KR20150011785A - 신규한 포스페이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, X, Y, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 , T 및 R5는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, X, Y, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 , T 및 R5는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 포스페이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종학 분야에서 사용하기 위한 매우 가치있는 약리학적 및 약동학적 특징을 갖는다.
아폽토시스, 또는 프로그램화된 세포 사멸은 배아 발달 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리학적 과정이다.
아폽토시스-유형 세포 사멸은 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 생화학적 현상, 예를 들어, 세포의 주요 구조 성분을 손상시켜 세포의 분해 및 사멸을 야기시키는 카스파제의 활성화를 수반한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 수반한다(Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈규제(deregulation)는 특정한 병상과 관련된다. 증가된 아폽토시스는 신경변성 질병, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈과 관련된다. 역으로, 아폽토시스의 이행의 결핍은 암 및 이의 항암제 저항성(chemoresistance)의 발생, 자가면역 질병, 염증성 질병 및 바이러스 감염에서 유의한 역할을 한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 징후 중 하나이다(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 다수의 병상과 관련된다. Bcl-2 패밀리의 단백질의 관련성은 다수의 유형의 암, 예를 들어, 결장직장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병, 소포 림프종, 골수종 등에 기재되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양형성, 화학요법에 대한 내성, 및 암에 걸린 환자의 임상 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물의 치료적 필요성이 존재한다.
신규한 것에 더하여, 본 발명의 화합물은 아폽토시스의 결핍과 관련된 병상, 예를 들어, 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료에서 사용하는 것을 가능케 하는 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 포스페이트 화합물 및 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자일 수 없는 것이 이해되고,
A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 X 또는 Y에 의해 표현되는 질소에 더하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7개의 고리 일원으로 구성된 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 Het를 형성하고, 당해 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 기 -C(O)-O-Alk(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)인 기에 의해 치환될 수 있는 것이 이해되거나, A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬이고,
T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이고, 여기서 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형의 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R4는 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로 R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬기이거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나, 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 것이 또한 이해되고,
R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R7 및 R7'은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
화학식 (I)의 화합물은 이 안에 함유된 탄소 원자 중 적어도 하나가 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 포스페이트기 중 하나로 치환된 것이고, 여기서 M 및 M'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 5 또는 6개의 고리 일원으로 구성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 한편, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온이고, M3 2 +는 약학적으로 허용되는 이가 양이온이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(사원 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 일원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 축합 또는 스피로기를 의미하는 것이 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우 N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것이 이해되고,
화학식 (I)에 정의된 Het 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"에 대해 정의된 바와 같은 것이 이해된다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 화학식 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐이고, 여기서 M 및 M'이 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 5 또는 6개의 고리 일원으로 구성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 한편, M1 + 및 M2 +가 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온이고, M3 2 +가 약학적으로 허용되는 이가 양이온이고, n이 1 내지 5의 정수이고, 페닐기가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것이 이해되는, 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
R4가 화학식 -OPO(O-M1 +)(O-M2 +)의 기, 더욱 더 특히 화학식 -OPO(O-Na+)(O-Na+)의 기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐 또는 피리미딘-5-일 기인 화학식 (I)의 화합물이 우선적으로 제공된다.
유리하게는, X는 탄소 원자이고, Y는 질소 원자이다. 더욱 더 유리하게는, 기 
는 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진, 인돌리진 또는 디메틸화된 피롤이다.
T는 바람직하게는 메틸, (모르폴린-4-일)메틸 또는 3-(모르폴린-4-일)프로필기이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자이고, (Rb,Rc)는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기 또는 1,4-디옥산기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자이고, Rb는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자이고, Rb는 할로겐 원자이고, Rc는 메톡시기이다.
대안적으로, Ra, Rb 및 Rd는 각각 유리하게는 수소 원자이고, Rc는 기 NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-이고, 더욱 더 바람직하게는 Rc는 2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시기이다.
또한, R3는 유리하게는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(더욱 바람직하게는, 메틸), 시아노 및 트리듀테리오메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는, 페닐, 1H-인돌, 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘, 피리딘, 1H-피라졸, 1H-피롤 및 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된 기이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에서,
- 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-({[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}[1-(트리듀테리오메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노)페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일){[5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트, 및 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 포스페이트 화합물의 약동학적 연구는 이들이 포스페이트 작용기가 하이드록시 작용기로 대사된 것을 특징으로 하는 화학식 (I')의 화합물로 생체내 전환된 것을 나타내었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 갖는 화학식 (I')의 화합물 및 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 프로드러그로서 작용한다:
상기 식에서,
X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자일 수 없는 것이 이해되고,
A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 X 또는 Y에 의해 표현되는 질소에 더하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7개의 고리 일원으로 구성된 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 Het를 형성하고, 당해 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 기 -C(O)-O-Alk(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)인 기에 의해 치환될 수 있는 것이 이해되거나, A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬이고,
T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이고, 여기서 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형의 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R4는 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로 R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬기이거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나, 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 것이 또한 이해되고,
R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R7 및 R7'은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(사원 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 일원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 축합 또는 스피로기를 의미하는 것이 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우 N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것이 이해되고,
화학식 (I')에 정의된 Het 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"에 대해 정의된 바와 같은 것이 이해된다.
화학식 (I')의 화합물은 전아폽토시스 특성을 가지며, 결과로서 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료에서 중요한 치료적 가치를 갖는다. 본 발명에서, 화학식 (I)의 포스페이트 화합물을 투여함으로써 화학식 (I')의 화합물에 대한 생체내 노출이 최적화된 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 사실 화학식 (I')의 화합물의 용해도보다 훨씬 더 크다. 결과로서, 약학적 조성물의 제조에서 화학식 (I)의 화합물을 이용하는 것은 생약 관점에서 특히 유리하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 시작 물질로서 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에서 수성 또는 유기 매질 중에서 헤크 반응(Heck reaction)에 적용시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 이후 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과의 펩티드 커플링에 적용시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 생성시키고, 이를 산 유도체, 예를 들어, 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물로 전환시킨 후, 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (I')에 대한 것과 동일한 의미를 가짐)와 커플링시킨 후, 염기성 조건하에서 피로포스페이트, 포스포네이트 또는 포스포릴 화합물의 작용에 적용시킬 수 있고, 이렇게 하여 수득된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 수소화분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있고,
화학식 (I)의 화합물을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 이를 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리시키고,
상기-기재된 방법의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서 합성 시약 또는 중간체의 특정 기(하이드록시, 아미노...)를 합성 필요조건에 따라 보호시킨 후 탈보호시킬 수 있는 것이 이해됨을 특징으로 한다:
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, R5, A1, A2, T, X 및 Y는 화학식 (I')에 대해 정의된 바와 같고,
Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
화학식 (II), (III), (VI)의 화합물 및 아민 NHR3R4는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 포스페이트 화합물은 화학-내성 또는 방사선-내성 암 및 또한 악성 혈액병증 및 소세포폐암의 치료에 유용할 것이다.
예견되는 암 치료 중에서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도 및 간의 암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다. 비-호지킨 림프종 중에서, 더욱 바람직하게는 소포림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소 림프구 림프종 및 변연부 B-세포 림프종이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구, 비내, 경피 또는 피부-통과, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 약학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 사셰(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성, 또는 임의의 관련 치료의 특성에 따라 다양하며, 이는 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
더욱이, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성제(genotoxic agent), 유사분열독(mitotic poison), 항-대사물질, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제의 회합물, 및 또한 상기 유형의 회합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
제법 1
: 6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
카르복실산
단계 A
: 1-
포르밀
-2-피페리딘-
카르복실산
0℃에서 배치된 300 mL의 포름산 중 40 g의 2-피페리딘-카르복실산의 라세미 혼합물(0.310 mmol)의 용액에 200 mL(2.15 mmol)의 아세트산 무수물을 적가하였다. 이후, 배치(batch)를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 250 mL의 물을 첨가하여 가수분해시키고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 건조 농축시켰다. 이에 의해 수득된 오일을 200 mL의 메탄올에 취한 후, 건조 농축시켰다. 표제 생성물을 98%의 수율로 오일의 형태로 수득하였다. 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H 알데하이드); 4.9-4.5 (2d, 1H α 내지 N 및 COOH) ; 4.1-2.6 (m, 2H α 내지 N); 2.2-1.2 (m, 6H 피페리딘)
IR : ν: -OH: 2000-3000 cm-1 산; ν: >C=O 1703 cm-1 넓은 밴드
단계 B
:
메틸
5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
-카르복실레이트
65 mL의 디클로로에탄 중 10 g의 단계 A에서 수득된 카르복실산(63.6 mmol)의 용액에 13.4 g의 토실 클로라이드(70.4 mmol), 11.5 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트(113.5 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 17.8 mL의 N,N,N-트리에틸아민(127.2 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 이후, 이를 주위 온도에 둔 후, 5 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트(48.9 mmol)를 첨가하고, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민(64 mmol)을 적가하였다. 배치를 밤새 환류시켰다.
이후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 중성 pH가 수득될 때까지 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시키고, 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6.55-6.40 (d, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 3.91 (t, 3H 메틸 에스테르); 3.78 (s, 3H 테트라하이드로인돌리진); 3.08 (t, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 1.95-1.85 (m, 4H, 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν:>C=O 1692 cm-1 에스테르
단계 C
:
메틸
3-(6-
포르밀
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-인돌리진-
카르복실레이트
12 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 6.4 g의 단계 B에서 수득된 에스테르(35.7 mmol)의 용액에 12.3 g의 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드(53.6 mmol) 및 7 g의 포타슘 아세테이트(71.4 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 배치를 20분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 1.3 g의 팔라듐 촉매 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(PdCl2(PPh3)2)(1.8 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 가열한 후, 여기에 139 μL의 H2O를 첨가하였다. 가열을 밤새 동일 온도에서 유지시켰다. 혼합물을 주위 온도로 복귀시킨 후, 이를 AcOEt로 희석시켰다. 동물탄(animal charcoal)(생성물 g 당 25 g)을 첨가하고, 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 건조 농축시켰다. 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, H 알데하이드); 7.3-7.15 (2s, 2H, 방향족 Hs); 6.45 (s, 1H 테트라하이드로인돌리진); 6.20 (s, 2H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H 메틸 에스테르); 3.5-4.0 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.05 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.85 (m, 4H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: >C=O 1695 cm-1 에스테르; ν: >C=O 1674 cm-1
단계 D
: 6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
카르복실산
9.3 mL의 아세톤 및 8.8 mL(80.24 mmol)의 2-메틸-2-부텐 중 3.37 g의 단계 C에서 수득된 화합물(10.3 mmol)을 함유하는 용액을 제조하고, 0℃에 두었다. 3.3 g의 소듐 클로라이트(NaClO2)(36.05 mmol) 및 3.6 g의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트(NaH2PO4)(25.75 mmol)의 혼합물을 함유하는 9.3 mL의 수용액을 적가하였다. 이후, 배치를 7시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켜, 아세톤을 제거하였다. 이후, 수득된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 후, 밤새 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 이후에 사용하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m, 1H, H 카르복실산); 7.40-6.88 (2s, 2H, 방향족 Hs); 6.20 (s, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.18 (s, 2H, H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H, 메틸 에스테르); 3.55 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.00 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.80 (m, 4H, H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: -OH: 3000-2000 cm-1 산; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 에스테르+산; ν: >C=C< 1608 cm-1
제법 2:
2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-벤즈알데하이드로 대체하여, 제법 1에 기재된 프로토콜에 따른 것이다.
제법 3:
6-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
단계 A
: 1-(
카르복시메틸
)-1,2-
디하이드로피리니늄
브로마이드
120 mL의 에틸 아세테이트 중 16.2 mL의 피리딘(200 mmol)의 용액에 27.8 g(200 mmoles)의 브로모아세트산을 나누어 첨가하였다. 이후, 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이에 의해 수득된 침전물을 여과시킨 후, 저온 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 분말의 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d, 2H, 방향족 Hs 피리딘); 8.7 (t, 1H, 방향족 H); 8.25 (t, 2H, 방향족 H); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR : ν: C=O: 1732 cm-1; -OH 산: 2800 cm-1
단계 B
:
메틸
1-
인돌리진카르복실레이트
240 mL의 톨루엔 중 6.55 g의 단계 A에서 수득된 피리디늄 염(30 mmol)의 현탁액에 16.7 mL의 메틸 아크릴레이트(150 mmol), 4.2 mL의 트리에틸아민(30 mmol)을 연속적으로 첨가한 후, 20.9 g의 MnO2(240 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후, 배치를 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 케이크 상에서 여과시키고, 건조 농축시켰다. 이후, 표제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배:0-10%) 상에서의 정제에 의해 오일의 형태로 분리시키고, 이를 저온 상태에서 결정화시켰다.
1 H NMR : δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.5 (d, 1H, H 인돌리진); 8.05 (d, 1H, H 인돌리진); 7.6 (s, 1H, H 인돌리진); 7.15 (m, 2H, H 인돌리진); 6.85 (m, 1H, H 인돌리진); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR : ν: C=O 에스테르: 1675 cm-1; 방향족 C=C 모이어티: 1634 cm-1
단계 C
: 6-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D에 기재된 프로토콜에 따른 것이다.
제법 4
: 4-
클로로
-2-[4-(
에톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1
H
-피롤-2-일]-벤조산
단계 A
: 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-
카르복실레이트
0℃에서 배치된 70 mL의 디메틸포름아미드 중 10 g의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(65.3 mmol) 및 8.95 mL(130.6 mmol)의 메틸 아이오다이드의 용액에 2.61 g(65.3 mmol)의 소듐 하이드라이드 60%를 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 이후, 배치를 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 420 mL의 얼음-저온수의 첨가에 의해 가수분해하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1M HCl 용액, 포화 LiCl 수용액, 및 이후 염수로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시키고, 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H 피롤); 6.3 (1d, 1H 피롤); 4.1 (1q, 2H, OCH 2 CH3); 3.5 (s, 3H N-피롤); 2.4 (s, 3H 피롤); 1.5 (1t, 3H OCH2 CH 3 )
IR : ν: >C=O: 1688 cm-1; ν: C-O-C: 1172 cm-1
단계 B
: 에틸 5-(5-
클로로
-2-
포르밀페닐
)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-
카르복실레이트
65 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 10.5 g의 단계 A에서 수득된 화합물(62.8 mmol)의 용액에 15.2 g의 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드(69 mmol), 12.3 g의 포타슘 아세테이트(125.6 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 배치를 20분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 2.2 g의 팔라듐 촉매 PdCl2(PPh3)2(3.14 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 복귀시킨 후, 이를 디클로로메탄으로 희석시켰다. 동물탄(30 g)을 첨가하고, 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 건조 농축시켰다. 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, 포르밀); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 방향족 Hs); 6.5 (s, 1H 피롤); 4.2 (q, 2H, OCH 2 CH3 ); 3.4 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 2.55 (s, 3H 피롤); 1.28 (t, 3H, OCH2 CH 3 )
단계 C
: 4-
클로로
-2-[4-(
에톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]벤조산
용액을 20 mL의 아세톤 및 20 mL의 테트라하이드로푸란을 함유하는 혼합물 중 12.85 g의 단계 B에서 수득된 화합물(42 mmol) 및 35.7 mL(336 mmol)의 2-메틸-2-부텐을 함유하는 용액을 제조하였다. 13.3 g의 소듐 클로라이트(NaClO2)(147 mmol) 및 14.5 g의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트(NaH2PO4H2O)(105 mmol)의 혼합물을 함유하는 200 mL의 수용액을 적가하였다. 이후, 배치를 7시간 동안 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조 농축시켰다. 이후, 잔여물을 최소량의 에틸 에테르에 취하였다. 이후, 수득된 고체를 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 밤새 40℃에서 진공하에서 건조시켰다. 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하고, 이를 이후에 달리 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41(d,dd, wd, 3H, 방향족 Hs); 6.3 (s, 1H, H 피롤); 4.15 (q, 2H, OCH 2 CH3); 3.25 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 2.5 (s, 3H, CH 3 -피롤); 1.25 (t, 3H, OCH2 CH 3 )
IR : ν: -OH: 3100-2500 cm-1 산; ν: >C=O: 1681 cm-1 에스테르 + 산
제법 5
: 6-[4-(
에톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1
H
-피롤-2-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-카
르복실
산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체하여, 제법 4의 공정에 따른 것이다.
제법 6
: 4-
플루오로
-3-
메톡시
-2-[4-(
에톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1
H
-피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드로 대체하여, 제법 4의 공정에 따른 것이다.
제법 7
: 4-
플루오로
-2-[4-(
에톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1
H
-피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하여, 제법 4의 공정에 따른 것이다.
제법 8
: 7-[4-(
메톡시카르보닐
)-1,5-디메틸-1
H
-피롤-2-일]-2,3-
디하이드로
-1,4-벤
조디
옥신-6-
카르복실산
본 절차는 단계 A의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체하여, 제법 4의 공정에 따른 것이다.
제법 9
: 5-
벤질옥시
-2-(1-
메톡시카르보닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-3-일)벤조산
단계 A:
메틸
3-(4-
벤질옥시
-2-
포르밀
-
페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복실레이트
5-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데하이드(12.3 g, 42.2 mmol)를 포타슘 아세테이트(8.3 g; 84.2 mmol) 및 120 mL의 디메틸아세트아미드의 존재하에서 플라스크에 도입시켰다. 아르곤 하에서 탈기시킨 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.04 g, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하에서 탈기시킨 후, 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트에 붓고, 셀라이트 상에서 여과시키고, 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 결합된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B:
5-
벤질옥시
-2-(1-
메톡시카르보닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-3-일)벤조산
300 mL의 아세톤 중 단계 B에서 수득된 화합물(4.63 g, 11.89 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(6.31 mL, 59 mmol)을 첨가하였다. 이후, 40 mL의 물 중 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트(6.56 g, 47.6 mmol) 및 소듐 클로라이트(2.69 g, 23.8 mmol)의 용액을 20℃ 아래로 온도를 유지시키면서 적가 방식으로 부었다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 2M HCl 용액으로 산성화시킨 후, 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시켜, 예상 화합물을 생성시켰다.
제법 1'
: (3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A
: 벤질 (3S)-3-(4-
모르폴리닐카르보닐
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-이소퀴놀린-
카르복실레이트
160 mL의 디클로로메탄 중 5 g의 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산(16 mmol)의 용액에 1.5 mL의 모르폴린(17.6 mmol)을 첨가한 후, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민(64 mmol), 3.3 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC)(19.2 mmol) 및 2.6 g의 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후; 이를 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 건조 증발시켰다. 이후, 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포움의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H 벤질); 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H 벤질, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.5 (2d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.3 (m, 8H 모르폴린); 3.15-2.9 (2dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린)
IR : ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
단계 B
: 벤질 (3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀린카르복실레이트
주위 온도에서 278 mL의 테트라하이드로푸란 중 5.3 g의 단계 A에서 수득된 생성물(13.9 mmol)의 용액에 14 mL의 보란-디메틸설파이드 복합체(BH3Me2S)(27.8 mmol)를 첨가하였다. 배치를 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이를 주위 온도로 복귀시킨 후, 7 mL(14 mmol)의 BH3Me2S를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후, 메탄올 및 이후 5.6 mL의 5M 염산(27.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 포화 NaHCO3 수용액을 8의 pH가 수득될 때까지 0℃에서 배치된 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 이용한 추출을 수행하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 건조 증발시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (분해되지 않은 피크, 5H 벤질); 7.19 (m, 4H, 방향족 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H 벤질); 4.79-4.29 (d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 4.58 (m, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 4H 모르폴린); 3.02-2.80 (dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.42-2.28 (분해되지 않은 피크, 5H, 4H 모르폴린, 1H 모르폴린); 2.15 (dd, 1H 모르폴린)
IR : ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
단계 C
: (3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
주위 온도에서 67 mL의 에탄올 중 4.9 g의 단계 B의 화합물(13.4 mmol)의 용액에 0.980 g의 팔라듐 디하이드록시드(20 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 1.2 바(bar)의 수소 하에 두었다. 이후, 이를 와트만 필터(Whatman filter)를 통해 통과시킨 후, 팔라듐을 에탄올로 수회 헹구었다. 여과액을 건조 증발시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (분해되지 않은 피크, 4H, 방향족 Hs); 3.92 (s, 2H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (t, 4H 모르폴린); 2.98 (m, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68 (dd, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.3 (분해되지 않은 피크, 8H, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린, 6H 모르폴린, 1H NH)
IR : ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
제법 2':
(3
R
)-3-
메틸
-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
하이드로클로라이드
단계 A:
{(3S)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일}
메틸
4-
메틸벤젠설포네이트
750 mL의 디클로로메탄 중 30.2 g의 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올(185 mmol)의 용액에 연속적으로 91.71 g의 토실 클로라이드(481 mmol)를 첨가한 후, 122.3 mL의 N,N,N-트리에틸아민(740 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 중성이 될때까지 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 이후, 수득된 고체를 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 침전물이 형성될 때까지 사이클로헥산을 첨가하였다. 이후, 이러한 침전물을 여과시키고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.75 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르토 O-토실); 7.6 (d, 2H , 방향족 Hs, 오르토 N-토실); 7.5 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 O-토실); 7.3 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.15-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4-4.15 (dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.25 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -O-토실); 2.7 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH 3 ); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 )
IR : ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
단계 B
: (3R)-3-
메틸
-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
800 mL의 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE) 중 8.15 g(214.8 mmol)의 LiAlH4의 용액에 200 mL의 MTBE에 용해된 101.2 g의 단계 A에서 수득된 디토실 화합물(214.8 mmol)을 첨가하였다. 이후, 배치를 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이를 냉각시키고, 0℃에 둔 후, 12 mL의 5M NaOH 용액을 적가하였다. 배치를 45분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 이에 의해 수득된 고체를 여과시키고, MTBE로 세척한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이후, 여과액을 건조 농축시켰다. 이후, 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.70 (d, 2H, 방향족 Hs, ortho N-토실); 7.38 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.2-7.0 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.3 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 ); 0.90 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
단계 C:
(3R)-3-
메틸
-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
500 mL의 무수 메탄올 중 31.15 g(103.15 mmol)의 단계 B에서 수득된 모노토실 화합물의 용액에 3.92 g(161 mmol)의 마그네슘 조각(magnesium turning)을 나누어 첨가하였다. 배치를 96시간 동안 초음파의 존재하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 메탄올로 수회 세척하였다. 이후, 여과액을 건조 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.05 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.12 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 ); 2.9-2.3 (m, 브로드(broad), 1H, HN (테트라하이드로이소퀴놀린))
IR : ν: -NH: 3248 cm-1
단계 D
: (3R)-3-
메틸
-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
하이드로클로라이드
20 mL의 무수 에탄올 중 14.3 g(97.20 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 100 mL의 에테르 중 HCl의 1M 용액을 적가하였다. 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이에 의해 수득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.57 (m, 브로드, 2H, NH 2 + (테트라하이드로이소퀴놀린); 7.22 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.27 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.52 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.39 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1 ; ν: 방향족 -CH: 766 cm-1
제법 3':
(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A:
{(3S)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일}
메틸
4-
메틸벤젠설포네이트
본 절차는 제법 2'의 단계 A의 절차와 동일하다.
단계 B:
3차-부틸 2-({(3R)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일}
메틸
)-3-(모르폴린-4-일)-3-
옥소프로파노에이트
30 mL의 MTBE 중 1 g의 NaH(60%)(25.08 mmol)의 현탁액에 20 mL의 무수 MTBE 중 5 g의 3차-부틸 3-모르폴리노-3-옥소프로파노에이트(21.81 mmol)의 용액을 적가하였다. 이러한 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 단계 A에서 수득된 화합물을 분말 형태로 첨가하였다. 배치를 30시간 동안 60℃에서 교반하였다. 100 mL의 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: >C=O : 1731 (에스테르); ν: >C=O: 1644 (아미드); ν: -SO2 : 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1115; γ: >CH-Ar: 815-746-709
단계 C:
2-({(3R)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일}
메틸
)-3-(모르폴린-4-일)-3-
옥소프로판산
40 mL의 디옥산 중 9.5 g(17.97 mmol)의 단계 B에서 수득된 화합물의 용액에 20 mL의 디옥산 중 HCl의 4M 용액을 적가하였다. 배치를 48시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용액을 건조 농축시켰다. 건조 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: -OH : 3500 내지 2000; ν: >C=O : 1727 (산); ν: >C=O: 1634 (아미드); ν: -SO2: 1330-1155
단계 D:
3-{(3R)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일}-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온
100 mL의 DMSO 중 7.80 g(16.51 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 1.16 g(19.83 mmol)의 고체 소듐 클로라이드를 첨가한 후, 5 mL의 물을 적가하였다. 배치를 1시간 동안 130℃에서 교반한 후, 용액을 ¾로 농축시켰다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속적으로 포화 리튬 클로라이드 수용액 및 이후 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR ( ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ: >CH-Ar: 815-675
단계 E:
(3R)-2-[(4-
메틸페닐
)
설포닐
]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테
트라하이드로이
소퀴놀린
60 mL의 MTBE 및 14 mL의 디클로로메탄 중 6.0 g(14.0 mmol)의 단계 D에서 수득된 화합물의 용액에 1.06 g(28 mmol)의 LAH를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 배치를 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 1.5 mL의 물을 적가하고, 교반을 15분 동안 수행하였다. 이후, 1.5 mL의 5M 소듐 하이드록시드 용액을 적가하고, 교반을 15분 동안 수행하였다. 이후, 반응 혼합물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이후, 현탁액을 여과시키고, 침전물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (분해되지 않은 피크, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR ( ATR ) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
단계 F:
(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
20 mL의 무수 메탄올 중 1.50 g(3.62 mmol)의 단계 E에서 수득된 화합물의 용액에 2.0 g(82.3 mmol)의 마그네슘 조각을 나누어 첨가하였다. 배치를 96시간 동안 초음파의 존재하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 메탄올로 수회 세척하고, 여과액을 건조 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: >NH2+/NH+: 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
):
실험식: C16 H24 N2 O
계산된 [M+H]+: 261.1961
측정된 [M+H]+: 261.1959
제법 4'
: (3
R
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 단계 A에서 사용된 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 (3R)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체하여, 제법 1'의 공정에 따른 것이다.
제법 1"
: 4-{[
3차
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-
N
-
페닐아닐린
주위 온도에서 200 mL의 아세토니트릴 중 12 g의 4-아닐리노페놀(64.7 mmol)의 용액에 6.7 g의 이미다졸(97.05 mmol) 및 11.7 g의 3차-부틸(클로로)디메틸실란(77.64 mmol)을 첨가하였다. 배치를 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 건조 증발시켰다. 이후, 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/디클로로메탄 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 분말의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H 아닐린); 6.98 (d, 2H 페녹시); 6.94 (d, 2H 아닐린); 6.76 (d, 2H 페녹시); 6.72 (t, 1H 아닐린); 0.95 (s, 9H 3차-부틸); 0.15 (s, 6H 디메틸)
IR : ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
제법 2":
N
-(4-{[
3차-
부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-1-
메틸
-1
H
-인돌-5-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-인돌로 대체하여, 제법 5"의 공정에 따른 것이다.
제법 3"
:
N
-(4-{[
3차-
부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-1-
메틸
-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-5-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(문헌: Heterocycles, 60(4), 865, 2003으로부터의 프로토콜에 따라 수득됨)으로 대체하여, 제법 5"의 공정에 따른 것이다.
IR : ν: -NH-: 3278 cm-1; ν: 방향족 -C=C- 모이어티: 1605 cm-1
제법 4"
:
N
-(4-{[
3차-
부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)피리딘-4-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모피리딘으로 대체하여, 제법 5"의 공정에 따른 것이다.
IR : ν -NH-: 3200 및 2500 cm-1; ν -Si-O-: 902 cm-1; ν -Si-C-: 820 cm-1
제법 5"
:
N
-(4-{[
3차-
부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-아민
단계 A:
4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}아닐린
문헌(S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에 기재된 프로토콜에 따라 이미다졸 및 3차-부틸(클로로)디메틸실란의 존재하에서 THF 중 4-아미노페놀로부터 시작하여 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 방향족 Hs); 4.60 (m, 2H, NH 2 -Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.10 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR : ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
단계 B:
N-[4-[3차-부틸(디메틸)실릴]
옥시페닐
]-1-
메틸
-
피라졸
-4-아민
525 mL의 무수 톨루엔 중 30.8 g(0.137 mol)의 단계 A의 화합물의 용액에 29.8 g의 소듐 3차 -부틸레이트(0.310 mol), 4.55 g의 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로도 언급됨)(4.96 mmol), 4.81 g의 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-바이페닐(9.91 mmol) 및 12.8 mL의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(0.124 mol)을 연속적으로 첨가하였다. 배치를 30분 동안 아르곤 하에서 탈기시킨 후, 3시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시켰다. 반응 혼합물을 건조 농축시킨 후, 디클로로메탄에 취하고, 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 다시 건조 농축시켰다. 이후, 잔여물을 실리카 겔(구배 CH2Cl2/AcOEt) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 고체의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, 피라졸); 7.23 (s, 1H, 피라졸); 7.18 (브로드 s, 1H, NH 2 -Ph); 6.64 (m, 4H, 방향족 Hs); 3.77 (s, 3H, CH 3 -피라졸); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.12 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR : ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar 및 C=N: 1577 및 1502 cm-1; ν-Si-C-: 1236 cm-1; ν-Si-O-: 898 cm-1; ν-Si-C-: 828, 774 cm-1
제법
6":
N
-{4-[(
3차
-부틸
디메틸실릴
)옥시]페닐}-1-트리듀테리오
메틸
-1
H
-피라졸-4-아민
단계
A
: 4-브로모-1-트리듀테리오
메틸
-1H-피라졸
4-브로모-1H-피라졸(9.05 g, 61.6 mmol)을 얼음 배쓰에서 냉각된 테트라하이드로푸란(90 mL) 중 소듐 하이드라이드(오일 중 60%)(2.83 g, 70.8 mmol)의 현탁액에 나누어 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거한 후, 용액을 0.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이를 다시 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 아이오도메탄-d 3(5.0 mL, 80.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 19시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 현탁액을 농축시켰다. 증발 잔여물을 3차-부틸 메틸 에테르(90 mL)로 분쇄시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 오일의 형태로 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
단계
B
: N-{4-[(
3차
-부틸
디메틸실릴
)옥시]페닐}-1-트리듀테리오
메틸
-1H-피라졸-4-아민
4-브로모-1-트리듀테리오메틸-1H-피라졸(9.6 g, 58.5 mmol), 4-[(3차-부틸디메틸-실릴)옥시]아닐린(14.4 g, 64.6 mmol) 및 톨루엔(150 mL)을 500-ml 3-목 플라스크에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 질소로 탈기시킨 후, 소듐 3차-부틸레이트(11.4 g, 0.12 mol), 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(0.77 g, 1.81 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.64 g, 1.79 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 현탁액을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(270 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 셀라이트(30 g)를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 베드 상에서 여과시켰다. 여과액의 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 헵탄(80 mL)으로부터 재결정화시켜, 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1 J C -D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS ( ESI ): [M+H]+ 307.08
제법
7"
: 4-({4-[(
3차
-
부틸디메틸실릴
)옥시]페닐}아미노)-1,5-
디메틸
-1
H
-피롤-2-
카르보니트릴
단계
A:
4-브로모-1,5-
디메틸
-1H-피롤-2-
카르보니트릴
아세트산(60 mL) 중 브롬(6.58 mL, 0.13 mol)의 용액을 적하 깔때기(dropping funnel)의 도움으로 아세트산(300 mL) 중 1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(15.0 g, 0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 배치를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 300 mL의 물을 함유하는 비커에 부었다. 형성된 고체를 여과시키고, 물로 헹구었다. 이후, 이를 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 고체의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
단계
B:
4-({4-[(
3차
-부틸
디메틸실릴
)옥시]페닐}아미노)-1,5-
디메틸
-1H-피롤-2-
카르보니트릴
톨루엔(20 mL) 중 상기 단계의 화합물(1.5 g, 7.53 mmol), 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린(2.02 g, 9.04 mmol), 소듐 3차-부틸레이트(1.45 g, 15.06 mmol) 및 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(0.13 g, 0.30 mmol)의 용액을 질소로 퍼징시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.28 g, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(TLC에 의해 모니터됨) 90℃에서 가열하였다. 가열을 정지시키고, 혼합물을 주위 온도로 복귀시켰다. 물(75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 구배) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 의해 수득된 생성물을 가온 상태의 헵탄에 용해시키고, 주위 온도, 및 이후 0℃에서 교반과 함께 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 작업을 여과액에 대해 반복하여, 고체의 형태로 예상 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS ( ESI +): 측정된 [M+H]+: 342.3
제법
8":
4-[(4-{[
3차
-부틸(
디메틸
)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1
H
-피롤-2-
카르보니트릴
단계
A:
1-메틸-1H-피롤-2-
카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.49 g, 4.3 mmol)을 디메틸 카르보네이트(56 mL) 중 피롤-2-카르보니트릴(4 g, 43.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 90℃에서 교반한 후, 8시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(80 mL)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 물(2 x 80 mL) 및 1M 염산 수용액(1 x 80 mL)으로 세척하였다. 결합된 수성상을 에틸 아세테이트(1 x 80 mL)로 다시 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(1 x 80 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 액체의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H)
단계
B
: 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-
카르보니트릴
N-브로모석신이미드(6.2 g, 34.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150 mL) 중 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(3.7 g, 34.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 또 다른 양의 N-브로모석신이미드(2.0 g, 11 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 고체의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
단계
C:
4-[(
3차
-
부틸디메틸실릴
)옥시]페닐}아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-
카르보니트릴
질소를 5분 동안 톨루엔(55 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(2.82 g, 15.2 mmol) 및 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린(4.08 g, 18.3 mmol)의 용액을 통해 버블링시켰다. 이후, 소듐 3차-부틸레이트(2.92 g, 30.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(556 mg, 0.6 mmol) 및 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(255 mg, 0.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 이후, 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(AcOEt/헵탄 구배) 상에서의 크로마토그래피로 2회 정제한 후, 헵탄 중에서의 분쇄에 의해, 고체의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS ( ESI +): [M+H]+ 328.25
R3 및 R4가 서로 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴기인 아민 NHR3R4를 문헌(Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al ., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968)에 기재된 공정에 따라 수득하였다. 제법 1"에 기재된 4-아닐리노페놀의 하이드록시 작용기를 보호하는 반응이 상업적으로 이용가능한 경우 하나 이상의 하이드록시 작용기를 갖는 다양한 이차 아민 NHR3R4(상기에 정의된 바와 같음)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 하이드록시 치환기를 갖는 이차 아민은 보호된 형태로 직접 합성될 수 있고, 즉, 하이드록시 작용기가 사전에 보호된 시약으로부터 시작될 수 있다. 보호기 중에서, 3차-부틸(디메틸)실릴옥시 및 벤질옥시가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 하이드록시 치환기를 갖는 아민 NHR3R4 중에서, 4-(4-톨루이디노)페놀, 4-(4-클로로아닐리노)페놀, 4-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)페놀, 4-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]페놀, 4-[4-하이드록시아닐리노]페놀, {4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페닐}메탄올, 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]사이클로헥사놀, 4-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐)아미노]페놀, 4-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)아미노]페놀, 4-[4-(디에틸아미노)아닐리노]페놀, 4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]페놀, 4-[(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아미노]페놀, 4-[(1,3,3-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 4-[4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]-페놀, 4-[(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-(부틸아미노)페놀, 3-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-프로판올, 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-부탄올, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 3-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-클로로페닐)아미노]페놀, 4-(피리미딘-2-일아미노)페놀, 4-[(사이클로부틸메틸)아미노]페놀, 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페놀, 4-[(사이클로프로필메틸)아미노]페놀, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}페놀, 4-(부트-2-인-1-일아미노)페놀, 4-(피라진-2-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-2-일아미노)페놀, 4-(피리다진-3-일아미노)페놀, 4-(피리미딘-5-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-3-일아미노)페놀, 4-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-(피리딘-4-일아미노)페놀, 4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 2-(페닐아미노)피리미딘-5-올, 5-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴 및 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페놀이 언급될 수 있다.
상기 나열된 이차 아민의 하이드록시 작용기(들)은 상기 일반 공정에서 정의된 바와 같이 화학식 (VII)의 화합물의 산 유도체에 대한 임의의 커플링 전에 적합한 보호기에 의해 사전에 보호된다.
실시예
1.
4-[{[3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 메틸 3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리
닐
)-
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
일
}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진-카르복실레이트
주위 온도에서 20 mL의 디클로로메탄 중 2 g의 제법 1의 화합물(5.83 mmol)의 용액에 5.5 mL의 N,N,N-트리에틸아민(6.96 mmol), 2.12 g의 제법 1'의 화합물(6.96 mmol)을 첨가한 후, 0.94 g의 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1.34 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC)(6.96 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 이를 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 건조 증발시켰다. 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs); 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, 방향족 H); 6.85 (m, 1H, 방향족 H); 6.35-6.26-6.06 (m, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.15-6.12 (m, 2H, H 메틸렌디옥시); 5.06-4.84 (m, 1H, H 디하이드로이소퀴놀린); 4.86-4.17 (m, 2H, H 디하이드로이소퀴놀린); 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H 메틸 에스테르); 3.43-4.26 (m, 2H, H 테트라하이드로인돌리진); 3.58-3.5 (m, 4H, H 모르폴린); 2.37-3.05 (m, 4H, 2H 디하이드로이소퀴놀린, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.68-2.56 (m, 4H, H 모르폴린); 1.4-2.0 (m, 4H, H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: >C=O 1695 cm-1 에스테르; ν: >C=O 1625 cm-1 아미드; ν: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
단계
B:
리튬 3-[6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
일
]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진-카르복실레이트
24 mL의 디옥산 중 4.6 g의 단계 A의 화합물(8.26 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드(675 mg, 16.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배치를 2시간 30분의 기간 동안 140W, 100℃에서 마이크로파 오븐에 두었다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켰다. 이에 의해 수득된 고체를 P2O5의 존재하에서 오븐에서 40℃에서 건조시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6.7-7.15 (분해되지 않은 피크, 6H, 방향족 Hs); 6.21 (s, 1H, 방향족 H); 6.03 (s, 2H, H 메틸렌디옥시); 4.0-5.0 (분해되지 않은 피크, 3H 디하이드로이소퀴놀린); 3.4-3.6 (분해되지 않은 피크, 3H 테트라하이드로인돌리진, 3H 모르폴린); 2.5-3.1 (분해되지 않은 피크, 4H, 2H 테트라하이드로인돌리진, 2H 모르폴린); 1.5-2.4 (분해되지 않은 피크, 10H 모르폴린)
IR : ν:>C=O 브로드 1567 cm-1 아세테이트; ν: 1236 cm-1
단계
C:
N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리
닐
-메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리
닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드
0℃에서 47 mL의 디클로로메탄 중 2.6 g의 단계 B의 화합물(4.73 mmol)의 용액에 1.2 mL의 옥살릴 클로라이드(14.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 수회 공동증발시켰다. 이에 의해 수득된 생성물을 37 mL의 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 0.6 mL의 피리딘(7.1 mmol)의 존재하에서 10 mL의 디클로로메탄 중 2.1 g의 제법 1"에서 수득된 화합물(7.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피로 농축시키고 정제시켰다. 표제 생성물을 포움의 형태로 수득하였다.
1 H NMR: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6.9-7.3 (9H, 방향족 Hs); 6.88 (2H, 방향족 Hs); 6.72-6.87 (2H, 방향족 Hs); 6.64 (2H, 방향족 Hs); 6.13 (2H 메틸렌디옥시); 5.05-4.74 (1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.25-4.13 (2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.44-3.7 (4H 모르폴린); 3.62-3.52 (2H 테트라하이드로인돌리진); 3.0-2.6 (4H, 2H 테트라하이드로인돌리진, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.54-1.94 (6H 모르폴린); 1.91-1.53 (4H 테트라하이드로인돌리진); 0.92 (9H 3차-부틸); 0.17 (6H 디메틸)
IR : ν:>C=O: 1632 cm-1; ν: >C-O-C< : 1237 cm-1; ν: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
단계
D:
N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리
닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
일
}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
4 mL의 메탄올 중 1.9 g의 단계 C에서 수득된 화합물(2.3 mmol)의 용액에 8 mL의 메탄올에 용해된 0.646 g(11.5 mmol)의 포타슘 하이드록시드를 첨가하였다. 배치를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 중성 pH에 도달할때까지 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이에 의해 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 1M 에테르성 HCl을 첨가하였다. 배치를 1시간 동안 교반한 후, 건조 증발시켰다. 이에 의해 수득된 하이드로클로라이드를 용해가 완료될 때까지 물/아세토니트릴의 혼합물에 용해시킨 후, 동결건조시켰다.
원소 미량분석
: (%, 이론치:측정치)
%C=69.11:68.95; %H=5.8:5.46; %N=7.5:7.51; %Cl-=4.74:4.48
광회전 : (α) D 20 = + 50.8°(c = 9 mg/mL, MeOH)
단계 E:
4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]-카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-일]카르보닐}(
페닐
)-아미노]
페닐
디벤질
포스페이트
10 mL의 무수 THF 중 82 mg의 소듐 하이드라이드(2.06 mmol)의 현탁액에 700 mg의 단계 D의 화합물을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 0℃에서 30분 및 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 테트라벤질 피로포스페이트를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 반응 생성물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시키고, 실리카 겔(구배 CH2Cl2/MeOH) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하였다.
1 H NMR: δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, 페닐); 7.30-6.71 (m, 15H, 아릴l); 6.06 (s, 1H, 메틸렌디옥시); 5.30-4.97 (m, 1H, 피롤); 5.11 (m, 4H, 벤질): 5.03-3.64 (m, 1H, 3차 C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 2차 C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 2차 C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, 모르폴린); 2.89-2.65 (m, 3H, 2차 C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 2차 C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 2차 C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 2차 C THID)
단계
F:
4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]-
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)-아미노]페닐 디소듐 포스페이트
50 mg의 Pd(OH)2를 메탄올(10 mL) 중 단계 E에서 수득된 생성물(505 mg; 0.52 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 수소 대기(1 바(bar)) 하에 두었다. 촉매를 여과시키고, 건조 농축시킨 후, 미정제 반응 생성물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 0.95 mL의 1M 소듐 하이드록시드 용액을 처리하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 미정제 반응 생성물을 OASIS® 상(아세토니트릴/H2O 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Na
계산치
61.87
4.95
6.71
5.51
측정치
61.45
4.46
6.61
5.38
IR : ν: -C=O: 1628 cm-1; ν: C-O-C: 1234 cm-1; ν: P=O: 115 cm-1; ν: P-O: 985 cm-1; ν: CH-Ar: 876 cm-1
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C43 H41 N4 Na2 O9 P
계산된 [M+H]+: 835.2479
측정된 [M+H]+: 835.2467
실시예
2.
4-[{[3-(6-{[(3R
)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]-페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 단계 A의 제법 1'의 생성물을 제법 2'의 생성물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이며, 이에 의해 수득된 생성물은 에테르 중 HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
단계
B
:
4-[{[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 1의 단계 E 및 F에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C39H36N3O8P
계산된 [M+H]+: 706.2313
측정된 [M+H]+: 706.2324
실시예
3.
4-[(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일){[3-(2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리
진-1-일]-카르보닐}아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리
닐
)-
카르보닐
]페닐}-N-(4-하이드록시
페닐
)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 2"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.04
5.72
8.82
4.91
측정치
67.84
5.46
8.64
5.21
광회전: (α) D 20 = + 55.9°(c = 7 mg/mL, MeOH)
단계
B
: 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일){[3-(2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]-카르보닐}아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 1의 단계 E 및 F에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C45H44N5Na2O7P
계산된 [M-2Na+3H]+: 800.3208
측정된 [M-2Na+3H]+: 800.3211
실시예
4.
4-[{[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)인돌
리진
-1-
일
]
카르보닐
}(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물을 제법 3 및 2'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 3"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
단계
B
: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)인돌
리진
-1-
일
]
카르보닐
}(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아미노]페닐
디에틸
포스페이트
10 mL의 무수 CH2Cl2 중 단계 A에서 수득된 화합물(1.5 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.42 mL; 3 mmol)을 첨가한 후, 주위 온도에서 디에틸 시아노포스포네이트(0.24 mL; 1.65 mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시키고, 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하였다.
단계 C
: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-
메틸
-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)
인돌리진
-1-일]카르보닐}(1-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)아미노]-
페닐
디소듐
포스페이트
0.4 mL의 트리메틸실릴 브로마이드(3 mmol)를 주위 온도에서 CH2Cl2(12 mL) 중 단계 B에서 수득된 생성물(0.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 물(4 mL) 중 Na2CO3(580 mg)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 무수 메탄올(25 mL)로 희석시키고, 미세여과시켰다. 여과액을 건조시키고, OASIS® 상(아세토니트릴/H2O 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C45H44N5Na2O7P
계산된 [M-2Na+3H]+: 800.3211
측정된 [M-2Na+3H]+: 800.3201
실시예
5.
4-[{[3-(6-{[(3
R
)-3-
메틸
-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)
인돌리진
-1-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]-
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-N-(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물을 제법 3 및 2'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 4"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl-=5.38:5.2
단계
B
: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)인돌
리진
-1-
일
]
카르보닐
}(피리딘-4-일)아미노]페닐
디에틸
포스페이트
10 mL의 무수 CH2Cl2 중 950 mg의 단계 A에서 수득된 화합물(1.5 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.42 mL; 3 mmol)을 첨가한 후, 주위 온도에서 디에틸 시아노포스포네이트(0.24 mL; 1,65 mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시키고, 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 표제 생성물을 고체의 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8.5-8.0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m,1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m,3H)
단계
C
: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)인돌
리진
-1-
일
]
카르보닐
}(피리딘-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
0.4 mL의 트리메틸실릴 브로마이드(3 mmol)를 주위 온도에서 CH2Cl2(12 mL) 중 단계 B에서 수득된 생성물(591 mg; 0.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 물(4 mL) 중 Na2CO3(580 mg)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 무수 메탄올(25 mL)로 희석시키고, 미세여과시켰다. 여과액을 건조시키고, OASIS® 상(아세토니트릴/H2O 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
1 H NMR: δ (500 MHz; D2O; 300K): 8.23-7.98 (m, 2H, 피리딜); 7.01-6.97 (m, 2H, 피리딜); 7.88-7.80 (m, 1H, 인돌리진); 7.18-6.57 (m, 13H, 방향족 Hs THIQ+아릴+인돌리진+페놀); 6.17-6.15 (m, 1H, 인돌리진): 5.96 (m, 2H, 메틸렌디옥시); 4.61-3.76 (m, 1H, 3차 C THIQ); 4.16 (m, 2H, 2차 C THIQ); 2.86-2.31 (m, 2H, 2차 C THIQ); 0.94-0.76 (m, 3H, 1차 C THIQ)
IR : ν: -C=O: 1620 cm-1; ν: C-O-C: 1218 cm-1; ν: P=O: 1107 cm-1 ν: P-O: 981 cm-1 ν: CH-Ar: 881-741 cm-1
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C38H29N4Na2O8P
계산된 [M-2Na+3H]+: 703.1952
측정된 [M-2Na+3H]+: 703.1951
실시예
6.
4-[{[3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-일]카르보닐}(
페닐
) 아미노]
페닐
디벤질
포스페이트
본 절차는 실시예 1의 단계 A-E에 기재된 프로토콜에 따른 것이다.
1 H NMR: δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, 페닐); 7.30-6.71 (m, 15H, 아릴); 6.06 (s, 1H, 메틸렌디옥시); 5.30-4.97 (m, 1H, 피롤); 5.11 (m, 4H, 벤질): 5.03-3.64 (m, 1H, 3차 C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 2차 C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 2차 C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, 모르폴린); 2.89-2.65 (m, 3H, 2차 C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 2차 C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 2차 C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 2차 C THID)
실시예
7.
디에틸
4-[{[3-(6-{[(3
R
)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]-
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)인돌
리진
-1-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]페닐 포스페이트
본 절차는 실시예 5의 단계 A 및 B에 기재된 프로토콜에 따른 것이다.
1 H NMR : δ (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8.5-8.0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m, 1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m, 3H)
실시예
8.
4-[{[3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}-(페닐)아미노]페닐 디하이드로겐 포스페이트 하이드로클로라이드
100 mg의 Pd(OH)2를 메탄올(10 mL) 중 실시예 1의 단계 E에서 수득된 생성물(500 mg; 0.51 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 수소 대기(1 바) 하에 두었다. 촉매를 여과시키고, 건조 농축시킨 후, 미정제 반응 생성물을 C18 상(아세토니트릴/H2O+0.2% HCl 구배) 상에서의 크로마토그래피로 즉시 정제하여, 고체를 수득하였다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C43H43N4O9P
계산된 [M+H]+: 791.2846
측정된 [M+H]+: 791.2852
실시예
9.
4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3
R
)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]-
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-페닐)-N-(4-하이드록시
페닐
)-1,2-
디메틸
-N-(피리딘-4-
일
)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물을 제법 4 및 2'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 4"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl-=5.65:4.98
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C35H32ClN4O3
계산된 [M+H]+: 591.2157
측정된 [M+H]+: 591.2178
단계
B
: 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-
일
]
카르보닐
}(피리딘-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 4의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
실시예
10.
4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이
드로이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-
메틸
-1
H
-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-
일
)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 3"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석 : (%, 측정치(이론치))
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl-=4.68(4.57)
단계
B
: 4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 4의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
실시예
11.
4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이
드로이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석 : (%, 측정치(이론치))
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl-=4.93(4.89)
단계
B:
4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
본 절차는 실시예 1의 단계 E 및 F에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1628; ν: (포스페이트; 에테르): 1238, 1143,1113, 985; γ: >CH Ar: 740
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
57.64
4.84
10.34
측정치
56.62
4.54
10.14
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
):
실험식: C39H39ClN6Na2O9P
계산된 [M-Na+H]+: 791.2565
측정된 [M-Na+H]+: 791.2564
실시예
12.
4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3
R
)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-
메틸
-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-5-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-
일
)-5-(6-{[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-
일
)
프로필
]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1H-피롤-3-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물을 제법 5 및 3'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 3"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
원소 미량분석: (%, 측정치(이론치))
%C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl-=4.53(4.27)
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C35H32ClN4O3
계산된 [M+H]+: 793.3708
측정된 [M+H]+: 793.3704
단계
B
: 4-[{[1,2-디메틸-5-(6-{[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 1의 단계 E 및 F에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예의 화합물은 (i) 제법 1 내지 9 중 하나에 따라 수득된 적절한 산, (ii) 단계 C의 제법 1' 내지 4' 중 하나에 따라 수득된 적절한 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 및 (iii) 적합한 NHR3R4 아민(총망라된 것은 아닌 목록이 제법 1" 내지 8"에 제시되어 있음)을 이용하여 실시예 1의 공정에 따라 합성된다.
실시예
13.
4-[{[5-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(4-하이드록시
페닐
)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 4"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 최종적으로 에테르 중 1M HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C39H38ClN5O4
계산된 [M+H]+: 676.2685
측정된 [M+H]+: 676.2684
단계
B
: 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: -0.05
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1631; ν: (포스페이트; 에테르): 1243, 1136, 1112, 982; γ: >CH Ar: 883, 745
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
58.54
4.66
8.75
측정치
58.23
4.51
8.76
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C39H37ClN5Na2O7P
계산된 [M-Na+2H]+: 778.2168
측정된 [M-Na+2H]+: 778.2169
실시예
14.
4-[{[5-(5-플루오로-4-메톡시-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]-카르보닐}(1-메틸-1
H
-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
실시예
15.
4-[{[5-(5-플루오로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1
H
-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(4-하이드록시
페닐
)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정치(이론치))
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl-=5.61(5.07)
단계
B
: 4-[{[5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (400/500 MHz , CD 3 OD ) δ ppm : -0.5
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1628; ν: (포스페이트; 에테르): 1238, 1114, 983
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
58.02
4.87
10.68
측정치
59.03
4.98
10.14
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C38H38FN6Na2O7P
계산된 [M-2Na+3H]+: 743.2752
측정된 [M-2Na+3H]+: 743.2760
실시예
16.
4-[{[1,2-디메틸-5-(7-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-
일
)-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1
H
-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 8의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 1M HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl-=4.8:4.71
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C40H43N6O6
계산된 [M+H]+: 703.3236
측정된 [M+H]+: 703.3239
단계
B:
4-[{[1,2-디메틸-5-(7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-
일
)-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 N,N,
N'
,
N'
-테트라메틸포스포로디아미데이트
디클로로메탄(6 mL) 중 125 mg의 단계 A의 화합물(0.18 mmol)의 용액에 55 μL의 디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU; 0,36 mmol)을 첨가한 후, 33 μL의 비스디메틸아미노포스포릴 클로라이드(0.19 mmol) 및 2 mg의 디메틸아미노-4-피리딘(0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 포화 소듐 카르보네이트 수용액으로 희석시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 결합시키고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 반응 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계
C:
4-[{[1,2-디메틸-5-(7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-
일
)-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
4 mL의 트리플루오로아세트산을 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물(5 mL) 중 125 mg의 단계 B의 화합물(0.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 물 배쓰의 온도를 40℃ 아래로 유지시키면서 반응 혼합물을 건조 증발시킨 후, 잔여물에 물(4 mL) 중 소듐 카르보네이트(95 mg; 0.9 mmol)의 용액을 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 증발시킨 후, 6 mL의 무수 에탄올을 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 건조 농축시킨 후, OASIS® 상(아세토니트릴/물 구배) 상에서 정제하였다.
31 P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 0.9
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1623; ν: (포스페이트; 에테르): 1235, 1162,1115, 1065, 985; γ: >CH Ar:745
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C40H41N6Na2O9P
계산된 [M-2Na+3H]+: 783.2902
측정된 [M-2Na+3H]+: 783.2907
실시예
17.
5-[{[5-(5-플루오로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-2-일 디소듐 포스페이트
실시예
18.
5-[{[5-(5-클로로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]피리미딘-2-일 디소듐 포스페이트
실시예
19.
4-({[5-(5-클로로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}[1-(트리듀테리오메틸)-1
H
-피라졸-4-일]아미노)페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(4-하이드록시
페닐
)-1,2-디메틸-N-[1-(트리듀테리오메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 6"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 1M HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl-=4.93:4.85
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
,
ESI
-/
FIA
):
실험식: C38 H36 Cl D3 N6 O4
계산된 [M+H]+: 682.2982
측정된 [M+H]+: 682.2986
단계
B
: 4-({[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일]카르보닐}[1-(트리듀테리오메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노)페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 4.8
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1626; ν: (포스페이트; 에테르): 1243, 1141,1115, 982; γ: >CH Ar :880, 831
고해상도 질량 분광법 (
ESI
/
FIA
/
HR
및
MS
/
MS
):
실험식: C38 H35 Cl D3 N6 Na2 O7 P
계산된 [M+H]+: 806.2285
측정된 [M+H]+: 806.2280
실시예
20.
4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(5-시아노-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 7"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 1M HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %Cl-=4.70:4.44
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C41 H41 Cl N6 O4
계산된 [M+H]+: 717.2952
측정된 [M+H]+: 717.2951
단계
B
: 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 3.7
IR ( cm -1 ): ν: -CN: 2210 cm-1; ν: C=O: 1623; ν: (포스페이트; 에테르): 1227, 1133, 1110, 982; γ: >CH Ar:884-741
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
58.54
4.79
9.99
측정치
58.75
4.71
10.18
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
):
실험식: C41 H40 Cl N6 Na2 O7 P
계산된 [M-2Na+H]+: 797.2614
측정된 [M-2Na+H]+: 797.2618
실시예
21.
4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1-메틸-1
H
-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 8"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 1M HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl-=4.79:4.62
고해상도 질량 분광법 (
ESI
/+):
실험식: C40 H39 Cl N6 O4
계산된 [M+H]+: 703.2794
측정된 [M+H]+: 703.2789
단계
B
: 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.5
IR ( cm -1 ): ν: -CN: 2215 cm-1; ν: C=O 1626; ν: (포스페이트; 에테르): 1227, 1141, 1112, 982; γ >CH Ar: 826-742
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
):
실험식: C40 H38 Cl N6 Na2 O7 P
계산된 [M-2Na+3H]+: 783.2457
측정된 [M-2Na+3H]+: 783.2462
실시예
22.
4-[{[3-(6-{[(3
R
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계
A
: N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3R)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리
닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
일
}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 A에서 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 4'의 화합물로 대체하여 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 이후, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 에테르 중 1M HCl을 첨가하였다. 배치를 1시간 동안 교반한 후, 건조 증발시켰다. 이에 의해 수득된 하이드로클로라이드를 용해가 완료될 때까지 물/아세토니트릴의 혼합물에 용해시킨 후, 동결건조시켰다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.11
5.80
7.50
4.74
측정치
68.89
5.23
7.41
4.62
광회전 : (α) D 20 = - 45.1°(c = 9 mg/mL, MeOH)
단계
B
: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)-아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.6
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
61.87
4.95
6.71
측정치
61.33
4.93
7.14
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+-/
FIA
/
HR
):
실험식: C43 H41 N4 Na2 O9 P
계산된 [M-2Na+H]+: 791.2840
측정된 [M-2Na+H]+: 791.2845
실시예
23.
4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-
일
){[3-(2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-
일
]
카르보닐
}-4-[2-옥소-2-(피페리딘-1-
일
)
에톡시
]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}아미노]-페닐 디소듐 포스페이트
단계
A:
메틸 3-[4-벤질옥시-2-[(3S)-3-(모르폴리노
메틸
)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
200 mL의 디메틸포름아미드 중 14.19 g(35.0 mmol)의 제법 9에서 수득된 화합물의 용액에 4-[[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸]모르폴린(제법 1'; 8.13 g; 35.0 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(6.15 g; 45,5 mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드(6.70 g; 45.5 mmol) 및 트리에틸아민(21.95 mL; 0.16 mol)을 연속적으로 첨가하였다. 이후, 배치를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 400 mL의 에틸 아세테이트에 부은 후, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 결합된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.35/6.25/6.08 (3*s, 1 H), 5.21/5.12 (3*s, 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.9-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.65/3.6/3.55 (3*s, 3 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-1.8 (6*dd, 2 H), 2.5-1.95 (4*m, 4 H), 2.35-1.7 (6*m, 2 H), 2-1.45 (6*m, 4 H)
단계
B:
3-[4-벤질옥시-2-[(3S)-3-(모르폴리노
메틸
)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실산
40.1 mL의 1M LiOH 수용액을 40 mL의 디옥산 중 12.7 g(20 mmol)의 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액에 첨가하였다. 배치를 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 상을 물로 한번 더 추출하였다. 결합된 수성상을 분말화된 시트르산을 첨가함으로써 pH 4로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 표제 생성물을 머랭의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 11.35 (bs, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (m, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.22/5.2/5.15 (3*s, 2 H), 5.1/4.82/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.6-3.45 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m, 4 H), 2.35-1.8 (6*m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 4 H)
단계
C:
3-[4-벤질옥시-2-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]페닐]-N-[4-[
3차
-부틸(
디메틸
)실릴]옥시
페닐
]-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]-피리딘-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 B에서 수득된 산(9 g, 11.8 mmol)을 90 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 1.9 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(14 mmol)을 이에 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 90 mL의 톨루엔 및 4.62 g의 N-[4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(제법 3", 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 110℃에서 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, 1 H), 7.68/7.65/7.4 (3*d, 1 H), 7.4/7.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (m, 9 H), 7.05/6.9 (2*m, 1 H), 7-6.6 (3*bd, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.75-6.45 (3*bd, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.3 (2*d, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 5.15/5.1/4.8 (3*s, 1 H), 4.95/4.6/3.5 (3*m, 1 H), 4.9-3.7 (8*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*m, 2 H), 3.75/3.7/3.5 (3*s, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 H), 3-2.5 (3*m, 2 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.4-1.75 (5*m, 4 H), 2.25-1.7 (6*m, 2 H), 1.75-1.3 (m, 4 H), 0.7 (bs, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
단계
D:
N-[4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시페닐]-3-[4-하이드록시-2-[(3S)-3-(모르폴리노-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]페닐]-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]-피리딘-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
0.9 g의 Pd/C 10%를 아르곤을 통해 버블링시키면서 100 mL의 에탄올 중 8.88 g(8.4 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 1.2 바의 수소 하에 두었다. 촉매를 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.5/7.39 (3*d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 (2*m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 H), 6.67/6.46 (m, 1 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.19/5.13/4.9 (3*bs, 1 H), 5.06/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.97/4.2/4.15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (bs, 1H), 3.86/3.56/3.39 (3*m, 2 H), 3.78/3.57 (2*m, 3 H), 3.59/3.44 (2*m, 4 H), 2.96-2.61 (2*m, 2 H), 2.88/2.6 (2*m, 2 H), 2.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.42 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), 0.12 (m, 6 H)
단계 E:
N-[4-[3차-부틸(디메틸)실릴]
옥시페닐
]-N-(1-
메틸피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)-3-[2-[(3S)-3-(
모르폴리노메틸
)-3,4-
디하이드로
-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-옥소-2-(1-
피페리딜
)
에톡시
]
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-카르복사미드
단계 D의 화합물(3.0 g, 2.9 mmol)을 100 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 1.53 g(5.8 mmol)의 트리페닐포스핀 및 0.62 g(4.3 mmol)의 2-하이드록시-1-(1-피페리딜)에타논을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후, 1.01 g(4.3 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 후, 주위 온도로 복귀시킨 후, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하였다. 결합된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올 98/2) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.51/7.4 (3*d, 1 H), 7.49 (2*d, 1 H), 7.29-6.89 (m, 5 H), 6.93 (m, 1 H), 6.88/6.7 (m, 2 H), 6.75/6.67 (m, 1 H), 6.75/6.68/6.59 (3*m, 2 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.2/5.16/4.92 (3*m, 1 H), 5.06/4.69/3.58 (3*m, 1 H), 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d, 2 H), 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59 (2*m, 3 H), 3.59/3.43/3.4 (3*m, 6 H), 3.58/3.43 (2*m, 4 H), 3.03-2.61 (m, 2 H), 2.97-2.65 (m, 2 H), 2.57-1.74 (m, 6 H), 1.89-1.3 (m, 10 H), 0.89 (2bs, 9 H), 0.11 (m, 6 H)
단계
F:
N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-[2-[(3S)-3-(모르폴리노
메틸
)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]-4-[2-옥소-2-(1-피페리딜)
에톡시
]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.14 mL, 3 mmol)의 1M 용액을 주위 온도에서 30 mL의 테트라하이드로푸란 중 단계 E에서 수득된 화합물(2.92 g, 2.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액의 50/50 혼합물에 부었다. 분리된 유기상을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 결합된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올/암모니아 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.4 (m, OH), 8.1-7.8 (3*d, 1 H), 7.7-7.3 (2*m, 1 H), 7.5/7.4 (2*m, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 5.3-5 (m, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 5-3.6 (m, 2 H), 5-3.6 (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 3.8-3.6 (m, 3 H), 3.6/3.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-1.4 (m, 6 H), 1.6-1.3 (m, 4 H)
단계
G:
N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-
일
)-3-[2-[(3S)-3-(모르폴리노
메틸
)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]-4-[2-옥소-2-(1-피페리딜)
에톡시
]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
0.71 g(11 mmol)의 소듐 시아노보로하이드라이드를 20 mL의 아세트산 중 단계 F에서 수득된 화합물(2.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 0.36 g(5.5 mmol)의 소듐 시아노보로하이드라이드를 다시 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 50℃에서 30분 내에 0.1 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 두번째 첨가하여 반응을 완료시켰다. 아세트산을 감압하에서 증발시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 결합된 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 생성된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올/암모니아 구배) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 머랭의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.3 (bs, 1 H), 7.5/7.4/7.3 (3*m, 1 H), 7.2/6.7 (2*m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1-6.8 (m, 4 H), 6.9/6.7 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*, 1 H), 4.9-4.8 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 4 H), 3.4/3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.8/2.6 (m, 3 H), 2.6-1.7 (m, 6 H), 1.9-1.3 (m, 10 H)
단계
H:
N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-
일
)-3-[2-[(3S)-3-(모르폴리노
메틸
)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-
카르보닐
]-4-[2-옥소-2-(1-피페리딜)
에톡시
]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 G에서 수득된 염기(0.60 g, 0.69 mmol)를 아세토니트릴에 용해시킨 후, 0.7 mL(0.7 mmol)의 1N HCl 용액을 이용하여 염 형태로 전환시켰다. 용액을 여과시키고, 동결시킨 후, 동결건조시켜, 분말 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.02:68.06; %H=6.49:6.21; %N=10.89:10.87; %Cl=4.14:3.94
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C51 H57 N7 O6
계산된 [M+H]+: 864.4445
측정된 [M+H]+: 864.4443
단계
I:
4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일){[3-(2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}-4-[2-옥소-2-(피페리딘-1-
일
)
에톡시
]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1625; ν: (포스페이트; 에테르): 1229, 1138, 1115, 982; γ: >CH Ar: 880-748-745
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
62.00
5.71
9.92
측정치
61.45
5.53
9.96
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C51 H56 N7 Na2 O9 P
계산된 [M-2Na+3H]+: 944.4106
측정된 [M-2Na+3H]+: 944.4116
실시예
24.
4-[{[5-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드
로이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}(1-
메틸
-1
H
-피라졸-4-일)아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
단계
A
: 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-N-(4-하이드록시
페닐
)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl-=4.95:5.42
단계
B
: 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-
일
]
카르보닐
}페닐)-1,2-
디메틸
-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
IR ( cm -1 ): ν: C=O: 1625; n: (포스페이트; 에테르): 1241, 1146, 1112, 983
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
56.83
4.77
10.46
측정치
56.82
4.58
10.43
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식 : C38 H38 Cl N6 Na2 O7 P
계산된 [M-2Na+3H]+: 759.2457
측정된 [M-2Na+3H]+: 759.2465
실시예
25.
4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일){[5-(5-플루오로-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}아미노]페닐 디소듐 포스페이트
단계 A
: N-(5-
시아노
-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-N-(4-
하
이드록시페닐)-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 제법 7"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다. 수득된 생성물을 에테르 중 HCl의 존재하에서 염 형태로의 전환 단계에 최종적으로 적용시켰다. 아세토니트릴/물의 혼합물 중에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
고해상도 질량 분광법 (
ESI
/
FIA
/
HR
and
MS
/
MS
):
실험식: C41 H41 F N6 O4
계산된 [M+H]+: 701.3246
측정된 [M+H]+: 701.3282
단계 B
: 4-[(5-
시아노
-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일){[5-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-1,2-디메틸-1
H
-피롤-3-일]카르보닐}아미노]
페닐
디소듐
포스페이트
본 절차는 실시예 16의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따른 것이다.
31 P NMR (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0.5
IR ( cm -1 ): ν: -CN: 2211 cm-1; ν: C=O: 1629; ν: (포스페이트; 에테르): 1236, 1114, 984
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
59.71
4.89
10.19
측정치
60.09
4.95
9.88
고해상도 질량 분광법 (
ESI
+):
실험식: C41 H40 F N6 Na2 O7 P
계산된 [M-2Na+3H]+: 781.2909
측정된 [M-2Na+3H]+: 781.2898
약리학적 및 약동학적 연구
명시 목적을 위해, 후속되는 어떤 것에서든, 화학식 (I')의 화합물은 이들이 유래되는 "실시예 x의 약물"로 언급될 것이다. 예를 들어, N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드는 "실시예 1로부터의 약물"로 언급될 것이다.
실시예
A1:
화학식 (
I'
)의 화합물에 의한
생체내
카스파제
활성의 유도
카스파제 3을 활성화시키는 화학식 (I')의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다. 1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 16시간 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 종양 용해질에서 카스파제 3 활성을 측정하였다. 이러한 효소적 측정을 플루오르생성 분해 생성물(fluorigenic cleavage product)(DEVDase 활성, Promega)의 출현을 검정함으로써 수행하였다. 이를 2개의 카스파제 활성:대조군 마우스에 대한 활성에 의해 나누어진 처리된 마우스에 대한 활성 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 표현하였다.
N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드(실시예 1로부터의 약물로도 언급됨)를 시험하였다. 100 mg/kg p.o.의 용량에서, 생체내 카스파제 활성 인자는 29.3이다.
수득된 결과는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있는 것을 나타내었다.
실시예
A2:
화학식 (
I'
)의 화합물에 의해
발생된
생체내에서의
카스파제
3의 분해 형태의 정량.
카스파제 3을 활성화시키는 화학식 (I')의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다. 1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 카스파제 3의 분해된(활성화된) 형태를 종양 용해질에서 정량하였다. 정량을 카스파제 3의 분해된 형태를 특이적으로 검정하는 "메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)(MSD) ELISA 플랫폼"을 이용하여 수행하였다. 이를 대조군 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양에 의해 나누어진 처리된 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 나타내었다.
결과는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있는 것을 나타낸다.
표 1: 경구 경로에 의한 처리 후
생체내에서의
카스파제
활성 인자(대조군 마우스에 비한 처리된 마우스의 종양에서의 분해된
카스파제
3
MSD
시험)
실시예
A3:
화학식 (I)의 화합물에 의해
발생된
생체내에서의
카스파제
3의 분해된 형태의 정량.
카스파제 3을 활성화시키는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 실시예 A2에 제공된 프로토콜에 따라 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
표 2: 경구 경로에 의한 처리 후
생체내에서의
카스파제
활성 인자(대조군 마우스에 비한 처리된 마우스의 종양에서의 분해된
카스파제
3
MSD
시험)
실시예
B:
화학식 (I)의 화합물의 용해도
물에서의 화학식 (I)의 화합물의 용해도를 측정하고, 화학식 (I')의 화합물의 용해도와 비교하였다.
더욱 특히, 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}-(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트(실시예 1의 화합물로도 언급됨)을 시험하고, N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드(실시예 1로부터의 약물로도 언급됨)와 비교하였다. 물 중 실시예 1의 화합물의 용해도는 10 mg/mL(12.6mM) 이상인 반면, 관련 약물의 용해도는 단지 40 ㎍/mL (56.2μM)이다. 화합물의 용해도를 또한 생리학적 pH로 완충된 배지에서 측정하였다(표 3 참조).
표 3: 10μM, 20μM, 50μM 및 100μM의 4개의 농도에서 측정된, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (
I'
)의 관련 화합물의 수성 매질(완충 용액:
포스페이트
0.33M, pH=7.4)에서의 용해도
상기 결과는 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I')의 화합물보다 훨씬 더 가용성임을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물 만이 100μM 이상의 용해도를 나타내었다.
실시예
C:
화학식 (I)의 화합물의
생체내
전환
화학식 (I)의 포스페이트 화합물의 약동학 프로파일을 암컷 SCID 마우스에서 지질 제형 및 수용액 중에서 평가하였다. 이를 지질 제형에서 화학식 (I')의 화합물의 약동학 프로파일과 비교하였다. 더욱 특히, 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)-아미노]페닐 디소듐 포스페이트(실시예 1의 화합물로도 언급됨)를 처리하고, N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드(실시예 1로부터의 약물로도 언급됨)와 비교하였다.
실시예
1의 화합물의 지질 제형
실시예 1의 화합물을 p.o. 경로에 의한 투여용으로 무수 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 300/물(10/40/50, v/v/v)의 혼합물 중에 제조하였다. 연구를 실시예 1의 화합물이 하기 조건 하에서 투여되는 SCID 마우스의 2개의 그룹으로 수행하였다:
- 그룹 1: 3 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 2: 25 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg).
혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다(동물 당 3개의 샘플 및 각각의 시점에 대해 3마리의 동물): 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 6시간 및 24시간.
실시예
1의 화합물의 수성 제형
실시예 1의 화합물을 또한 하기 조건하에서 SCID 마우스에 수성 매질 중에서 경구 경로에 의해 투여하였다:
- 그룹 1: 30 mg/kg p.o. 1mM 소듐 카르보네이트 용액에 용해됨(섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 2: 100 mg/kg p.o. 물에 용해됨(섭식, 10 mL/kg).
혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다(각각의 시점에 대해 3마리의 동물 및 동물 당 1개의 샘플): 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간.
실시예 1의 화합물의 모든 제형에 대해, 이에 의해 수거된 혈액을 원심분리시키고, 혈장을 1M 염산을 함유하는 튜브로 옮겼다. 포스페이트 화합물(프로드러그) 및 이의 하이드록실화 동족체(약물)의 혈장 농도를 질량 분광법 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피(TFC-LC-MS/MS) 방법을 이용하여 동시에 결정하였다. 둘 모두의 존재물에 대한 검출 한도는 0.5 ng/mL이다.
실시예
1의 화합물로부터의 약물의 지질 제형
실시예 1로부터의 약물을 p.o. 경로에 의한 투여용으로 무수 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 300/물(10/40/50, v/v/v)의 혼합물 중에 제조하였다. 연구를 실시예 1로부터의 약물이 하기 조건하에서 투여되는 SCID 마우스의 여러 그룹으로 수행하였다:
- 그룹 1: 3 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 2: 30 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 3: 25 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 4: 100 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg).
혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다(각각의 시점에 대해 3마리의 동물 및 그룹 1-2에 대해 동물 당 3개의 샘플 및 그룹 3 및 4에 대해 동물 당 1개의 샘플):
- p.o.: 투여 전, 및 이후 3 및 30 mg/kg의 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 16시간 및 24시간,
- p.o.: 25 mg/kg의 경구 투여 후 0.5시간, 2시간, 6시간, 16시간 및 24시간, 및 100 mg/kg의 경구 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 6시간, 16시간, 30시간 및 48시간.
실시예 1의 화합물로부터의 약물의 지질 제형의 투여 후에 수거된 혈액 샘플로부터의 혈장을 질랑 분광범 검출과 커플링된 액체 크로마토그래필에 의해 분석하였다. 실시예 1의 화합물로부터의 약물의 정량 한도는 0.5 ng/mL 이하이다.
비-구획 약동학 분석을 시험된 화합물의 혈장 농도의 평균 값에 대해 수행하였다. 결과는 하기 표 4 및 5에 제시된다.
결과는 용량(3 내지 100 mg/kg) 및 담체(지질 또는 수성 제형)가 무엇이든 간에 화학식 (I)의 프로드러그의 대부분이 생체내에서 화학식 (I')의 상응하는 약물로 신속하게 전환되는 것을 나타내었다(표 4 참조). 프로드러그의 혈장 노출(Cmax, AUC)은 상응하는 약물의 혈장 노출과 비교하여 낮았다. 상기 결과는 또한 상기 측정된 약물의 혈장 농도(프로드러그의 투여 후)가 경구 경로에 의한 약물의 직접적인 투여 후에 측정된 혈장 농도와 동등하거나 심지어 더 높은 것을 나타내었다(표 5 참조).
표 4
표 5
더욱 특히, 수성 담체 중의 프로드러그의 p.o. 투여는 지질 담체 중의 약물의 직접적인 p.o. 투여 후에 수득된 것과 동등하거나 심지어 더 큰 약물의 혈장 농도를 수득하는 것을 가능케 하였다. 따라서, 프로드러그는 특히 수성 매질에서의 상응하는 약물에 비한 제형화의 용이성의 이점을 제공하며, 이는 임상 개발과 관련하여 매우 유리하다. 또한, 실시예 D가 나타내는 바와 같이, 실시예 1로부터의 약물은 수성 매질에서 제형화시키는 것이 어렵다.
실시예
20 및 25의 화합물의 수성 제형
실시예 20 및 25의 화합물을 하기 조건하에서 SCID 마우스에 수성 매질 중에서의 경구 경로에 의해 투여하였다:
- 그룹1: 3 mg/kg p.o. 1M 소듐 카르보네이트에 용해됨(섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 2: 25 mg/kg p.o. 1M 소듐 카르보네이트에 용해됨(섭식, 10 mL/kg).
혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다(각각의 시점에 대해 3마리의 동물): 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 6시간 및 24시간.
이에 의해 수거된 혈액을 농축시키고, 혈장을 1M 염산을 함유하는 튜브로 옮겼다. 포스페이트 화합물(프로드러그) 및 이의 하이드록실화 동족체(약물)의 혈장 농도를 질량 분광법 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피(TFC-LC-MS/MS)의 방법을 이용하여 동시에 결정하였다. 둘 모두의 존재물에 대한 검출 한도는 0.5 ng/mL이다.
실시예
20 및 25의 화합물로부터의 약물의 지질 제형
실시예 20 및 25로부터의 약물을 하기 조건하에서 SCID 마우스로의 p.o. 경로에 의한 투여용으로 폴리에틸렌 글리콜 300/에탄올/Phosal 50PG(30/10/60, v/v/v)의 혼합물 중에 제조하였다:
- 그룹 1: 3 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg),
- 그룹 2: 25 mg/kg p.o. (섭식, 10 mL/kg).
혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다(각각의 시점에 대해 3마리의 동물): 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 6시간 및 24시간.
이에 의해 수거된 혈액을 원심분리시키고, 혈장을 1M 염산을 함유하는 튜브로 옮겼다. 약물의 혈장 농도를 질량 분광법 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피(TFC-LC-MS/MS)의 방법을 이용하여 결정하였다. 정량 한도는 0.5 ng/mL이다.
비-구획 약동학 분석을 수행하였다. 평균 결과는 하기 표 6, 7, 8 및 9에 제시된다.
표 6,
실시예
20
표 7,
실시예
20
표 8,
실시예
25
표 9,
실시예
25
결과는 용량(3 또는 25 mg/kg)이 무엇이든 간에 화학식 (I)의 프로드러그의 대부분이 생체내에서 화학식 (I')의 상응하는 약물로 신속하게 전환되는 것을 나타내었다(표 6, 7, 8 및 9 참조). 프로드러그의 혈장 노출(Cmax, AUC)은 상응하는 약물의 혈장 노출과 비교하여 낮았다. 상기 결과는 또한 상기 측정된 약물의 혈장 농도(프로드러그의 투여 후)가 경구 경로에 의한 약물의 직접적인 투여 후에 측정된 혈장 농도와 동등한 것을 나타내었다(표 7 및 9 참조).
실시예
D:
화학식 (
I'
)의 화합물의
생체내
약동학 프로파일
N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐-메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드(실시예 1로부터의 약물로도 언급됨)의 약동학 프로파일을 또한 위스타 래트(Wistar rat)에서 지질 및 수성 제형으로 평가하였다.
실시예 1로부터의 약물을 물 중 하이드록시에틸셀룰로스 1% (w/v)의 수성 현탁액으로 제조하고, 무수 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 400/Phosal 50PG(10/30/60, v/v/v)의 혼합물로 구성된 지질 제형과 비교하였다. 2개의 제형을 100 mg/kg p.o.(섭식, 10 mL/kg)의 용량으로 수컷 위스타 래트(제형 당 3마리의 래트)에 경구 경로에 의해 투여하였다.
혈액 샘플을 각각의 동물로부터 다음과 같은 시점에 채취하였다(3마리의 동물/시점): 경구 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간.
시험 화합물의 혈장 농도를 추출 및 이후 질량 분광법 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피에 의해 결정하였다. 정량 한도는 0.1 ng/mL이다. 결과는 하기 표에 제시된다:
표 10
결과는 지질 제형이 수성 제형 보다 실시예 1로부터의 약물의 훨씬 더 나은 혈장 노출을 가능케 하는 것을 나타내었다.
실시예
E: 인간
Caco
-2 세포에 대한
시험관내
시험.
화학식 (I)의 포스페이트 화합물 및 화학식 (I')의 화합물(상응하는 화합물)의 A로부터의 B(정상(Apical)으로부터 바닥가쪽(Basolateral))로의 세포 수송을 인간 Caco-2 세포에서 연구하였다. 각각의 화합물을 1 또는 3μM으로 정상으로 침착(이중)시킨 후, 120분 동안 인큐베이션하였다.
여러 샘플을 실험 동안 채취하였다:
- 정상: 침착 직후(t=0) 및 120분
- 바닥가쪽: 실험 종료시(120분)
포스페이트 화합물(프로드러그) 및/또는 이의 하이드록실화 동족체(약물)의 농도를 질량 분광법 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)로 결정하였다. 둘 모두의 존재물에 대한 정량 한도는 2 ng/mL이다.
인간에서의 겉보기 투과율(apparent permeability)(Papp) 및 예측 흡수 분율(predicted absorbed fraction)(Fabs)을 프로드러그, 프로드러그의 인큐베이션 후의 약물, 및 약물의 인큐베이션 후의 약물에 대해 계산하였다(Hubatsch et al , Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119).
인큐베이션된 것에 비한 실험 종료시에 발견된 화합물의 전체량의 비(퍼센트)에 해당하는 실험 수율(experiment yield)을 또한 계산하였다.
결과는 표 11에 대조되어 있다. 이들은 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그가 실험 과정 동안 현저히 분해되었고(1.5% 미만의 실험 수율), 이에 의해 많은 양의 관련 약물의 형성을 발생시킨 것을 나타내었다.
결국에는, 프로드러그의 인큐베이션 후에 형성된 약물에 대한 인간에서의 예측 흡수 분율은 약물의 인큐베이션 후에 수득된 것과 유사하다.
표 11
실시예
F:
생체내에서의
항-종양 활성.
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달한 경우, 마우스에 2개의 상이한 요법으로 다양한 화합물을 경구 처리하였다(2주 동안 주당 5일 동안 매일 처리, 또는 2주 동안 주당 2회 처리). 종양 덩어리를 처리 시작으로부터 1주일에 2회 측정하였다.
본 발명의 화합물은 RS4;11 백혈병 모델(급성 림프모구성 백혈병)에서 경구 경로를 통해 항종양 활성을 가졌다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 유의한 종양 억제를 유도할 수 있는 것을 나타내었다.
실시예
G: 약학적 조성물: 정제
5 mg의 실시예 1 내지 25로부터 선택된 화합물의 용량을 함유하는 1000개의 정제.................................................................5 g
밀 전분.......................................................20 g
옥수수 전분...................................................20 g
락토스........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트..........................................2 g
실리카.........................................................1 g
하이드록시프로필셀룰로스.......................................2 g
Claims (26)
- 하기 화학식 (I)의 포스페이트 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
상기 식에서,
X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자일 수 없는 것이 이해되고,
A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 X 또는 Y에 의해 표현되는 질소에 더하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7개의 고리 일원으로 구성된 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 Het를 형성하고, 당해 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 기 -C(O)-O-Alk(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)인 기에 의해 치환될 수 있는 것이 이해되거나, A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬이고,
T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이고, 여기서 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형의 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R4는 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것이 이해되고,
R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로 R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬기이거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나, 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 것이 또한 이해되고,
R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R7 및 R7'은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
화학식 (I)의 화합물은 이 안에 함유된 탄소 원자 중 적어도 하나가 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 포스페이트기 중 하나로 치환된 것이고, 여기서 M 및 M'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 5 또는 6개의 고리 일원으로 구성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 한편, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온이고, M3 2 +는 약학적으로 허용되는 이가 양이온이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(사원 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 일원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비-방향족, 축합 또는 스피로기를 의미하는 것이 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우 N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것이 이해되고,
화학식 (I)에 정의된 Het 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 것이 가능하고, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"에 대해 정의된 바와 같은 것이 이해된다. - 제 1항에 있어서, R4가 화학식 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐이고, 여기서 M 및 M'이 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 5 또는 6개의 고리 일원으로 구성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 한편, M1 + 및 M2 +가 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온이고, M3 2 +가 약학적으로 허용되는 이가 양이온이고, n이 1 내지 5의 정수이고, 페닐기가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되는, 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R4가 화학식 -OPO(O-Na+)(O-Na+)의 기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 탄소 원자이고, Y가 질소 원자인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 기가 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진, 인돌리진 또는 디메틸화된 피롤인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, T가 메틸, (모르폴린-4-일)메틸 또는 3-(모르폴린-4-일)프로필기인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자이고, (Rb,Rc)가 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기 또는 1,4-디옥산기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd가 각각 수소 원자이고, Rb가 수소 또는 할로겐인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자이고, Rb가 할로겐 원자이고, Rc가 메톡시기인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb 및 Rd가 각각 유리하게는 수소 원자이고, Rc가 기 NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 유리하게는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 시아노 및 트리듀테리오메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는, 페닐, 1H-인돌, 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘, 피리딘, 1H-피라졸, 1H-피롤 및 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된 기인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, 하기 목록으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
- 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일]카르보닐}(페닐)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(피리딘-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-({[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}[1-(트리듀테리오메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노)페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일){[5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노]페닐 디소듐 포스페이트,
- 4-[{[5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐} (1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]페닐 디소듐 포스페이트. - 하기 화학식 (II)의 화합물을 시작 물질로서 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에서 수성 또는 유기 매질 중에서 헤크 반응(Heck reaction)에 적용시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 이후 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과의 펩티드 커플링에 적용시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 생성시키고, 이를 산 유도체, 예를 들어, 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물로 전환시킨 후, 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 제 1항에서와 동일한 의미를 가짐)와 커플링시킨 후, 염기성 조건하에서 피로포스페이트, 포스포네이트 또는 포스포릴 화합물의 작용에 적용시킬 수 있고, 이렇게 하여 수득된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 수소화분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있고,
화학식 (I)의 화합물을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 이를 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리시키고,
상기-기재된 방법의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서 합성 시약 또는 중간체의 특정 기(하이드록시, 아미노...)를 합성 필요조건에 따라 보호시킨 후 탈보호시킬 수 있는 것이 이해됨을 특징으로 하는,
제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, R5, A1, A2, T, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다. - 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 전아폽토시스 작용제(pro-apoptotic agent)의 프로드러그로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 15항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도 및 간의 암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 전아폽토시스 작용제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제 18항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도 및 간의 암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 약학적 조성물의 용도.
- 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도 및 간의 암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도 및 간의 암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도.
- 유전자독성제(genotoxic agent), 유사분열독(mitotic poison), 항-대사물질, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 회합물(association).
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제 22항에 따른 회합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 암의 치료에서 사용하기 위한 제 22항에 따른 회합물.
- 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 22항에 따른 회합물의 용도.
- 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
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