хлор-4-метилфеніл)аміно|фенол, 4-(4-фторфеніл)аміно|фенол, 4-(1-метил-1Н-піроло(|2,3-
Б|піридин-5-іл)яаміно|фенол, 4-(4-фторфеніл)аміно|фенол, 4-(2-фторфеніл)аміно|фенол, 4-|(3- фторфеніл)аміно|фенол, 4-(2,4-дифторфеніл)аміно|фенол, 4-((3,4-дифторфеніл)аміно|фенол, 3-К4-гідроксифеніл)аміно|бензонітрил, 4-(З-метоксифеніл)аміно|фенол, 4-(3,5-
Зо дифторфеніл)аміно|фенол, 4-(З-метилфеніл)аміно|фенол, 4-(4- гідроксифеніл)аміно|бензонітрил, 4-((З-хлорфеніл)аміно|фенол, 4-(піримідин-2-іламіно)фенол, 4-
Кциклобутилметил)аміно|фенол, 2-К4-гідроксифеніл)аміно|бензонітрил, 4-Щ4(1-метил-1 Н- піразол-4-ілуметил|іаміно)фенол, 4-Кциклопропілметил)аміно|фенол, 4-Ц(1-метил-1Н-піразол-3- іл)уметиліаміно)фенол, 4-(бут-2-ін-1-іламіно)фенол, 4-(піразин-2-іламіно)фенол, 4-(піридин-2- іламіно)фенол, 4-(піридазин-З-іламіно)фенол, 4-(піримідин-5-іламіно)фенол, 4-(піридин-3- іламіно)фенол, 4-((3,5-дифтор-4-метоксифеніл)аміно|фенол, 4-(піридин-4-іламіно)фенол, 4-|(3- фтор-4-метоксифеніл)аміно|фенол, 2-(феніламіно)піримідин-5-ол, 5-(4-гідроксифеніл)аміно |-2- метоксибензонітрил та 4-(І3-«(трифторметил)феніл|іаміно)уфенол.
Гідрокси функціональна(ї) група(и) вторинних амінів, перелічених вище, є заздалегідь захищеною(ими) прийнятною захисною групою перед будь-яким сполученням з кислотною похідною сполуки формули (МІЇ), як визначено в попередньому загальному способі.
Приклад 1. 4-ЦІ3-(6-1(35)-3-"Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-іл|карбонілуфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: Метил-3-16-(35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат
До розчину 2 г сполуки з Одержання 1 (5,83 ммоль) в 20 мл дихлорметану додають, при температурі навколишнього середовища, 5,5 мл М, М,М-триетиламіну (6,96 ммоль), 2,12 г сполуки з Одержання 1! (6,96 ммоль), та потім 0,94 г гідроксибензотриазолу (НОВТ) та 1,34 г 1- етил-3-(3'-диметиламінопропіл)карбодіїмміду (ЕОС) (6,96 ммоль). Реакційну суміш потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі та потім виливають в насичений водний розчин хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, та потім фільтрують, та випаровують до сухого залишку. Сирий продукт, одержаний таким чином, потім чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт гептан/АсОЕ). Одержують названий продукт у вигляді олії.
ІН ЯМР: 5 (500 МГц; ДМОСО-аб; зо00"К): 7,2-6,9 (м, 4Н, ароматичні Н); 7,04-7,03-7,00 (м, 1Н, ароматичний Н); 6,85 (м, 1Н, ароматичний Н); 6,35-6,26-6,06 (м, 1Н, Н тетрагідроіндолізину); 6,15-6,12 (м, 2Н, Н метилендіокси); 5,06-4,84 (м, 1Н, Н дигідроізохіноліну); 4,86-4,17 (м, 2Н, Н дигідроіїзохіноліну); 3,65-3,6-3,55 (м, ЗН, Н метилу естеру); 3,43-426 (м, 2Н, Н тетрагідроіндолізину); 3,58-3,5 (м, 4Н, Н морфоліну); 2,37-3,05 (м, 4Н, 2Н дигідроізохіноліну, 2Н тетрагідроіндолізину); 1,68-2,56 (м, 4Н, Н морфоліну); 1,4-2,0 (м, 4Н, Н тетрагідроіндолізину).
ІЧ: м: 2СО 1695 см" естер; м. 200 1625 см" амід; у: »С-0-С« 1214-1176-1115 см"; хСН-Аг 772-144 см".
Стадія В: Літію 3-(6-(35)-3-(«морфолінометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоніл|-1,3- бензодіоксол-5-іл/|-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат
До розчину 4,6 г сполуки зі стадії А (8,26 ммоль) в 24 мл діоксану додають розчин літію гідроксиду (675 мг, 16,1 ммоль). Завантаження витримують в мікрохвильовій печі при 140 Вт, 100 С протягом періоду часу 2 години 30 хвилин. Реакційну суміш потім фільтрують та випаровують. Тверду речовину, одержаний таким чином, сушать при 40 "С в сушильній шафі в присутності РгО5.
ІН ЯМР: б (400 МГц; ДМОО-аб; 353"К): 6,7-7,15 (сигнал, що не розділився, 6Н, ароматичні
Н); 6,21 (с, 1Н, ароматичний Н); 6,03 (с, 2Н, Н метилендіокси); 4,0-5,0 (сигнал, що не розділився,
ЗН дигідроїзохіноліну); 3,4-3,6 (сигнал, що не розділився, ЗН тетрагідроіндолізину, ЗН морфоліну); 2,5-3,1 (сигнал, що не розділився, 4Н, 2Н тетрагідроіндолізину, 2Н морфоліну); 1,5- 2,4 (сигнал, що не розділився, ТОН морфоліну).
ІЧ: м: 700 широкий 1567 см"! ацетат; у: 1236 см".
Стадія С: М-(4-Тгтрет-Бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл) -3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідро- 1- індолізинкарбоксамід
До розчину 2,6 г сполуки зі стадії В (4,73 ммоль) в 47 мл дихлорметану додають, по краплям, 1,2 мл оксалілхлориду (14,2 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 11 годин та потім випаровують декілька разів разом з дихлорметаном. Продукт, одержаний таким чином, суспендують в 37 мл дихлорметану, та потім додають до розчину 2,1 г сполуки, одержаної в Одержанні 1", (7,1 ммоль) в 10 мл дихлорметану в присутності 0,6 мл піридину (7,1 ммоль). Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш концентрують та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/метанол). Одержують названий продукт у вигляді піни.
ІН ЯМР: б (5х00мМГц; ДМоСО-авб; з00"К): 6,9-7,3 (9Н, ароматичні Н); 6,88 (2Н, ароматичні Н); 6,72-6,87 (2Н, ароматичні Н); 6,64 (2Н, ароматичні Н); 6,13 (2Н метилендіокси); 5,05-4,74 (НН дигідроіїзохіноліну); 4,25-4,13 (2Н дигідроізохіноліну); 3,44-3,7 (4Н морфоліну); 3,62-3,52 (2Н тетрагідроіндолізину); 3,0-2,6 (4Н, 2Н тетрагідроіндолізину, 2Н дигідроізохіноліну); 2,54-1,94 (6Н морфоліну); 1,91-1,53 (4Н тетрагідроіндолізину); 0,92 (9Н трет-бутилу); 0,17 (6Н диметилу)
ІЧ: м»: 1632 см"; м: щ0-0-С«: 1237 см"; м: -5І1-0-0-: 1035 см; -51-0-: 910 см"; »СН-Аг: 806 см"
Стадія р: М-(4-Гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксаміду гідрохлорид
До розчину 1,9 г сполуки, одержаної на стадії С, (2,3 ммоль) в 4 мл метанолу додають 0,646 г (11,5 ммоль) гідроксиду калію, розчиненого в 8 мл метанолу. Завантаження перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Реакційну суміш потім розбавляють дихлорметаном та промивають послідовно 1М розчином НОСІЇ, насиченим водним розчином Мансо»з та потім сольовий розчин до досягнення нейтрального рН. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують та випаровують. Сирий продукт, одержаний таким чином, чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/метанол). Тверду речовину потім розчиняють в дихлорметані, та додають 2 мл !М етерерного НСІ. Завантаження перемішують протягом 1 години та потім випаровують до сухого залишку. Гідрохлорид, одержаний таким чином, розчиняють в суміші води/ацетонітрилу до повного розчинення, та потім ліофілізують.
Елементний мікроаналіз: (906, теоретичний:виміряний) дос -69,11:68,95; 95Н-5,8:5,46; 95М4-7,5:7,51; У001-4,74:4 48
Кут обертання площини поляризації: (а) о70--50,87 (с-9 мг/мл, МеОН)
Стадія Е: 4-ЦІ3-(6-((35)-3-"(Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3- бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілфеніл)аміно|фенілдибензилу фосфат
До суспензії 82 мг гідриду натрію (2,06 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ додають, порціями та при 0"С, 700 мг сполуки зі стадії ЮО. Після перемішування протягом 30 хвилин при 0 "С та протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, тетрабензил пірофосфат додають при 0"С та реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі бо навколишнього середовища. Після випаровування розчинника, сирий продукт реакції розбавляють дихлорметаном (30 мл), промивають насиченим водним розчином МанНсСоОз та потім сольовим розчином. Органічну фазу потім сушать над Ма5О», фільтрують, концентрують до сухого залишку та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт
СНоСІг/Меон). Названий продукт потім одержують у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР: б (500 МГц; ДМСО-аб; ЗООК): 7,34 (м, 1ОН, феніл); 7,30-6,71 (м, 15Н, арил); 6,06 (с, 1Н, метилендіокси); 5,30-4,97 (м, 1Н, пірол); 5,11 (м, 4Н, бензил): 5,03-3,64 (м, 1Н, третинний С
ТНІО); 4,91-4,09 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 3,99-3,48 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 3,54-3,44 (м,
АН, морфолін); 2,89-2,65 (м, ЗН, вторинний С ТНІО); 2,51-1,87 (м, 4Н, вторинний С ТНІБ); 2,36- 1,85 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 1,91-1,45 (м, 4Н, вторинний С ТНІЮВ)
Стадія Е: 4-((3-(6-1(35)-3-"Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-1,3- бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат 50 мг РФ(ОН)»: додають до розчину продукту, одержаного на стадії Е (505 мг; 0,52 ммоль) в метанолі (10 мл), та потім реакційну суміш витримують в атмосфері водню (1 бар) протягом 5 годин. Після того, як відфільтровують каталізотор та концентрують до сухого залишку, сирий продукт реакції розчиняють в метанол (5 мл) та обробляють 0,95 мл 1М розчин гідроксиду натрію. Розчинники потім випаровують, та сирий продукт реакції чистять, застосовуючи хроматографію на оАЗІ5Ф фазі (градієнт ацетонітрил/НгО), одержуючи білу тверду речовину.
Елементний мікроаналіз: 111111 1196с6 ні |7196М 17 овма
ІЧ: м: -С20О: 1628 см"; м: С-0-С: 1234 см"; м: РО: 115 см; м: Р-О: 985 см"; м: СН-Аг: 876 см- 1
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СазНа МаМагОоР
ІМеАНІк розраховано: 835,2479
ІМАНІ виміряно: 835,2467.
Приклад 2. 4-((3-(6-((3А8)-3-Метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-
Б-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-іл|Ікарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Зо Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-Ц(3А)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де продукт з Одержання 1 на Стадія А замінюють на той, що з
Одержання 2", при цьому мається на увазі, що продукт, одержаний таким чином, не піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності НСІ в етері.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний) дос -74,86:74,88; 90Н-5,64:5,31; д0М-6,72:6,78
Стадія В: 4-((Т3-(6-Щ((3А)-3-Метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5- іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілуфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій Е та Е прикладу 1.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СзеНзєМзОвР
ІМАНІ" розраховано: 706,2313
ІМ--НІ. виміряно: 706,2324.
Приклад 3. 4-(1-Метил-1Н-індол-5-іл)І3-(2-1(35)-3-"«морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-ілІікарбоніл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: 3-5-Хлор-2-(((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізинкарбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 2, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на ту, що з Одержання 2".
Елементний мікроаналіз:
119 зно | зем | с
Кут обертання площини поляризації: (с) ро20--55,97 (с-7 мг/мл, МеОнН).
Стадія В: 4-(1-Метил-1Н-індол-5-іл)Т3-(2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-ілІікарбоніл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій Е та Е прикладу 1.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Са5На«М5МагО;Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 800,3208
ІМ-2МакзН|к виміряно: 800,3211.
Приклад 4. 4-((3-(6-((3А8)-3-Метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-
Б-іл)індолізин-1-ілікарбонілу1-метил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілламіно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-Ц(З3А)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1-метил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)індолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуки з Одержань 1 та 1", що застосовують на стадії
А, замінюють на сполуки з Одержань 3 та 2", та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на ту, що з Одержання 3".
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний)
ФоС-69,14:70,09; 90Н-4,81:4,55; 9564-9,83:10,09; доС1І--4,98:3,26.
Стадія В: 4-((Т3-(6-Щ((3А)-3-Метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5- іл)індолізин-1-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)уаміно|фенілдіетилу фосфат
До суспензії сполуки, одержаної на стадії А (1,5 ммоль) в 10 мл безводного СНоСі» додають триетиламін (0,42 мл; З ммоль), та потім діетилціанофосфонат (0,24 мл; 1,65 ммоль), по краплям, при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш розбавляють СНосСі», промивають
Зо насиченим водним розчином МанНСОз та потім сольовим розчином. Органічну фазу потім сушать над М95О», фільтрують, концентрують до сухого залишку та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт СН»СІг/МеоОН). Названий продукт потім одержують у вигляді твердої речовини.
Стадія С: 4-(Т3-(6-Щ((3А)-3-Метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5- іл)індолізин-1-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат 0,4 мл триметилсилілброміду (3 ммоль) додають по краплям при температурі навколишнього середовища до розчину продукту, одержаного на стадії В, (0,78 ммоль) в СНосСі» (12 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин, та потім розчин МагСОз (580 мг) у воді (4 мл) повільно додають при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин, реакційну суміш концентрують до сухого залишку, розбавляють безводним метанолом (25 мл) та мікрофільтрують. Фільтрат сушать та чистять, застосовуючи хроматографію на ОАБІБЗе фазі (градієнт ацетон ітрил/Нго).
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Са5На«М5МагО;Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 800,3211
ІМ-2МакзН|к виміряно: 800,3201.
Приклад 5. 4-((3-(6-((3А8)-3-Метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-
Б-іл)індолізин-1-ілікарбонілпіридин-4-ілламіно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-Ц(З3А)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(піридин-4-іл)індолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуки з Одержань 1 та 1", що застосовують на стадії
А, замінюють на сполуки з Одержань З та 2", та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 4".
Елементний мікроаналіз: (9о, теоретичний:виміряний) доС-69,24:69,12; 96Н-4,74:4,23; 95М4-8,5:8,45; 9У501--5,38:5,2.
Стадія В: 4-((Т3-(6-Щ((3А)-3-Метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5- іл)індолізин-1-ілікарбонілУпіридин-4-ілламіноїфенілдіетилу фосфат
До суспензії 950 мг сполуки, одержаної на стадії А, (1,5 ммоль) в 10 мл безводного СНеоСіг додають триєтиламін (0,42 мл; З ммоль), та потім діетилціанофосфонат (0,24 мл; 1,65 ммоль), по краплям, при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш розбавляють СНоСі», промивають насиченим водним розчином МанНСОз та потім сольовим розчином. Органічну фазу потім сушать над М95О», фільтрують, концентрують до сухого залишку та чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт СН»СІг/МеоОН). Названий продукт потім одержують у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР: а (500 МГц; ДМоСО-аб; зо0К): 8,5-8,0 (м, 5Н); 7,2-7,1 (м, 1Н); 6,85-6,65 (м, 1Н); 7,3- 6,8 (м, 1ОН); 6,25-6,10 (ш с, 1Н); 6,2 (ш с, 2Н); 5,1-3,7 (бд, 2Н); 4,7-3,8 (м, 1Н); 4,15 (м, 4Н); 3,0-1,7 (м, 2Н); 1,25 (м, 6Н); 0,85-0,24 (м, ЗН).
Стадія С: 4-(Т3-(6-Щ((3А)-3-Метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5- іл)індолізин-1-ілІкарбонілУпіридин-4-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат 0,4 мл триметилсилілбромід (3 ммоль) додають по краплям при температурі навколишнього середовища до розчину продукту, одержаного на стадії В, (591 мг; 0,78 ммоль) в СНосіг (12 мл).
Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин, та потім повільно додають розчин МагСОз (580 мг) у воді (4 мл) при 0"С. Після перемішування протягом 30 хвилин, реакційну суміш концентрують до сухого залишку, розбавляють безводним метанолом (25 мл) та мікрофільтрують. Фільтрат сушать та чистять, застосовуючи хроматографію на ОАБІЗФ фазі (градієнт ацетон ітрил/Нго).
ІН ЯМР: б (500 МГц; Ого; 300К): 8,23-7,98 (м, 2Н, піридил); 7,01-6,97 (м, 2Н, піридил); 7,88- 7,80 (м, 1Н, індолізин); 7,18-6,57 (м, 1З3Н, ароматичні Н ТНІоОгарилтуіндолізин-фенол); 6,17-6,15 (м, 1Н, індолізин): 5,96 (м, 2Н, метилендіокси); 4,61-3,76 (м, 1Н, третинний С ТНІО); 4,16 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 2,86-2,31 (м, 2Н, вторинний С ТНІОС); 0,94-0,76 (м, ЗН, первиний С ТНІО).
ІЧ: м: -С-0: 1620 см"; м: С-0-С: 1218 см"; у: РО: 1107 см" м: Р-О: 981 см" у: СН-Аг: 881-741 см".
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Зо Емпірична формула: СзвНгоМаМагОвР
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 703,1952
ІМ-2МакзН|к виміряно: 703,1951.
Приклад 6. 4-ЦІ3-(6-(35)-3-"Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-іл|карбонілуфеніл)аміно|френілдибензилу фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу, описаному для стадій А-Е прикладу 1.
ІН ЯМР: б (500 МГц; ДМОО-аб; ЗООК): 7,34 (м, ТОН, феніл); 7,30-6,71 (м, 15Н, арил); 6,06 (с, 1Н, метилендіокси); 5,30-4,97 (м, 1Н, пірол); 5,11 (м, 4Н, бензил): 5,03-3,64 (м, 1Н, третинний С
ТНІО); 4,91-4,09 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 3,99-3,48 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 3,54-3,44 (м,
АН, морфолін); 2,89-2,65 (м, ЗН, вторинний С ТНІО); 2,51-1,87 (м, 4Н, вторинний С ТНІБ); 2,36- 1,85 (м, 2Н, вторинний С ТНІО); 1,91-1,45 (м, 4Н, вторинний С ТНІБ).
Приклад 7. Діетил /4-ЦІ3-(6-(ЗА)-З-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3- бензодіоксол-5-іл)індолізин-1-ілікарбонілпіридин-4-іляуаміно|фенілу фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу, описаному для стадій А та В прикладу 5.
ІН ЯМР: а (500 МГц; ДМоСО-аб; зо0К): 8,5-8,0 (м, 5Н); 7,2-7,1 (м, 1Н); 6,85-6,65 (м, 1Н); 7,3- 6,8 (м, 1ОН); 6,25-6,10 (ш с, 1Н); 6,2 (ш с, 2Н); 5,1-3,7 (бд, 2Н); 4,7-3,8 (м, 1Н); 4,15 (м, 4Н); 3,0-1,7 (м, 2Н); 1,25 (м, 6Н); 0,85-0,24 (м, ЗН).
Приклад 8. 4-ЦІ3-(6-(35)-3-"Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрапдроіндолізин-1-ілікарбонілифеніл)аміно|фенілу дигідрофосфату гідрохлорид 100 мг РА(ОН)» додають до розчину продукту, одержаного на стадії Е прикладу 1, (500 мг; 0,51 ммоль) в метанолі (10 мл), та потім реакційну суміш витримують в атмосфері водню (1 бар) протягом 5 годин. Після того, як каталізатор відфільтровують та концентрують до сухого залишку, сирий продукт реакції одразу чистять, застосовуючи хроматографію на С18 фазі (градієнт ацетонітрил/НгО -- 0,2 95 НСІ), одержуючи тверду речовину.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СазНазМаОоР
ІМАНІ" розраховано: 791,2846
ІМАНЕ виміряно: 791,2852.
Приклад 9. 4-((5-(5-Хлор-2-(3А)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-3-іл|карбонілуУпіридин-4-іл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: 0 5-(5-Хлор-2-Ц(ЗА)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(піридин-4-іл)-1Н-пірол-3-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуки з Одержань 1 та 1", що застосовують на стадії
А, замінюють на сполуки з Одержань 4 та 2", та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 4".
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний) дос -66,99:66,88; 95Н-5,14:5,28; 954-8,93:8,87; 9501--5,65:4,98.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Сз5НзгСІМаОз
ІМАНІ" розраховано: 591,2157
ІМАНЕ виміряно: 591,2178.
Стадія В: 4-(Ц5-(5-Хлор-2-Ц(ЗА)-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)феніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-3-іл|карбонілуУпіридин-4-іл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 4.
Приклад 10. 4-ЦП,2-Диметил-5-(6-((35)-3-«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-З3-ілікарбоніл1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- іляуаміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-(6- ((35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н- пірол-З-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 5, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 3".
Елементний мікроаналіз: (95, виміряний(теоретичний))
Зо дос -66,41 (66,62); у6Н-5,08(5,59); 95М-10,85(10,84); д0С1І--4,68(4,57).
Стадія В: 4-ЦП1,2-Диметил-5-(6-Ц1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-З3-ілікарбоніл1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- іляуаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 4.
Приклад 11, 4-ЦП,2-Диметил-5-(6-((35)-3-«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-З3-ілікарбоніл(1-метил-1Н-піразол-4-ілламіно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-(6-11(35)-3- (морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-3- карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 5, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 5".
Елементний мікроаналіз: (95, виміряно(теоретичний)) доб -64,25(64,59); 96Н-5,4(5,7); УоМ-11,41 (11,59); 96СІ-4,93(4,89).
Стадія В:О04-ЦП1,2-Диметил-5-(6-((35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-З3-ілікарбоніл(1-метил-1Н-піразол-4-ілламіно|Їфенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій Е та Е прикладу 1.
ІЧ (см): м: СО: 1628; м: (фосфат; етер): 1238, 1143,1113, 985; у: "СН Аг: 740. Елементний мікроаналіз: сн 1М
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ--/РІА/НЕ):
Емпірична формула: СзоНзоСІМеМагОоР
ІМ-Ма-НІ" розраховано: 791,2565
ІМ-Ма-НІ" виміряно: 791,2564.
Приклад 12. 4-ЦП,2-Диметил-5-(6-Ц(З3НА)-3-ІЗ-«морфолін-4-іл)пропіл|-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-3-іл|Ікарбонілу(1-метил-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-(6-
Ф(«38)-3-ІЗ-(морфолін-4-іл)пропіл|-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)- 1Н-пірол-3-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуки з Одержань 1 та 1", що застосовують на стадії
А, замінюють на сполуки з Одержань 5 та 3", та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 3".
Елементний мікроаналіз: (95, виміряно(теоретичний)) дос -67,63(68,06); У6Н-5,27(5,95); у0м-10,08(10,13); 90СІ-4,59(4,27).
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ):
Емпірична формула: Сз5НзгСІМаОз
ІМАНІ" розраховано: 793,3708
ІМАНЕІ" виміряно: 793,3704.
Стадія В: 4-ЦІ1,2-Диметил-5-(6-(3Н)-3-ІЗ-(«морфолін-4-іл)пропіл|-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-пірол-З3-ілікарбонілу(1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- іл)яуаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій Е та Е прикладу 1.
Якщо не зазначене інше, сполуки за наступними прикладами синтезують у відповідності зі способом прикладу 1, застосовуючи: (ї) відповідну кислоту, одержану відповідно до одного з
Одержань 1-9 та (ії) відповідну тетрагідроізохінолінову сполуку, одержану відповідно до одного з
Одержань 1 - 4" та, на стадії С: (ії) прийнятний МНЕ:зН» амін (неповний перелік пропонується в
Одержаннях 1" - 8").
Зо Приклад 13. 4-Ц(5-(5-Хлор-2-1(35)-3-«(«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2 /(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілУпіридин-4-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(піридин-4-іл)-1Н-пірол-З-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 4". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності 1М НСЇІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СзеНзвСІМ5Ол
ІМАНІ" розраховано: 676,2685
ІМАНЕ виміряно: 676,2684.
Стадія В: 4-(5-(5-Хлор-2-1(35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілУпіридин-4-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16. зр 'ЯМР (500 МГц, 02) б м.ч.: -0,05.
ІЧ (см-"): мі СО: 1631; м: (фосфат; етер): 1243, 1136, 1112, 982; у: »СН Аг 883, 745.
Елементний мікроаналіз: 11111191 1111ні їм
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СзоНз?7СІММагО?Р
ІМ-Ма--2 НІ" розраховано: 778,2168
ІМ-Ма-2 НІ" виміряно: 778,2169.
Приклад 14. 4-Ц(5-(5-Фтор-4-метокси-2-1(35)-3--«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілікарбоніл1-метил-1Н-піразол-4- іл)яаміно|фенілу динатрію фосфат
Приклад 15. 4-Ц(5-(5-Фтор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінол о ін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піразол-4-іллуаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-пірол-3- карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 7, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 5". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Елементний мікроаналіз: (95, виміряно (теоретичний)) доС-65,69(65,28); У6Н-5,38(5,7 7); У0м-11,18(12,02); 95С1--5,61(5,07).
Стадія В; 4-ЦТ5-(5-Фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піразол-4-іллуаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16. зр'ЯМР (400/500 МГц, СОзОБ) б м.ч.: -0,5
ІЧ (см"): м: СО: 1628; у: (фосфат; етер): 1238, 1114, 983.
Елементний мікроаналіз: 111111 1н ЇМ
Зо Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СзвНзвЕМеМагОо?;Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 743,2752
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 743,2760.
Приклад 16. 4-ЦП,2-Диметил-5-(7-((35)-3-«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)ікарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-1Н-пірол-3-ілікарбоніли1-метил-1Н-піразол-4- іл)яуаміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-(7-11(35)-3- (морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)- 1Н-пірол-3-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 8, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 5". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності 1М НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний)
ФоС-64,99:64,67; 90Н-5,86:5,67; доМ-11,37:11,27; 90С1--4,8:4,71.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СлоНазМвОв
ІМАНЕІ" розраховано: 703,3236
ІМАНГ виміряно: 703,3239.
Стадія В: 4-ЦП1,2-Диметил-5-(7-(((35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)ікарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-1Н-пірол-3-ілікарбоніли1-метил-1Н-піразол-4- іл)аміно|феніл М, М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат
До розчину 125 мг сполуки зі стадії А (0,18 ммоль) в дихлорметані (б мл) додають 55 мкл діазабіцикло/5,4,ФІундек-7-ену (ви; 0,36 ммоль), та потім 33 мкл бісдиметиламінофосфорилхлориду (0,19 ммоль) та 2 мг диметиламіно-4-піридину (0,02 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин, розбавляють дихлорметаном та потім насиченим водним розчином карбонату натрію. Водну фазу екстрагують дихлорметаном; органічні фази потім об'єднують, промивають водою та сольовим розчином та сушать над сульфатом магнію. Після випаровування розчинників, сирий продукт реакції безпосередньо застосовують на наступній стадії.
Стадія С: 0 4-ЦП,2-Диметил-5-(7-(((35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)ікарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-1Н-пірол-3-ілікарбоніли1-метил-1Н-піразол-4- іляуаміно|фенілу динатрію фосфат 4 мл трифтороцтової кислоти додають по краплях до розчину 125 мг сполуки зі стадії В (0,15 ммоль) в 1:1 суміші з ацетонітрилу та води (5 мл). Після перемішування протягом 20 годин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш випаровують до сухого залишку, витримують при температури водяної бані нижче 40 "С, та потім залишок обробляють розчином карбонату натрію (95 мг; 0,9 ммоль) у воді (4 мл). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш випаровують до сухого залишку, та потім додають б мл безводного етанолу. Тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують до сухого залишку, та потім чистять на ОА5БІ5Ф фазі (градієнт ацетонітрил/вода). зр 'ЯМР (500 МГц, 02) б м.ч.: 0,9.
ІЧ (см"): м: СО: 1623; у: (фосфат; етер): 1235, 1162,1115, 1065, 985; у: «СН Аг:745.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: СаоНа МеМагОоР
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 783,2902
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 783,2907.
Приклад 17. 5-ЦЩ5-(5-Фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілУпіридин-4-іл)аміно|піримідин-2-ілу динатрію фосфат
Приклад 18. 5-ЦЩ5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілУпіридин-4-іл)аміно|піримідин-2-ілу динатрію фосфат
Приклад 19. 4-(15-(5-Хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-
Зо іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбоніл/1-«тридейтерометил)-1Н-піразол-4- іл|Ідміно)фенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(|1-(тридейтерометил)-1Н-піразол-4-іл|-1Н- пірол-З-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 6". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності 1М НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний)
ФоС-63,51:63,41; 90Н-5,63:5,42; ЧоМ-11,69:11,61; 90 -4,93:4,85.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІж-/РІА/НЕА, ЕБІ-/РІА):
Емпірична формула: СзвНзєСІЮОзМвОл4
ІМАНІ" розраховано: 682,2982
ІМАНЕ виміряно: 682,2986.
Стадія В: 4-(Ц5-(5-Хлор-2-1(35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбоніл/1-«тридейтерометил)-1Н-піразол-4- іл|Ідміно)фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16. зр 'ЯМР (500 МГц, О2О) б м.ч.: 4,8.
ІЧ (см"): м: С-20: 1626; у: (фосфат; етер): 1243, 1141,1115, 982; у: «СН Аг:880, 831.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕБІ/РІА/НК та МС/МС);
Емпірична формула: СзвНз5СІЮОзМеМаго?Р
ІМАНІ" розраховано: 806,2285
ІМАНЕ виміряно: 806,2280.
Приклад 20. 4-Ц5-(5-Хлор-2-11(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІікарбоніл5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3- бо іл)яаміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(5-ціано-1,2-диметил-1 Н-пірол-3-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-1 Н- пірол-З-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 7". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності 1М НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б м.ч.: 11,2 (ш с, 1Н), 9,39 (ш с, 1Н), 7,83 (д, 1 Н), 7,54 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7 (м, 2Н), 6,8 (д, 2Н), 6,62 (д, 2Н), 6,57 (ш с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,64/4,03 (АВ, 2Н), 4,01/3,92 (2м, 4Н), 3,75/3,43/3,15/3,02 (4м, 4Н), 3,59 (с, ЗН), 3,3/3,15 (2м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,69/2,52 (дд'нд, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН)
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний)
ФоС-65,34:65,50; 90Н-5,62:5,15; д0М-11,15:10,84. 90С1І--4,70:4,44.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Си На СІМевО4
ІМАНІ" розраховано: 717,2952
ІМАНЕ" виміряно: 717,2951.
Стадія В: 4-ЦТ5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІікарбоніл5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3- іляуаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16. зр'ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 6 м. ч.: 3,7.
ІЧ (см): у: -СМ: 2210 см"; м: СО: 1623; у: (фосфат; етер): 1227, 1133, 1110, 982; у: СН Аг: 884-741.
Елементний мікроаналіз: нини и сли ух В По У то
Розраховано | 5854 | 479 | 9,99
Коо)
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ--/РІА/НЕ):
Емпірична формула: Сл НаоСІМеМагО?Р
ІМ-2Ма-НІ" розраховано: 797,2614
ІМ-2Ма--НІ" виміряно: 797,2618.
Приклад 21. 4-ЦТ5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1 Н-пірол-З3-ілІікарбоніл5-ціано-1-метил-1Н-пірол-3- іл)яуаміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(5-ціано-1-метил-1Н-пірол-З3-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-
З-карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С замінюють на сполуку, що з Одержання 8". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності 1М НСЇІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний)
ФоС-64,95:65,09; 90Н-5,45:5,20; доМ-11,36:11,26; доСІ--4,79:4,62.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ/к):
Емпірична формула: СлоНзеСІМвОх
ІМАНІ" розраховано: 703,2794
ІМАНЕІ" виміряно: 703,2789.
Стадія В: 4-(5-(5-Хлор-2-1(35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІікарбоніл5-ціано-1-метил-1Н-пірол-3- іл)яаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16.
зр'ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 6 м. ч.: 4,5.
ІЧ (см): м: -СМ: 2215 см"; м: СО 1626; у: (Фосфат; етер): 1227, 1141, 1112, 982; у Ц"СН Аг. 826-742.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ--/РІА/НЕ):
Емпірична формула: СлоНзвеСІМеМагО?Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 783,2457
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 783,2462.
Приклад 22. 4-ЦІ3-(6-(3А)-3-"Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-іл|карбонілуфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-3-16-((ЗА)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу, аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4". Тверду речовину потім розчиняють в дихлорметані, та додають 2 мл 1М НОЇ в етері. Завантаження перемішують протягом 1 години та потім випаровують до сухого залишку. Гідрохлорид, одержаний таким чином, розчиняють в суміші вода/ацетонітрил до повного розчинення, та потім ліофілізують. Елементний мікроаналіз: 1111 179с зн | зом | с
Кут обертання площини поляризації: (с) о20--45,17 (с-9 мг/мл, МОН).
Стадія В: 4-(І3-(6-(К38)-3-" Морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-1,3- бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу, аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16. зр'ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-46) 6 м. ч.: 2,6.
Елементний мікроаналіз:
Коо) 1 1111жс111ж,но ем
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ-/РІА/НН):
Емпірична формула: СазНа МаМагОоР
ІМ-2Ма-НІ" розраховано: 791,2840
ІМ-2Ма--НІ" виміряно: 791,2845.
Приклад 23. 4-(1-Метил-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)І3-(2-1(35)-3-(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінопін-2(1Н)-іл|карбоніл)-4-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етокси|феніл)- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбоніліаміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: Метил 3-(4-бензилокси-2-|((35)-3--"морфолінометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- карбоніл|феніл|-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксилат
До розчину 14,19 г (35,0 ммоль) сполуки, одержаної в Одержанні 9, в 200 мл диметилформаміду послідовно додають 4-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3- іл|ІметилІморфолін (Одержання 1" 8,13 г; 35,0 ммоль), гідроксибензотриазол (6,15 г; 45,5 ммоль), 1-етил-3-(3'і-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (6,70 г; 45,5 ммоль) та триетиламін (21,95 мл; 0,16 моль). Завантаження потім перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім виливають в 400 мл етилацетату та потім послідовно промивають насиченим водним розчином Мансо»з, водою та сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом. Одержані в результаті органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Одержаний продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі, одержуючи названу сполуку.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) б м.ч.: 7,5-7,3 (м, 5Н), 7,38 (д, 1Н), 7,2-6,9 (м, 4Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,35/6,25/6,08 (3"с, 1Н), 5,21/5,12 (3"с, 2Н), 5,09/4,85/3,7 (З"м, 1Н), 4,9-3,8
(в"д, 2Н), 4,2-3,4 (м, 2Н), 3,65/3,6/3,55 (3"с, ЗН), 3,6-3,4 (м, 4Н), 3-2,4 (м, 2Н), 2,9-1,8 (б'дд, 2Н), 2,5-1,95 (4"м, 4Н), 2,35-1,7 (б"м, 2Н), 2-1,45 (б"м, 4Н).
Стадія В: 3-(4-Бензилокси-2-|((35)-3-"«морфолінометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- карбоніл|феніл|-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбонова кислота 40,1 мл 1М водного розчину ГІОН додають до розчину 12,7 г (20 ммоль) сполуки, зазначеної на стадії вище, в 40 мл діоксану. Завантаження нагрівають при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш виливають у воду та потім екстрагують етиловим етером. Етерну фазу екстрагують більше одного разу водою. Об'єднані водні фази підкислюють до рН 4 шляхом додавання порошкоподібної лимонної кислоти, та потім екстрагують дихлорметаном. Дихлорметанну фазу промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують до сухого залишку. Одержують названий продукт у вигляді меренга.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) 5 м.ч.: 11,35 (ш с, 1Н), 7,5-7,3 (м, 5Н), 7,38 (м, 1Н), 7,2-6,9 (м, 4Н), 7,15 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,31/6,25/6,1 (3"с, 1Н), 5,22/5,2/5,15 (3"с, 2Н), 5,1/4,82/3,7 (З"м, 1Н), 4,85-3,8 (8"д, 2Н), 4,2-3,4 (м, 2Н), 3,6-3,45 (м, 4Н), 3-23 (м, 2Н), 2,9-1,8 (м, 2Н), 2,5-1,9 (б"м,
АН), 2,35-1,8 (б"м, 2Н), 1,9-1,3(м, 4Н).
Стадія с. 3-(4-Бензилокси-2-|((35)-3-"«морфолінометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- карбоніл|феніл/|-М-(4-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксифеніл|-М-(1-метилпіроло|2,3-В|піридин-5-іл)- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід
Кислоту, одержану на стадії В (9 г, 11,8 ммоль), розчиняють в 90 мл 1,2-дихлоретану.
Додають 1,9 мл 1-хлор-М, М,2-триметилпропеніламіну (14 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища додають 90 мл толуолу та 4,62 г
М-(4-(«трет-бутил(диметил)силіл|оксифеніл|-1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-аміну (Одержання 3", 13 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 110 "С протягом 20 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, реакційну суміш промивають сольовим розчином, сушать над Маг5О:, фільтрують та концентрують до сухого залишку. Одержаний залишок чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/етанол), одержуючи очікуваний продукт. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46, З00ОК) б м.ч.: 7,95/7,8/7,75 (З"д, 1Н), 7,68/7,65/7,4 (З"д, 1Н), 7,А/7,3 (2"д, 1Н), 7,25-6,8 (м, 9Н), 7,05/6,9 (2"м, 1Н), 7-6,6 (3"Бра, 2Н), 6,9 (м, 1Н), 6,75-6,45 (37ра,
Зо 2Н), 6,7 (м, 1Н), 6,3 (2"д, 1Н), 5,15-4,95 (м, 2Н), 5,15/5,1/4,8 (З"с, 1Н), 4,95/4,6/3,5 (З"м, 1Н), 4,9- 3,7 (в"д, 2Н), 3,8-3,3 (3"м, 2Н), 3,75/3,7/3,5 (3"с, ЗН), 3,45/3,3 (2"м, 4Н), 3-2,5 (З"м, 2Н), 3-2,3 (м, 2Н), 2,4-1,75 (5"м, 4Н), 2,25-1,7 (6"м, 2Н), 1,75-1,3 (м, 4Н), 0,7 (ш с, 9Н), 0,1 (м, 6Н).
Стадія р: М-(4-Ігтрет-Бутил(ідиметил)силіл|юоксифеніл|-3-(4-гідрокси-2-|((35)-3- (морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоніл|феніл|-М-(1-метилпіроло|2,3-б|Іпіридин-5- іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід 0,9 г Ра/С 1095 додають до розчину, в 100 мл етанолу, 8,88 г (8,4 ммоль) сполуки, одержаної на стадії С, в той же час барботуючи аргоном. Реакційну суміш витримують під тиском водню 1,2 бар при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин.
Каталізатор відфільтровують та розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи названу сполуку.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) 5 м.ч.: 8,06/7,92/7,87 (З"д, 1Н), 7,75/7,5/7,39 (З"д, 1Н), 7,5 (м, 1ТН), 7,28-6,9 (м, 5Н), 6,87/6,7 (2"м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 6,75/6,67/6,62 (З"м, 2Н), 6,67/6,46 (м, 1Н), 6,4/6,36 (2"м, 1Н), 5,19/5,13/4,9 (З"ш с, 1Н), 5,06/4,7/3,6 (З"м, 1Н), 4,97/4,2/4,15/4,07 (4"м, 2Н), 4,87/4,81 (ш с, 1Н), 3,86/3,56/3,39 (З"м, 2Н), 3,78/3,57 (2"м, ЗН), 3,59/3,44 (2"м, АН), 2,96-2,61 (2"м, 2Н), 2,88/2,6 (2"м, 2Н), 2,59-1,81 (м, 6Н), 1,87-1,42 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н), 0,12 (м, 6Н).
Стадія Е: М-(4-(трет-Бутилідиметил)силм|оксифеніл|-М-(1-метилпіроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-3- (2-(35)-3-(«морфолінометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоніл|-4-(2-оксо-2-(1- піперидил)етокси|феніл)|-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід
Сполуку зі стадії О (3,0 г, 2,9 ммоль) розчиняють в 100 мл толуолу. Додають 1,53 г (5,8 ммоль) трифенілфосфіну та 0,62 г (4,3 ммоль) 2-гідрокси-1-(1-піперидил)етанону. Суміші нагрівають до 50 "С, та потім додають 1,01 г (4,3 ммоль) ди-трет-бутил азодикарбоксилату.
Реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 1 години та потім дають їй повернутися до температури навколишнього середовища перед тим, як додати 1 мл трифтороцтової кислоти.
Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, суміш послідовно промивають водою, насиченим розчином Мансоз та сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом. Одержані в результаті органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сирий одержаний продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (дихлорметан/етанол 98/2), одержуючи очікувану сполуку.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, З0ОК) б м.ч.: 8,06/7,92/7,87 (З"д, 1Н), 7,75/7,51/7,4 (З'"д, 1Н), 7,49 (2"д, 1Н), 7,29-6,89 (м, 5Н), 6,93 (м, 1Н), 6,88/6,7 (м, 2Н), 6,75/6,67 (м, 1Н), 6,75/6,68/6,59 (З"м, 2Н), 6,4/6,36 (2"м, 1Н), 5,2/5,16/4,92 (З"м, 1Н), 5,06/4,69/3,58 (З"м, 1Н), 4,97/4,25/4,16/4,03 (4"д, 2Н), 4,89/4,81 (2"м, 2Н), 3,79/3,59 (2"м, ЗН), 3,59/3,43/3,4 (3"м, 6Н), 3,58/3,43 (2"м, АН), 3,03- 002,61 (м, 2Н), 2,97-2,65 (м, 2Н), 2,57-1,74 (м, 6Н), 1,89-1,3 (м, 1ОН), 0,89 (2ш с, 9Н), 0,11 (м, 6Н).
Стадія Е: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метилтроло|2,3-Бгридин-5-іл)-3-(2-((35)-3- (морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоніл|-4-(2-оксо-2-(1-піперидил)етокси|феніл|- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід 1М розчин тетрабутиламонію фториду (3,14 мл, З ммоль) в тетрагідрофурані додають при температурі навколишнього середовища до розчину, в 30 мл тетрагідрофурану, сполуки, одержаної на стадії Е (2,92 г, 2,9 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин, реакційну суміш виливають в 50/50 суміш етилацетату та насиченого водного розчину Мансоз.
Відокремлену органічну фазу промивають водою та потім сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом. Одержані в результаті органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сирий одержаний продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/етанол/амоній), одержуючи названу сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) б м. ч.: 9,4 (м, ОН), 8,1-7,8 (З"д, 1Н), 7,7-7,3 (2"м, 1Н), 7,5/1,4 (2"м, 1Н), 7,3-6,9 (м, 4Н), 7,2 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,8-6,5 (м, 2Н), 6,7-6,5 (м, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 6,4 (м, 1Н), 5,3-5 (м, 1Н), 5,1/4,7/3,6 (З"м, 1Н), 5-3,6 (м, 2Н), 5-3,6 (м, 2Н), 4,8 (м, 2Н), 3,8-3,6 (м, ЗН), 3,6/3,4 (м, 2Н), 3,4 (м, 6Н), 3,1-2,5 (м, 2Н), 2,9-1,9 (м, 2Н), 2,5-1,7 (м, 4Н), 1,8-1,4 (м, 6Н), 1,6-1,3 (м, 4Н).
Стадія с: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідропіроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3-(2-((35)-3- (морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоніл|-4-(2-оксо-2-(1-піперидил)етокси|феніл|- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід 0,71 г (11 ммоль) ціаноборгідриду натрію додають до розчину, в 20 мл оцтової кислоти, сполуки, одержаної на стадії РЕ, (2,0 г, 2,2 ммоль). Після перемішування протягом 14 годин при температурі навколишнього середовища знову додають 0,36 г (5,5 ммоль) ціаноборгідриду натрію, та потім реакційну суміш нагрівають при 50 С протягом З годин перед другим
Зо додаванням 0,1 екв. ціаноборгідриду натрію для повного завершення реакції через 30 хвилин при 50 "С. Оцтову кислоту випаровують при зниженому тиску, та потім залишок завантажують в дихлорметан та промивають насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагують дихлорметаном. Одержані в результаті органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сирий одержаний продукт чистять, застосовуючи хроматографію на силікагелі (градієнт дихлорметан/етанол/амоній), одержуючи названу сполуку у вигляді меренга. "Н 'ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) б м.ч.: 9,3 (ш с, 1Н), 7,5/7,4/7,3 (З"м, 1Н), 7,2/6,7 (2"м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,1-6,8 (м, 4Н), 6,9/6,7 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,8-6,5 (м, 2Н), 6,7-6,5 (м, 2Н), 5,3-5,1 (2"д, 1Н), 5,1/4,7/3,6 (З"м, 1Н), 4,9/4,2-3,5 (2"м, 1Н), 4,9/4,2-3,5 (27, 1Н), 4,9-4,8 (м, 2Н), 3,6/3,4 (2"м,
АН), 3,4/3,3 (м, 2Н), 3,4 (м, 6Н), 3,1-2,5 (м, 4Н), 3-2,4 (м, 2Н), 2,8/2,6 (м, ЗН), 2,6-1,7 (м, 6Н), 1,9- 1,3 (м, ТОН).
Стадія НІ: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідропіроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3-(2-((35)-3- (морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоніл|-4-(2-оксо-2-(1-піперидил)етокси|феніл|- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Основу, одержану на стадії г (0,60 г, 0,69 ммоль) розчиняють в ацетонітрилі та потім перетворюють в сольову форму, застосовуючи 0,7 мл (0,7 ммоль) 1М розчин НОСІ. Розчин фільтрують, заморожують та потім ліофілізують, одержуючи названу сполуку у вигляді порошку.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний) оС -68,02:68,06; 95Н-6,49:6,21; 954-10,89:10,87; 9501-4,14:3,94.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: С51Н5ь?7М7Ов
ІМАНІ" розраховано: 864,4445
ІМАНЕІ" виміряно: 864,4443.
Стадія (0/0 4-(1-Метил-2,З-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)Т3-(2-1(35)-3-(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-4-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етокси|феніл)- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбоніліаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16.
ІЧ (см): м: С-0: 1625; у: (фосфат; етер): 1229, 1138, 1115, 982; у: «СН Аг: 880-748-745. бо Елементний мікроаналіз:
нини и п ТУ х ВО ОТ То (Знайдено 17777 6145 | 553 | 996
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Св1іНьвМ7МагО»Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 944,4106
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 944,4116.
Приклад 24. 4-Ц5-(5-Хлор-2-11(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піразол-4-іллуаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Стадія А: 5-(5-Хлор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-пірол-3- карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу, аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 4, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 5". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Елементний мікроаналіз: (95, теоретичний:виміряний) оС -63,77:62,83; 90Н-5,63:5,83; доМ-11,74:11,29; 90СІ-4,95:5,42.
Стадія 8: 4-(5-(5-Хлор-2-1(35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілІкарбонілу1-метил-1Н-піразол-4-іллуаміно|Їфенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу, аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16.
ІЧ (см-7): м: С-0: 1625; у: (фосфат; етер): 1241, 1146, 1112, 983.
Елементний мікроаналіз: нн ТЯ з СЯ х В ПОТ То
Зо Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІ):
Емпірична формула: СзвНзвеСІМеМагО?Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 759,2457
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 759,2465.
Приклад 25. 4-(5-Ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3-іл)Т5-(5-фтор-2-Ц1(35)-3-"(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3- іл|карбоніл)аміно|фенілу динатрію фосфат
Стадія А: М-(5-Ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-З-іл)-5-(5-фтор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-3- карбоксаміду гідрохлорид
Процедура є такою, що відповідає протоколу аналогічному до того, який описаний для стадій А-О прикладу 1, де, з одного боку, сполуку з Одержання 1, що застосовують на стадії А, замінюють на сполуку з Одержання 7, та, з іншого боку, сполуку з Одержання 1", що застосовують на стадії С, замінюють на сполуку, що з Одержання 7". Одержаний продукт на завершення піддають стадії перетворення в сольову форму в присутності НСІ в етері. Після фільтрування та ліофілізації в суміші ацетонітрил/вода, одержують очікувану сполуку.
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕБІ/РІА/НВА та МС/МС):
Емпірична формула: Си На ЕМвОл
ІМАНІ" розраховано: 701,3246
ІМАНЕ виміряно: 701,3282.
Стадія В: 4-(5-Ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3-іл)Т5-(5-фтор-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2-диметил-1Н-пірол-З3-ілікарбоніл)іаміно|фенілу динатрію фосфат
Процедура є такою, що відповідає протоколу, аналогічному до того, який описаний для стадій В та С прикладу 16.
Зо зр'ЯМР (400/500 МГц, СОзОб) 6 м.ч.: -0,5.
ІЧ (см-): м: -СМ: 2211 см"; м: С-0: 1629; м: (фосфат; етер): 1236, 1114, 984.
Елементний мікроаналіз:
Ген їм
Мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю (ЕСІк):
Емпірична формула: Си НаоЕЄМеМагО;Р
ІМ-2Ма-ЗНІ" розраховано: 781,2909
ІМ-2Ма-ЗНІ" виміряно: 781,2898.
Фармакологічні та фармакокінетичні дослідження
Для роз'яснення задумів, та будь-яких їх наслідків, сполуки формули (І!) будуть називатися як "лікарський засіб прикладу х" за яким вони були отримані. Наприклад, М-(4-гідроксифеніл)-3- 16-І(35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М- феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксамід буде називатися як "лікарський засіб Прикладу 1".
Приклад АТ: Індукування каспазної активності іп мімо сполуками формули (Г)
Здатність сполуки формули (ГГ) активізувати каспазу З оцінюють в ксенотрансплантатній моделі К54;11 лейкемічних клітин. 1х107 К54;11 клітини прищеплюють підшкірно імуносупресивним мишам (5СІЮ штам). Через 25-30 днів після щеплення, тварин обробляють перорально різними сполуками. Через шістнадцять годин після обробки, пухлинні маси вилучають та лізують, та активність каспази З вимірюють в клітинних лізатах.
Дане ферментне вимірювання здійснюють шляхом аналізу виникнення флуорогенного продукту розщеплення (ОЕМОавзе активність, Рготеда). Виражають його у вигляді коефіцієнту активації, що відповідає співвідношенню між двома активностями каспази: активність для оброблених мишей розділена на активність для контрольних мишей.
Досліджували М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл/укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксамід (який також називають як лікарський засіб прикладу 1). При дозі 100 мг/кг п.о., іп мімо коефіцієнт активації каспази становить 29,3.
Одержані результати показують, що сполуки формули (І!) є здатним до індукування апоптозу в К54;11 пухлинних клітин іп мімо.
Приклад А2: Кількісне визначення розщепленої форми каспази З іп мімо обумовленої сполукою формули (1").
Здатність сполуки формули (Ії) активізувати каспазу З оцінюють в ксенотрансплантатній моделі К54;11 лейкемічних клітин. 1х107 Кк54;11 клітини прищеплюють підшкірно імуносупресивним мишам (5СІЮ штам). Через 25-30 днів після щеплення, тварин обробляють перорально різними сполуками. Після обробки, пухлинні маси вилучають та лізують, та розщеплену (активовану) форму каспази З кількісно визначають в клітинних лізатах.
Кількісне визначення здійснюють, застосовуючи "Мезо зЗсаІе Оіб5сомегу (М50) ЕГІЗА ріаногт" дослідження, яке специфічно аналізує розщеплену форму каспази 3. Виражають його у вигляді коефіцієнту активації, що відповідає співвідношенню між кількістю розщепленої каспази
З у оброблених мишей розділеною на кількість розщепленої каспази З у контрольних мишей.
Результати показують, що сполуки формули (І!) є здатним до індукування апоптозу в К54;11 пухлинних клітин іп мімо.
Таблиця 1
Коефіцієнт активації каспаз (М5О дослідження розщепленої каспази З в пухлинах оброблених мишей проти контрольних мишей) іп мімо, після обробки, застосовуючи пероральне введення . Час відбору | Коефіцієнт активації -/-стандартна
Продовження таблиці 1
Приклад АЗ: Кількісне визначення розщепленої форми каспази З іп мімо обумовленої сполукою формули (1).
Здатність сполуки формули (І) активізувати каспазу З оцінюють в ксенотрансплантатній моделі К54;11 лейкемічних клітин у відповідності з протоколом, представленим в прикладі Аг.
Таблиця 2
Коефіцієнт активації каспаз (М5О дослідження розщепленої каспази З в пухлинах оброблених мишей проти контрольних мишей) іп мімо, після обробки, застосовуючи пероральне введення досліджують похибка середнього значення
Приклад В: Розчинність сполук формули (І)
Визначали розчинність сполук формули (І) у воді та порівнювали зі сполуками формули (Г).
Більш конкретно, 4-ЦІ3-(6-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілуфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат (який також називають як сполука прикладу 1) досліджували та порівнювали з
М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-ілІу-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксамідом (який також називають як лікарський засіб прикладу 1).
Розчинність сполуки прикладу 1 у воді є більшою, ніж або дорівнює 10 мг/мл (12,6 мМ), тоді як у відповідного лікарського засобу становить тільки 40 мкг/мл (56,2 мкМ). Розчинності сполук, крім того, вимірювали в середовищі забуференому до фізіологічного рН (див. Таблиця 3).
Таблиця З
Розчинності в водному середовищі (буферний розчин: фосфат 0,33М, рН-7,4) сполук формули (І) та відповідних сполук формули (!), визначені при чотирьох концентраціях: 10 мкМ, 20 мкМ, 50
МКМ та 100 мкм досліджують 10 мкм 20 мкм 50 мкм 100 мкм прикладу 19
Розчинний Нерозчинний Нерозчинний Нерозчинний прикладу 20
Розчинний Розчинний Нерозчинний Нерозчинний прикладу 25
Продовження таблиці З
Нерозчинний Нерозчинний Нерозчинний Нерозчинний прикладу 1
Результати показують, що сполуки формули (І) є набагато більш розчинними, ніж сполуки формули (І). Тільки сполуки формули (І) демонструють розчинності більші, ніж або рівні 100
МКМ.
Приклад С: Іп мімо перетворення сполук формули (І)
Фармакокінетичний профіль фосфатних сполук формули (І) оцінюють в ліпідній композиції та у водному розчині на самках 5СІО мишей. Даний профіль порівнюють з фармакокінетичним профілем сполук формули (ГГ) в ліпідній композиції. Більш конкретно, 4-((3-(6-1(35)-3- (морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІкарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-ілікарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат (який також називають сполукою прикладу 1) досліджували та порівнювали з М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксамідом (який також називають як лікарський засіб прикладу 1).
Ліпідна композиція сполуки прикладу 1
Сполуку прикладу 1 готують в суміші безводного етанолу/поліетиленгліколю З00/води (10/40/50, об./06./06.), призначену для введення, застосовуючи п.о. спосіб. Дослідження здійснюють в 2 групах ЗСІОЮО мишей, яким сполуку прикладу 1 вводять за наступних умов: - Група 1: З мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 2: 25 мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг).
Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу (3 зразки на тварину та З тварини на кожен проміжок часу): через 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 6 год. та 24 год. після перорального введення.
Водна композиція сполуки прикладу 1
Сполуку прикладу 1, крім того, вводять, застосовуючи пероральний спосіб в водному середовищі ЗСІО мишам, за наступних умов: - Група 1: 30 мг/кг п.о. розчиняють в 1 мМ розчині карбонату натрію (зондове годування, 10
МЛ/КГ), - Група 2: 100 мг/кг п.о. у воді (зондове годування, 10 мл/кг).
Зо Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу (3 тварини на кожен проміжок часу та 1 зразок на тварину): через 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год. та 24 год. після перорального введення.
Для всіх композицій сполуки прикладу 1, кров, зібрану таким чином, центрифугують та плазму переносять в пробірки, що містять 1М гідрохлоридну кислоту. Концентрації в плазмі фосфатної сполуки (проліки) та її гідроксильованого гомологу (лікарський засіб) визначають одночасно, застосовуючи спосіб рідинної хроматографії в поєднанні з мас-спектрометричним детектуванням (ТЕС-РХ-МС/МС). Поріг виявлення для обох випадків становить 0,5 нг/мл.
Ліпідна композиція лікарського засобу зі сполукою прикладу 1 Лікарський засіб прикладу 1 готують в суміші безводного етанолу/поліетиленгліколю З300/води (10/40/50, об./06./0б.), призначену для введення п.о. шляхом. Дослідження здійснюють в декількох групах ЗСІЮ мишей, яким лікарський засіб прикладу 1 вводять за наступних умов: - Група 1: З мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 2: 30 мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 3: 25 мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 4: 100 мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг).
Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу (З тварини на кожен проміжок часу та З зразки на тварину для груп 1-2 та 1 зразок на тварину для груп З та 4): - п.о.: перед введенням та потім через 0,25 год., 0,5 год., 0,75 год., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 16 год. та 24 год. після перорального введення дозою З та 30 мг/кг, - п.о.: через 0,5 год., 2 год., 6 год., 16 год. та 24 год. після перорального введення дозою 25 мг/кг та через 0,5 год., 1 год., 2 год., 6 год., 16 год., 30 год. та 48 год. після перорального введення дозою 100 мг/кг.
Плазму зі зразків крові, зібрані після введення ліпідних композицій лікарського засобу з сполуки прикладу 1 аналізують, застосовуючи рідинну хроматографію, поєднану з мас- спектроскопічним детектуванням. Поріг кількісного визначення лікарського засобу з сполуки прикладу 1 становить менше, ніж або дорівнює 0,5 нг/мл.
Некомпартментний фармакокінетичний аналіз здійснюють она середніх значеннях концентрацій в плазмі сполук, які досліджують. Результати показані в таблицях 4 та 5 в даному документі нижче.
Результати показують, що, незалежно від дози (від З до 100 мг/кг) та носія (ліпідна або водна композиція), основна частина пролікарської формули (І) швидко перетворюється іп мімо у відповідну лікарську формулу (І) (дивись таблицю 4). Вміст проліків в плазмі крові (Стах, АЛОС) є низьким в порівнянні з відповідним лікарським засобом. Результати також показують, що концентрація в плазмі лікарського засобу, визначена таким чином (після введення проліків) дорівнює або навіть є більшою, ніж визначена після безпосереднього введення лікарського засобу пероральним способом (дивись таблицю 5).
Таблиця 4
Сполука яку вводять Сполука, яку вимірюють ука, яку д Приклад 1 Лікарський засіб прикладу 1
Приклад 1, З мг/кг п.о. Стах(нг/мл)н16 Стах(нг/мл)342
Ліпідна композиція Ттах(год.)-:0,25 Ттах(год.)-:0,25
АИсСкнг"год./мл)-5 АИсСкнг"год./мл)-314
Приклад 1, 25 мг/кг п.о. Стах(нг/млута24а Стах(нг/мл)-6204
Ліпідна композиція Ттах(год.)-:0,25 Ттах(год.)-:0,5
АИсСкнг"год./мл) - 92 АИсСкнг"год./мл)-20952
Приклад 1, 30 мг/кг п.о. Стах(нг/мл)-391 Стах(нг/млу11967
Водна композиція Ттах(год.)-1,0 Ттах(год.)-:0,5 д ц АШсСкнг"год./мл)-879 АШсСкнг"год./мл)-49416
Приклад 1,100 мг/кг п.о. Стах(нг/мл)-359 Стах(нг/мл)т28066
Водна композиція Ттах(год.)-2,0 Ттах(год.)-2,0 д ц АИСкнггод./мл)-797 АИСкнггод./мл)-168478
Таблиця 5
Сполука яку вводять Сполука, яку вимірюють ука, яку д Лікарський засіб прикладу 1
Лікарський засіб прикладу 1, З мг/кг п.о. те од Ов. тр: - тах! 5-9,
Ліпідна композиція АОскнггод./мл)-225
Лікарський засіб прикладу 1, 25 мг/кг п.о. но вини тр: - тах! те,
Ліпідна композиція дОсСкнг год. /мл)-20400
Лікарський засіб прикладу 1, 30 мг/кг п.о. шен тр: - тах! І-ї,
Ліпідна композиція дОсСкнг год. /мл)-24200
Лікарський засіб прикладу 1,100 мг/кг п.о. тов тр: - тах! 5-9,
Ліпідна композиція дИСХнг год /мл)-148046
Більш конкретно, п.о. введення пролікв у водному носію робить можливим одержати концентрації в плазмі лікарського засобу, яка дорівнює або навіть є більшою, ніж ті, що одержані після безпосереднього п.о. введення лікарського засобу в ліпідному носію. Проліки, внаслідок цього, пропонують переваги щодо простого формулювання в порівнянні з відповідним лікарським засобом, зокрема, у водному середовищі, які Є дуже ефективними щодо перспективи клінічної розробки. В дійсності, як показує приклад О, лікарський засіб прикладу 1 важко піддається формулюванню у водному середовищі.
Водна композиція сполук прикладів 20 та 25
Сполуки прикладів 20 та 25 вводять, застосовуючи пероральний спосіб у водному середовищі ЗСІО мишам, за наступних умов: - Група 1: З мг/кг п.о. в розчині 1М карбонату натрію (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 2: 25 мг/кг п.о. в розчині 1М карбонату натрію (зондове годування, 10 мл/кг).
Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу (З тварини на кожен проміжок часу): через 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 6 год. та 24 год. після перорального введення.
Кров, зібрану таким чином, центрифугують, та плазму переносять в пробірки, що містять 1М гідрохлоридну кислоту. Концентрації в плазмі фосфатної сполуки (проліків) та її гідроксильованого гомологу (лікарського засобу) визначають одночасно, застосовуючи спосіб рідинної хроматографії, поєднаний з мас-спектрометричним детектуванням (ТЕС-РХ-МС/МС).
Поріг детектування для обох об'єктів становить 0,5 нг/мл.
Ліпідна композиція лікарського засобу з сполук прикладів 20 та 25 Лікарські засоби з прикладів 20 та 25 готують в суміші поліетиленгліколь З00/етанол/Рпоза! 50РСО (30/10/60, об./о6./06.), яка призначену для введення, застосовуючи п.о. спосіб 5СІЮ мишам, за наступних умов: - Група 1: З мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг), - Група 2: 25 мг/кг п.о. (зондове годування, 10 мл/кг).
Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу (З тварини на кожен проміжок часу): через 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 6 год. та 24 год. після перорального введення.
Кров, зібрану таким чином, центрифугують, та плазму переносять в пробірки, що містять 1М гідрохлоридну кислоту. Концентрації в плазмі лікарського засобу визначають одночасно, застосовуючи спосіб рідинної хроматографії поєднаний 3 мас-спектрометричним детектуванням (ТЕС-РХ-МС/МС). Поріг детектування для обох об'єктів становить 0,5 нг/мл.
Проводять некомпартментний фармакокінетичний аналіз. Середні результати показані в таблицях 6, 7, 8 та 9 в даному документі нижче.
Таблиця 6
Приклад 20 ука, яку д Приклад 20 Лікарський засіб прикладу 20
Приклад 20, З мг/кг п.о. Стах(інг/млу"НПКВ Стах(нг/млутоб
Водна композиція Ттах(год.)-НВ Ттах(год.)-1,0 д ц АИсСкнг"год./мл)-НВ АИсСкнг"год./мл)-51
Приклад 20, 25 мг/кг п.о. стеднілл зв. стеднимлі То!
Водна композиція тах(гОд.) 0, тах(год.) т,
АИсСкнг"год./мл)-106 АИсСкнг"год./мл)-8724
НВ: не визначають
НПКВ: нижче порогу кількісного визначення
Таблиця 7
Приклад 20
Сполука яку вводять Сполука, яку вимірюють ука, яку д Лікарський засіб прикладу 20
Лікарський засіб прикладу 20, З мг/кг п.о. тд, тр: - тах! І-ї,
Ліпідна композиція дОСсКНг год /мл)-55
Лікарський засіб прикладу 20, 25 мг/кг п.о. о ву чнй тр: - тах -)те,
Ліпідна композиція дОсСунггод./мл)-10172
Таблиця 8
Приклад 25 ука, яку д Приклад 25 Лікарський засіб прикладу 25
Приклад 25, З мг/кг п.о. Стах(нг/мл)-17 Стах(нг/мл)ч29
Водна композиція Ттах(год.)-1,0 Ттах(год.)-1,0 д ц АИсСкнг"год./мл)-14 АОсСкнг"год./мл)-31
Приклад 25, 25 мг/кг п.о. Стах(нг/млує106 Стах(нг/мл)т2232
Водна композиція Ттах(год.)-1 Ко) Ттах(год.)-1 Ко) д ц АИсСкнг"год./мл)-114 АОсСкнг"год./мл)-3965
Таблиця 9
Приклад 25
Сполука яку вводять Сполука, яку вимірюють ука, яку д Лікарський засіб прикладу 25
Лікарський засіб прикладу 25, З мг/кг п.о. тд тр: - тах! І-ї,
Ліпідна композиція дОСсКНг год /мл)-37
Лікарський засіб прикладу 25, 25 мг/кг п.о. кош ели нн
ЩО . тах! ут,
Ліпідна композиція дОсСкнг год /мл)-5704
Результати показують, що, незалежно від дози (від З до 25 мг/кг), основна частина проліків формули (І) швидко перетворюється іп мімо у відповідні лікарські засоби формули (!) (дивись таблиці б, 7, 8 та 9). Піддання дії плазми проліків (Стах, АОС) є низьким в порівнянні з відповідною дією на лікарські засоби. Результати також показують, що концентрації в плазмі лікарських засобів, визначені таким чином (після введення проліків) дорівнює тій, яка визначена після безпосереднього введення лікарських засобів пероральним способом (дивись таблиці 7 та 9).
Приклад 0; іп мімо фармакокінетичний профіль сполуки формули (Г)
Фармакокінетичний профіль М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідро- 1- індолізинкарбоксаміду (який також називають, як лікарський засіб прикладу 1) також оцінюють в ліпідній та водній композиції на щурах лінії Вістар.
Лікарський засіб прикладу 1 одержують у водній суспензії гідроксіетгилцелюлози 1 95 (мас/об.) у воді та порівнюють з ліпідною композицією, що складається з суміші безводного етанолу/поліетиленгліколю 400/Рпозаї! 50РО (10/30/60, об./о6./06.). Обидві композиції вводять, застосовуючи пероральний спосіб самцям щурів лінії Вістар (3 щури на композицію) в дозі 100 мг/кг п.0о. (зондове годування, 10 мл/кг).
Зразки крові відбирають в наступні проміжки часу у кожної тварини (3 тварини/на точку часу): через 0,25 год., 0,5 год., 0,75 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год. та 24 год. після перорального введення.
Концентрації в плазмі сполуки, яку досліджують, визначають після екстракції, застосовуючи рідинну хроматографію, поєднану з мас-спектроскопічним детектуванням. Поріг кількісного визначення становить 0,1 нг/мл. Результати представлені в таблиці, що наводиться в даному документі нижче:
Таблиця 10
Сполука, яку вимірюють
Сполука, яку вводять - ге -
Лікарський засіб прикладу 1
Лікарський засіб прикладу 1,100 мг/кг п.о. Стах(нг/мл)-816
Водна композиція АИсСкнггод./мл)-3480
Лікарський засіб прикладу 1,100 мг/кг п.о. Стах(нг/мл)-5070
Ліпідна композиція АШсСкнг"год./мл)-42900
Результати показують, що ліпідна композиція робить можливим набагато кращим вміст
Зо лікарського засобу прикладу 1 в плазмі крові, водна композиція.
Приклад Е: Іп міо дослідження на епітеліальних ракових клітинах товстої кишки людини.
Клітинний транспорт від А до Б (від апікального до базолатерального) фосфатних сполук формули (І) та сполук формули (ГГ) (відповідних лікарських засобів) досліджують на епітеліальних ракових клітинах товстої кишки людини. Кожну сполуку вносять апікально в кількості 1 або З мкМ (в двох примірниках) та потім інкубують протягом 120 хвилин.
Декілька зразків відбирають під час експерименту; - апікально: безпосередньо після внесення (1-0) та при 120 хвилин - базолатерально: в кінці експерименту (120 хвилин).
Концентрації фосфатної сполука (проліки) та/або його гідроксильованого гомологу (лікарського засобу) визначають, застосовуючи рідинну хроматографію, поєднану з мас-
Зб спектроскопічним детектуванням (РХ-МС/МС). Поріг кількісного визначення для обох об'єктів становить 2 нг/мл.
Ефективну проникність (Рарр)у та прогнозовану абсорбовану частину (Ра) У людей розраховують для проліків, для лікарського засобу після інкубування проліків та для лікарського засобу після інкубування лікарського засобу (Нибаїзсі еїа!, Маг Ргоїос. 2007; 2(9), 2111-2119).
Крім того, розраховують експериментальну відсоткову кількість, яка відповідає співвідношенню (у відсотках) загальної кількості сполуки, знайденої в кінці експерименту, проти тієї, що інкубують.
Результати зібрані в таблиці 11. Вони показують, що проліки сполук формули (Ї) суттєво розкладаються в процесі експерименту (експериментальна відсоткова кількість « 1,5 о), таким чином, призводячи до утворення відповідних лікарських засобів в значних кількостях.
На завершення, прогнозована абсорбована фракція у людей лікарських засобів, утворених після інкубування проліків, є подібною до тієї що одержана після інкубування лікарських засобів.
Таблиця 11 вводять
Рарр(1076 см/с)-:0,01 Рарр(1079 см/с)-:0,83
Приклад 1 Еаьз(90)-НВ Егвьв (У6)-71
Відсоткова кількість (95)-:0 Відсоткова кількість (965)-42
Лікарський засіб раеоо 0 см/с)-0,65 прикладу 1 а(Зв)-6И й
Відсоткова кількість (95)-37 11111111 Ф|Приклад4 /////////////// |Лікарськийзасібприкладу4.//://СГИО
Рарр(10-6 см/с)-0,33 Рарр(10-6 см/с)-0,43
Приклад 4 Еаьз(90)-НВ Еаьв(бо)-69
Відсоткова кількість (90)-1,3 Відсоткова кількість (90)-38
Лікарський засіб Рероі 0 см/с)70,21 прикладу 4 Рарв(в)нЯв й
Відсоткова кількість (95)-20 11111111 Ф|Приклад5 /////////////// |Лікарськийзасібприкладу5.д//://СС:С/
Рарр(10-6 см/с)-0,26 Рарр(10-6 см/с)-2,3
Приклад 5 Еаьз(90)-НВ Еаьв(бо)-86
Відсоткова кількість (965)-1,2 Відсоткова кількість (96)-78
Лікарський засіб рееео 07 см/с)-0,7 прикладу 5 зьв(бв) 68 й
Відсоткова кількість (965)-34 11111111 Ф|Приклад20 //////////////// |Лікарськийзасібприкладу?оїд//-:///:Г:С/
Рарр(106СМ/с)-0 Рарр(1079 см/с)-:0,16
Приклад 20 Еаьз(90)-НВ Еаьв(Ув)-16
Відсоткова кількість (965)-0,94 Відсоткова кількість (95)-100
Лікарський засіб Рероі 07 см/с)-0,29 прикладу 20 Раьв(в)нию
Відсоткова кількість (95)-91 11111101 Приклад2і, | Лікарськийзасібприкладу?2ії /-/:З
Рарр(10-6 см/с)-:0 Рарр(10-6 см/с)-:0,21
Приклад 21 Еаьз(90)-НВ Еаьв(Ув)-1 9
Відсоткова кількість (95)-0,83 Відсоткова кількість (95)-100
Лікарський засіб Рероі 07 см/с)-0,27 прикладу 21 Раьв(ів)ниЯя
Відсоткова кількість (95)-82 11111111 Ф|Приклад25 /////////////// |Лікарськийзасібприкладу?5їд//-:///:0СУ
Рарр(1076 см/с)-0 Рарр(1079 см/с)-:0,22
Приклад 25 Еаьз(90)-НВ Еаьв(Ув)-20
Відсоткова кількість (95)-33 Відсоткова кількість (965)-48
Продовження таблиці 11
Лікарський засіб Рерб(10 см/с)-0,49 приклад 25 Еаьв( уо)-40
У Відсоткова кількість (95)-100
НВ: не визначали
Приклад Е: Протипухлинна активність іп мімо.
Протипухлинну активність сполук за винаходом оцінюють в ксенотрансплантатній моделі
К54;11 лейкемічних клітин. 1х107 Кк54;11 клітини прищеплюють підшкірно імуносупресивним мишам (5СІО штам). Через 25-30 днів після щеплення, коли пухлинна маса досягла приблизно 150 мму, мишей обробляють перорально різними сполуками за двома різними схемами (щоденна обробка протягом п'яти днів на тиждень протягом двох тижнів, або два оброблення на тиждень протягом двох тижнів).
Пухлинну масу вимірюють двічі на тиждень від початку обробки.
Сполуки за винаходом мають протипухлинну активність, при пероральному введенні, в
К54;11 лейкемічній моделі (гострий лімфобластний лейкоз). Одержані результати показують, що сполуки за винаходом є здатними індукувати значну регресію пухлини.
Приклад с: Фармацевтична композиція:
Таблетки: 1000 таблеток, що містять дозу 5 мг сполуки, вибраної з прикладів 1-25 5г
Пшеничний крохмаль 20 г
Кукурудзяний крохмаль 20 г
Лактоза ЗО г
Магнію стеарат 2
Оксид кремнію 1г
Гідроксипропілцелюлоза 2 г.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фосфатна сполука формули (1): Кз Хв, в) р Х С УА, (в) Кк, М Кк т Аа Кк, й; що, в якій: Х та У являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно являти собою два атоми вуглецю або два атоми азоту, Аї та Аг, разом з атомами, які їх несуть, утворюють необов'язково заміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикл Неї, що складається з 6 кільцевих членів, в результаті чого група уд о
25 . . . . . . являє собою 5, 6, 7, 8-тетрагідроіндолізин, індолізин або диметильований пірол,
або А: та А, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалогеналкіл, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу або циклоалкіл, Т являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, необов'язково Ззаміщену від одного до трьох атомами галогену, групу (С1-С4)аліл-МА:Р» або групу (С1і-Са)алкіл- ОК, В: та К», незалежно один від одного, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або Ку та Кг утворюють з атомом азоту, який їх несе, гетероциклоалкіл, Аз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Се- Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкільну групу, (Сз- Сіо)циклоалкіл-(Сі-Св)алкільну групу, в яких алкільний фрагмент є лінійною або розгалуженою, гетероциклоалкільною групою, арильну групу або гетероарильну групу, при цьому мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю попередніх груп, або їх можливих замісників, можуть бути дейтерованими,
Ва. являє собою феніл, заміщений в пара положенні на групу формули ОРО(ЮМХОМ), ОРО(ОМХО МІ"), ОРО(О МО М2г), ОРО(О3З(О3Мз3?, ОРО(ОМХО|СНаСНгО|СНз) або ОРО(О: Ми ХО|СН.НгО| сн»), або В. являє собою піримідин-5-ільну групу, заміщену в пара положенні на групу формули ОРО(О МІ (ОМг2г"), де М та М', незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2- Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2г-Св)алкінільну групу, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, обидва з яких складаються з 5 або 6 кільцевих членів, тоді як Мі" та Ме", незалежно один від одного, являють собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон, та Мз2: являє собою фармацевтично прийнятний двовалентний катіон, та п є цілим числом від 1 до 5, при цьому мається на увазі, що фенільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше атомами галогену, Во являє собою водень або атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, Ве являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, Ко) Ва, Вь, Не та Ка, кожен незалежно від інших, являють собою К7, атом галогену, лінійну або розгалужену /(Сі-Св)алкоксигрупу, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену (С1- Св)полігалогеналкільну групу, трифторметокси групу, -МАВ7В?7, нітро, К;-СО-(Со-Св)алкіл-, В;-СО- МН-(Со-Св)алкіл-, МА7Н7-О-(Со-Св)алкіл-, МА7НВ7-СО-(Со-Св)алкіл-О, Н-502-МН-(Со-Св)алкіл-, Н7- М-СО-М-(Со-Св)алкіл-, ВУ-0О-СО-МН-(Со-Св)алкіл-, гетероциклоалкільну групу, або замісники однієї з пар (Ка, Рь), (Вь, Вс) або (Кс, Ва) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, кільце, яке складається з 5-7 кільцевих членів, які можуть містити від одного до 2 гетероатомів, вибраних з кисню та сірки, при цьому також слід мати на увазі, що один або більше атомів вуглецю кільця, яке визначене вище, можуть бути дейтерованими або заміщеними від однієї до З груп, вибраних з галогену та лінійного або розгалуженого (С1- Св)алкілу, причому -Со-Свалкіл- позначає або ковалентний зв'язок (-Соалкіл-), або алкільну групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, В? та К7 незалежно один від одного являють собою водень, лінійний або розгалужений (С1- Св)алкіл, лінійний або розгалужений (С2-Св)алкеніл, лінійний або розгалужений (С2-Св)алкініл, арил або гетероарил, або К; та К7 разом з атомом азоту, що їх несе, утворюють гетероцикл, який складається з 5-7 кільцевих членів, при цьому мається на увазі, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, який має щонайменше один ароматичний фрагмент, та який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту (включаючи кватернізовані атоми азоту), - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, карбоциклічну групу, що містить від З до 10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну, неароматичну, анельовану або спірогрупу, що складається з 3-10 кільцевих членів, та яка містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки, 50, 50» та азоту, для арильної, гетероарильної, циклоалкільної та гетероциклоалкільної груп, визначеної таким способом, та груп алкілу, алкенілу, алкінілу та алкокси існує можливість бути заміщеними 1-3 групами, вибраними з лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)спіро, лінійного або 60 розгалуженого (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, у відповідних випадках), нітро, ціано, -СООН, -ОСОК, МАК", лінійного або розгалуженого (С1- Св)полігалогеналкілу, трифторметокси, (С1-Св)алкілсульфонілу, галогену, при цьому мається на увазі, що ЕК та К", незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, для Неї групи, як зазначено в попередньому значенні А! та А», існує можливість бути заміщеною однією-трьома групами, вибраними з лінійного або розгалуженого (С.:-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, МК "А." та галогену, при цьому мається на увазі, що Ви та К:" є такими, як визначено для груп К. та К", зазначених вище, або її енантіомери, діастереоїзомери, або її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій К4 являє собою феніл, заміщений в пара-положенні групами формули -ОРО(ОМХОМ)), «ОРО(ОМХО- Ми"), "ОРО(ОМ ХОМ), -ОРО(ЮЗ(О)М82, - ОРО(ЮМХО|СНСНгО| СН») або -ОРО(МИХО|СН.СНгО| сн»), де М та М', незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, обидва з яких складаються з 5 або 6 кільцевих членів, тоді як Мі: та Мої, незалежно один від одного, являють собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон, та Мз" являє собою фармацевтично прийнятний двовалентний катіон, та п є цілим числом від 1 до 5, при цьому мається на увазі, що фенільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше атомами галогену.
3. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Ка являє собою феніл, заміщений в пара-положенні групою формули -ОРО(О Ма" ХО Ма").
4. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-3, в якій Х являє собою атом вуглецю, та У являє собою атом азоту.
5. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-4, в якій Т являє собою метильну, (морфолін-4- іл)уметильну або 3-(морфолін-4-іл)/пропільну групу.
б. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-5, в якій кожен з Ка та Ка являють собою атом водню та (Нь, Не), разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 1,3- діоксоланову групу або 1,4-діоксанову групу; або кожен з Ка, Нс та Ка являють собою атом Ко) водню, та Кь являє собою водень або галоген.
7. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-5, в якій кожен з Ка та Ка являють собою атом водню, Кь являє собою атом галогену та Ко-метоксигрупу.
8. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-5, в якій кожен з Ка, Вь та Ка переважно являють собою атом водню та Ес являє собою групу МЕ7Н7-СО-(Со-Св)алкіл-О-.
9. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-8, в якій Кз переважно являє собою групу, вибрану з фенілу, 1Н-індолу, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину, піридину, 1 Н-піразолу, 1Н-піролу та 2,3-дигідро- 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину, де такі групи необов'язково мають один або більше замісників, вибраних з лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу, ціано та тридейтерометилу.
10. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з групи, що включає: -4-(13-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол- Б-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-ілІкарбонілфеніл)аміно|фенілу динатрію фосфат, -4-Ц15-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-3-іл|карбонілуУпіридин-4-іл)аміно|Їфенілу динатрію фосфат, -4-(Щ5-(5-хлор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-З3-іл|карбонілу1-«тридейтерометил)-1Н-піразол-4-іл|Іаміно)фенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-3-іл|карбонілу5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3-іл)аміно|фенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-3-іл|карбонілу5-ціано-1-метил-1 Н-пірол-3-ілламіноЇфенілу динатрію фосфат, -4-ЦЩ5-(5-хлор-2-ПЦ(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-1,2- диметил-1Н-пірол-З3-іл|карбоніл(1-метил-1 Н-піразол-4-ілламіноЇфенілу динатрію фосфат, -4-(5-ціано-1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілу(5-(5-фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-1,2-диметил-1 Н-пірол-3-ілІкарбоніл)іаміно|Їфенілу динатрію фосфат, -4-Ц15-(5-фтор-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-ілІікарбонілуфеніл)- 1,2-диметил-1Н-пірол-3-ілікарбоніли1-метил-1 Н-піразол-4-іл)іаміно|фенілу динатрію фосфат, її енантіомери або діастереоіїзомери, або її адитивні солі з фармацевтично прийнятною 60 кислотою або основою.
11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідну речовину застосовують сполуку формули (ІІ): в) Вг в,
К. Кк, Не (1) в якій Ка, Нь, Не та Ка є такими, як визначено в п. 1, за яким сполуку формули (ІІ) піддають взаємодії за реакцією Хека, у водному або органічному середовищі, в присутності паладієвого каталізатора, основи, фосфіну та сполуки формули (ІП): АК Х (в) (6) рах о; ЗА, ; (11) в якій Ач, А», Х та У є такими, як визначено в п. 1, та АІК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, одержуючи сполуку формули (ІМ): АЇК х (9) (о; уд о; (в) Ще: в, Кк, Кк, Не ; (М) в якій Ач, Аг, Х, У, Ва, Вь, Ве та Ка є такими, як визначено в п. 1, та АЇК є таким, як визначено вище, де альдегідну функціональну групу сполуки формули (ІМ) окиснюють до карбонової кислоти, утворюючи сполуку формули (М): АК Х (о) (о) А. / Х С о тА,
к. но Ка Кк, в й ; (М) в якій Ач, Аг, Х, У, Ва, Вь, Ве та Ка є такими, як визначено в п. 1, та АЇК є таким, як визначено вище, де сполуку формули (М) потім піддають пептидному сполученню зі сполукою формули (МІ): МН Кк ТМ)
в якій Т та К5 є такими, як визначено в п. 1, одержуючи сполуку формули (МІ): АЇК я (6) рих о УА, (в)
Кк. ові т в, Кк, (МІ) в якій Ач, Аг, Х, М, Ва, Нь, Нс, Ва, Ї та К5 є такими, як визначено в п. 1, та АЇїЇК є таким, як визначено вище, де естерну функціональну групу сполуки формули (МІ) гідролізують, одержуючи відповідну карбонову кислоту або карбоксилат, які можуть бути перетворені в похідну кислоти, таку як відповідний ацилхлорид або ангідрид, перед тим як сполучають з аміном МНЕЗзН», в якому Ез та Ва мають ті самі значення, як і в п. 1, перед тим як піддають дії пірофосфату, фосфонату або фосфорильної сполуки за основних умов, де для сполуки, одержаної таким чином, існує можливість бути гідролізованою або гідрогенолізованою, одержуючи сполуку формули (1).
12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-10 або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
13. Застосування фармацевтичної композиції за п. 12 у виробництві лікарського засобу для застосування як про-апоптичного агенту.
14. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування аутоїмунних захворювань та захворювань імунної системи або раку.
15. Застосування за п. 14, фармацевтичної композиції у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, колоректального раку, раку стравоходу та печінки, лімфобластного лейкозу, неходжкінських лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози та дрібноклітинного раку легенів.
16. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-10 або її адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, колоректального раку, раку стравоходу та печінки, лімфобластного лейкозу, неходжкінських лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози та дрібноклітинного раку легенів.
17. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-10 з протираковим агентом, вибраним з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеосом, інгібіторів кіназ та антитіл.
18. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за п. 17 в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
19. Комбінація за п. 17 для застосування в лікуванні раку.
20. Застосування комбінація за п. 17 у виробництві лікарського засобу для застосування в лікуванні раку. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201408109A 2013-07-23 2014-07-17 Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять UA119738C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357259A FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119738C2 true UA119738C2 (uk) 2019-08-12

Family

ID=50288170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201408109A UA119738C2 (uk) 2013-07-23 2014-07-17 Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять

Country Status (48)

Country Link
US (3) US9115159B2 (uk)
EP (1) EP2829545B1 (uk)
JP (1) JP5894638B2 (uk)
KR (2) KR101713103B1 (uk)
CN (1) CN104341451B (uk)
AP (1) AP2014007773A0 (uk)
AR (1) AR097008A1 (uk)
AU (1) AU2014203808B2 (uk)
BR (1) BR102014017997B1 (uk)
CA (1) CA2856886C (uk)
CL (1) CL2014001865A1 (uk)
CR (1) CR20140336A (uk)
CU (1) CU24316B1 (uk)
CY (1) CY1117834T1 (uk)
DK (1) DK2829545T3 (uk)
DO (1) DOP2014000163A (uk)
EA (1) EA027444B1 (uk)
EC (1) ECSP14008757A (uk)
ES (1) ES2593417T3 (uk)
FR (1) FR3008979B1 (uk)
GE (1) GEP201706704B (uk)
HK (2) HK1201536A1 (uk)
HR (1) HRP20161202T8 (uk)
HU (1) HUE029616T2 (uk)
IL (1) IL233580B (uk)
JO (1) JO3160B1 (uk)
MA (1) MA37213B1 (uk)
MD (1) MD4551C1 (uk)
ME (1) ME02641B (uk)
MX (1) MX351467B (uk)
MY (1) MY173258A (uk)
NI (1) NI201400080A (uk)
PE (1) PE20150218A1 (uk)
PH (1) PH12014000194A1 (uk)
PL (1) PL2829545T3 (uk)
PT (1) PT2829545T (uk)
RS (1) RS55098B1 (uk)
RU (1) RU2617682C2 (uk)
SA (1) SA114350669B1 (uk)
SG (1) SG10201403939WA (uk)
SI (1) SI2829545T1 (uk)
SV (1) SV2014004771A (uk)
TN (1) TN2014000301A1 (uk)
TW (1) TWI527824B (uk)
UA (1) UA119738C2 (uk)
UY (1) UY35661A (uk)
WO (1) WO2015011399A1 (uk)
ZA (1) ZA201405418B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY37316A (es) * 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
CR20220452A (es) * 2016-07-22 2022-10-27 Novartis Ag COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022)
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
TWI672302B (zh) * 2017-07-06 2019-09-21 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
CN110606860B (zh) 2019-09-29 2021-12-10 上海勋和医药科技有限公司 一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物、其制备方法及其用途
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
TW202302585A (zh) * 2021-03-12 2023-01-16 美商伊爾治療學股份有限公司 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003249713A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2631777A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
KR101511074B1 (ko) * 2007-04-16 2015-04-13 애브비 인코포레이티드 7-치환된 인돌 Ｍｃｌ-1 억제제
BRPI0811145A2 (pt) * 2007-05-22 2014-12-23 Astellas Pharma Inc Composto tetraidroisoquinolina 1-substituído
JP5496915B2 (ja) * 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
US8232273B2 (en) * 2008-12-19 2012-07-31 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120301080A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Senko Advanced Components, Inc. True one piece housing fiber optic adapter
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN103177906A (zh) 2011-12-26 2013-06-26 西门子公司 用于中压开关设备的断路器
ITPR20110103A1 (it) 2011-12-27 2013-06-28 G E A F S R L Metodo e apparato per la sterilizzazione di una soluzione liquida mediante radio frequenza
US9114953B2 (en) 2011-12-29 2015-08-25 Inventio Ag Emergency operation of elevators based on an indicated emergency condition
CN204345829U (zh) 2012-01-24 2015-05-20 丹佛斯电力电子有限公司 除湿器和包括该除湿器的除湿系统
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
US20150313923A1 (en) 2015-11-05
CU24316B1 (es) 2018-02-08
HRP20161202T1 (hr) 2016-11-04
CA2856886C (fr) 2016-08-02
CN104341451B (zh) 2018-04-03
HRP20161202T8 (hr) 2016-12-30
KR20150011785A (ko) 2015-02-02
MD20140073A2 (en) 2015-01-31
EA201400754A2 (ru) 2014-12-30
PH12014000194B1 (en) 2015-06-29
BR102014017997B1 (pt) 2020-05-19
CR20140336A (es) 2015-10-07
ES2593417T3 (es) 2016-12-09
JP2015028017A (ja) 2015-02-12
DOP2014000163A (es) 2015-01-15
ME02641B (me) 2017-06-20
ZA201405418B (en) 2020-02-26
KR101713103B1 (ko) 2017-03-07
EP2829545B1 (fr) 2016-06-22
FR3008979B1 (fr) 2015-07-24
WO2015011399A1 (fr) 2015-01-29
GEP201706704B (en) 2017-07-25
EA027444B1 (ru) 2017-07-31
FR3008979A1 (fr) 2015-01-30
US9597341B2 (en) 2017-03-21
NI201400080A (es) 2014-10-24
US20150031648A1 (en) 2015-01-29
TWI527824B (zh) 2016-04-01
PE20150218A1 (es) 2015-02-14
SA114350669B1 (ar) 2016-04-11
JO3160B1 (ar) 2017-09-20
MX2014008866A (es) 2015-07-21
MA37213A1 (fr) 2016-06-30
PL2829545T3 (pl) 2016-12-30
SG10201403939WA (en) 2015-02-27
MD4551B1 (ro) 2018-02-28
AR097008A1 (es) 2016-02-10
TW201504254A (zh) 2015-02-01
PH12014000194A1 (en) 2015-06-29
HK1201536A1 (zh) 2015-09-04
PT2829545T (pt) 2016-07-13
SI2829545T1 (sl) 2016-10-28
SV2014004771A (es) 2015-01-28
AU2014203808B2 (en) 2018-09-20
ECSP14008757A (es) 2016-01-29
HK1204623A1 (en) 2015-11-27
CL2014001865A1 (es) 2015-06-26
MD4551C1 (ro) 2018-09-30
EA201400754A3 (ru) 2015-03-31
UY35661A (es) 2015-02-27
AP2014007773A0 (en) 2014-07-31
RS55098B1 (sr) 2016-12-30
IL233580A0 (en) 2014-11-02
AU2014203808A1 (en) 2015-02-12
CY1117834T1 (el) 2017-05-17
US20170143746A1 (en) 2017-05-25
US9115159B2 (en) 2015-08-25
RU2014130129A (ru) 2016-02-10
TN2014000301A1 (fr) 2015-12-21
RU2617682C2 (ru) 2017-04-26
MX351467B (es) 2017-10-17
IL233580B (en) 2020-03-31
CA2856886A1 (fr) 2015-01-23
HUE029616T2 (en) 2017-03-28
JP5894638B2 (ja) 2016-03-30
MY173258A (en) 2020-01-09
DK2829545T3 (en) 2016-09-19
NZ627178A (en) 2016-01-29
EP2829545A1 (fr) 2015-01-28
CN104341451A (zh) 2015-02-11
BR102014017997A2 (pt) 2015-11-17
CU20140095A7 (es) 2016-02-29
KR20170001694A (ko) 2017-01-04
MA37213B1 (fr) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119738C2 (uk) Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10017513B2 (en) Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido [5,4-D][2]benzazepin-2-YL]amino}-2-methoxybenzoate
FR3008975A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20210024574A (ko) 세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
EP4194441A1 (en) Nitroxoline derivative, preparation method therefor, and use thereof
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
CN110066272B (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
AU2015349306A1 (en) New type of cytidine derivative dimer and application thereof
CN115380024B (zh) 二氮杂螺吡喃化合物的晶型
CN113423709B (zh) 三嗪酮并咪唑类化合物及其医药用途
NZ627178B (en) New phosphate prodrugs of indolizine and pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP4317143A1 (en) Bicyclic heterocyclic fgfr4 inhibitor, pharmaceutical composition and preparation comprising same, and application thereof
CN117003754A (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途
OA16962A (fr) Nouveaux dérivés phosphates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.